吳絲雨+廖桂儀+黃心瑜+陳冉冉+畢燕龍

摘 要 目的：觀察自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療難治性病毒性角膜基質(zhì)炎的臨床療效。方法：回顧性分析2013年6月—2015年12月我院確診和收治的61例難治性病毒性角膜基質(zhì)炎患者的臨床資料。對(duì)這些患者，給予自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液并采用逐漸減量、長(zhǎng)期使用的方式治療，同時(shí)給予長(zhǎng)期輔助口服抗病毒藥治療。定期隨訪患者的視力、角膜水腫及渾濁情況、眼壓，并進(jìn)行角膜內(nèi)皮細(xì)胞鏡、角膜熒光素染色和眼前節(jié)反應(yīng)等指標(biāo)檢查。結(jié)果：治療前患者的平均視力為（0.15±0.12），角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的平均角膜厚度為（652±116）μm，平均眼壓為（17.8±2.5）mmHg。治療3個(gè)月后，患者的眼部癥狀和體征均明顯好轉(zhuǎn)，平均視力為（0.58±0.35），角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的平均角膜厚度為（557±61）μm，平均眼壓為（15.4±3.6）mmHg，平均角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為（2 453±559）個(gè)/mm2，臨床總有效率為90.2%。結(jié)論：自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療難治性病毒性角膜基質(zhì)炎的療效確切。

關(guān)鍵詞 病毒性角膜基質(zhì)炎 地塞米松 阿昔洛韋滴眼液

中圖分類(lèi)號(hào)：R988.1； R772.22 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2016）21-0003-03

The clinical effects of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone for the treatment of herpetic stromal keratitis

WU Siyu*， LIAO Guiyi， HUANG Xinyu， CHEN Ranran， BI Yanlong**（Department of Ophthalmology， Tongji Hospital affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the curative effect of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone in the treatment of herpetic stromal keratitis （HSK）. Methods： The data from 61 patients （61 eyes） diagnosed as HSK in our hospital from June， 2013 to December， 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with homemade mixed eye drops by the way of gradual reduction of dose and long-term use and meanwhile were given anti-virus drugs as adjuvant treatment for a long time. Their observational indexes such as vision， corneal edema， corneal opacity， intraocular pressure， corneal endothelium， corneal fluorescein staining and the reaction of ocular anterior segment were regularly followed up. Results： The average eyesight， the average corneal thickness within 2 mm of the central corneal diameter and the average intraocular pressure were （0.15±0.12）， （652±116） μm and （17.8±2.5） mmHg before treatment and （0.58±0.35）， （557±61） μm and（15.4±3.6） mmHg 3 months after treatment， respectively. The eye symptoms and signs of the patients were significantly improved and the total clinical effective rate reached to 90.2% 3 months after treatment. Conclusion： The homemade mixed eye drops in the treatment of HSK possess exact efficacy.

KEY WORDS herpetic stromal keratitis； dexamethasone； aciclovir eye drops

病毒性角膜基質(zhì)炎是一種嚴(yán)重的感染性眼病，目前已成為我國(guó)主要的致盲眼病之一，其發(fā)病率和致盲率均在角膜病中位居首位[1]。病毒性角膜基質(zhì)炎患者中有相當(dāng)部分的患者會(huì)經(jīng)傳統(tǒng)治療無(wú)效或疾病未有效緩解，他們的角膜病變可反復(fù)發(fā)作，造成角膜溶解或瘢痕化，最終可能導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2-3]。本研究納入一組經(jīng)傳統(tǒng)治療3個(gè)月及以上無(wú)效的難治性病毒性角膜基質(zhì)炎患者，采用自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療，結(jié)果顯示療效顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院于2013年6月—2015年12月共確診和收治了61例難治性病毒性角膜基質(zhì)炎患者，所有患者均為單眼發(fā)病，其中男27例、女34例，年齡21 ～ 56歲，平均35歲。首診時(shí)，患者患眼視力為0.02 ～ 0.1的有39眼（63.9%），0.12 ～ 0.3的有15眼（24.6%），>0.3的有7眼（11.5%）；病程>3個(gè)月的有39眼（63.9%），>4個(gè)月的有12眼（19.7%），>5個(gè)月的有7眼（11.5%），>6個(gè)月的有3眼（4.9%），其中病程最短的為3月余，最長(zhǎng)的為2年；首次發(fā)病的有29眼（47.5%），復(fù)發(fā)的有32眼（52.5%），其中復(fù)發(fā)者的復(fù)發(fā)次數(shù)為1 ～ 5次，平均3次；未經(jīng)治療的有4眼（6.6%），經(jīng)抗病毒藥阿昔洛韋滴眼液（商品名“正大捷普”，規(guī)格8 mg/8 ml）治療3個(gè)月及以上無(wú)效或疾病未有效緩解的有15眼（24.6%），經(jīng)阿昔洛韋滴眼液聯(lián)合妥布霉素地塞米松滴眼液[商品名“典必殊”，規(guī)格（妥布霉素15 mg+地塞米松5 mg）/5 ml]治療3個(gè)月及以上無(wú)效或疾病未有效緩解的有23眼（37.7%），經(jīng)阿昔洛韋滴眼液聯(lián)合氟米龍滴眼液（商品名“氟美童”，規(guī)格5 mg/5 ml）治療3個(gè)月及以上無(wú)效或疾病未有效緩解的有19眼（31.1%）。

對(duì)患者，根據(jù)其病史、癥狀、體征和輔助檢查結(jié)果確定診斷。疾病復(fù)發(fā)患者既往都有病毒性角膜基質(zhì)炎患病史，復(fù)發(fā)前有誘發(fā)因素，如發(fā)熱、感冒、過(guò)度勞累等，癥狀和體征都符合病毒性角膜基質(zhì)炎的臨床表現(xiàn)。

1.2 治療方法

首診時(shí)，將地塞米松粉劑5 mg倒入并混勻于阿昔洛韋滴眼液（商品名“正大捷普”，規(guī)格8 mg/8 ml）中，阿昔洛韋的濃度為0.1%、地塞米松的濃度為0.062 5%，囑患者用其滴患眼治療，4 ～ 6次/d。待患者疾病癥狀減輕（平均1周后），滴眼次數(shù)降至3次/d，之后逐漸減少到隔日滴眼1次。維持治療數(shù)周后，降低皮質(zhì)激素濃度，即以地塞米松粉劑2.5 mg和阿昔洛韋滴眼液配制滴眼液（阿昔洛韋濃度為0.1%、地塞米松濃度為0.031 25%），用其隔日滴眼1次治療，依疾病情況持續(xù)數(shù)周。滴眼對(duì)癥治療時(shí)間至少持續(xù)1個(gè)月，同時(shí)給予口服抗病毒藥阿昔洛韋片（200 mg/片，3次/d、2片/次）治療半年。

首診時(shí)對(duì)患者做淚液分泌試驗(yàn)。淚液分泌不足者，加用人工淚液潤(rùn)眼液（商品名“眼舒康”，規(guī)格5 mg/5 ml）治療。

1.3 隨訪

首診后3 d復(fù)診，然后每周復(fù)診1次至1個(gè)月，1個(gè)月后每月復(fù)診1次至半年左右。

每次復(fù)診時(shí)檢查患者的視力、結(jié)膜充血情況、角膜水腫情況、眼壓、角膜瘢痕情況，進(jìn)行角膜熒光素染色檢查，并通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描成像儀（德國(guó)Carl Zeiss Meditec公司，Visante OCT）測(cè)量角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜厚度。隨訪3個(gè)月后還對(duì)患者進(jìn)行角膜內(nèi)皮細(xì)胞鏡（日本KONAN公司，NONCON ROBO）檢查，以觀察其角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

治愈：治療后，患者的病毒性角膜基質(zhì)炎各癥狀（畏光、流淚、疼痛、異物感）消失，角膜水腫消失，角膜渾濁消失，角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜厚度在正常值范圍內(nèi)，視力恢復(fù)至病前。顯效：治療后，患者的疾病癥狀基本消失，稍有刺激癥狀；角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度趨于正常；視力顯著提高，雖未恢復(fù)至病前，但對(duì)日常工作和生活已無(wú)影響。有效：治療后，疾病癥狀改善，角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度有一定程度的改善；視力有所提高，但未恢復(fù)至病前，且對(duì)日常工作和生活有一定影響。無(wú)效：治療后，疾病癥狀沒(méi)有明顯改善、甚至加重。臨床治療總有效率（%）=（有效例+顯效例+治愈例）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 療效

患者接受自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液治療后，眼刺激癥狀明顯減輕，角膜水腫、角膜混濁、角膜瘢痕消退或好轉(zhuǎn)，視力有不同程度的提高，具體療效如下：

視力：治療前平均為（0.15±0.12），治療2周后平均為（0.25±0.15），治療1個(gè)月后平均為（0.4±0.25），治療3個(gè)月后平均為（0.58±0.35）。

角膜中央直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜厚度：治療前平均為（652±116）μm，治療2周后平均為（621±102）μm，治療1個(gè)月后平均為（589±87）μm，治療3個(gè)月后平均為（557±61）μm。

眼壓：治療前平均為（17.8±2.5）mmHg，治療2周后平均為（16.9±2.9）mmHg，治療1個(gè)月后平均為（16.1±3.2）mmHg，治療3個(gè)月后平均為（15.4±3.6）mmHg。

角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度：治療3個(gè)月后，所有患者的角膜水腫均消退，但僅54例患者的角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度可測(cè)，平均為（2 453±559）個(gè)/mm2，余下7例患者的角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度無(wú)法測(cè)出。

治療3個(gè)月后的分析顯示，共治愈37眼（60.7%）、顯效11眼（18.0%）、有效7眼（11.5%）、無(wú)效6眼（9.8%），臨床治療總有效率為90.2%。

對(duì)伴有干眼癥癥狀者，使用潤(rùn)眼液治療后干眼癥癥狀有效緩解。潤(rùn)眼液的活性成分為幾丁糖和透明質(zhì)酸鈉，不含防腐劑，刺激性較小。

2.2 復(fù)發(fā)率

隨訪1 ～ 1.5年，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)3眼，復(fù)發(fā)率為5.5%。

2.3 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中未見(jiàn)患者發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。隨訪期間，患者的眼壓均在正常范圍內(nèi)，無(wú)繼發(fā)性細(xì)菌感染例，也無(wú)繼發(fā)性青光眼例。

3 討論

單純皰疹病毒對(duì)神經(jīng)組織和來(lái)源于外胚葉的上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的親和性，感染角膜后能潛伏于三叉神經(jīng)和角膜內(nèi)[5]，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)易致角膜感染復(fù)發(fā)，因此病毒性角膜基質(zhì)炎的病程長(zhǎng)，并可嚴(yán)重?fù)p害患者的視力[6]。

對(duì)病毒性角膜基質(zhì)炎，局部及全身使用抗病毒藥治療是基礎(chǔ)[7-8]，能選擇性地作用于單純皰疹病毒感染的細(xì)胞，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA的合成，阻止病毒的生長(zhǎng)、繁殖。臨床上常用的是鳥(niǎo)苷類(lèi)抗病毒藥，它們進(jìn)入感染的細(xì)胞后會(huì)經(jīng)病毒激酶誘導(dǎo)生成三磷酸化物，由此競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶與病毒DNA的結(jié)合，終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，抑制病毒的合成[9]。阿昔洛韋是現(xiàn)使用最廣的鳥(niǎo)苷類(lèi)抗病毒藥，也是目前治療病毒性角膜基質(zhì)炎的首選用藥。對(duì)于反復(fù)發(fā)作的病毒性角膜基質(zhì)炎患者，建議予以預(yù)防性治療，即長(zhǎng)期口服阿昔洛韋片以減少疾病復(fù)發(fā)[10]。

目前公認(rèn)病毒性角膜基質(zhì)炎是一種由單純皰疹病毒及其病毒抗原引起的CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理性疾病[11-12]。皮質(zhì)激素除有抗炎、抗毒素作用外，還具有抗免疫作用，能抑制宿主的抗原-抗體反應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，穩(wěn)定溶酶體膜，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷，減少角膜瘢痕及新生血管形成，為恢復(fù)透明角膜創(chuàng)造條件。對(duì)長(zhǎng)期的頑固性炎癥，可使用地塞米松治療，其能通過(guò)抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生、抑制膠原蛋白黏多糖的合成及肉芽組織的增生而防止組織粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥[13]。

Knickelbein等[14]的研究指出，使用皮質(zhì)激素治療病毒性角膜基質(zhì)炎利大于弊，若再聯(lián)合抗病毒藥治療可明顯縮短疾病病程，大大縮短基質(zhì)炎癥的持續(xù)時(shí)間[15]。不過(guò)，該研究顯示，抗病毒藥治療僅在病毒復(fù)制期有效[14]，而皮質(zhì)激素使用不當(dāng)會(huì)有嚴(yán)重的副作用，如延緩角膜上皮或基質(zhì)愈合、促使膠原酶溶解、刺激病毒復(fù)制、有繼發(fā)青光眼和并發(fā)白內(nèi)障的危險(xiǎn)性，甚至可造成角膜穿孔，故不提倡長(zhǎng)期使用。換言之，藥物治療時(shí)機(jī)的選擇十分關(guān)鍵。

對(duì)病毒性角膜基質(zhì)炎，傳統(tǒng)療法采用阿昔洛韋滴眼液和地塞米松滴眼液分別滴眼治療，滴眼頻率高達(dá)8 ～ 12次/d，影響患者的治療依從性。這兩種滴眼液理論上要求間隔5 ～ 10 min使用，單滴地塞米松易刺激病毒復(fù)制和增殖，增加疾病復(fù)發(fā)或感染的危險(xiǎn)。

本研究使用自制阿昔洛韋地塞米松滴眼液治療病毒性角膜基質(zhì)炎，可有效減少患者的滴眼次數(shù)，提高治療依從性。同時(shí)，由于此自制滴眼液的地塞米松濃度可調(diào)（自0.062 5%降至0.031 25%），便于根據(jù)治療進(jìn)展作相應(yīng)調(diào)整，與濃度固定的傳統(tǒng)療法相比，可大大降低繼發(fā)青光眼的危險(xiǎn)性。

總之，使用自制阿昔洛韋地塞米松混合滴眼液能有效治療難治性病毒性角膜基質(zhì)炎。若患者伴有干眼癥癥狀，還可選用不含防腐劑的人工淚液潤(rùn)眼液治療，能有效緩解干眼癥癥狀。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳耀華. 口服阿昔洛韋聯(lián)合玻璃酸鈉及氟米龍眼液治療帶狀皰疹性角膜炎[J]. 國(guó)際眼科雜志， 2014， 14（4）： 729-730.

[2] Wang X， Wang L， Wu N， et al. Clinical efficacy of oral ganciclovir for prophylaxis and treatment of recurrent herpes simplex keratitis [J]. Chin Med J （Engl）， 2015， 128（1）： 46-50.

[3] van Velzen M， van Loenen FB， Meesters RJ， et al. Latent acyclovir-resistant herpes simplex virus type 1 in trigeminal ganglia of immunocompetent individuals [J]. J Infect Dis， 2012， 205（10）： 1539-1543.

[4] 蘇曉鋒. 干擾素在不同類(lèi)型病毒性角膜炎中的療效和安全性觀察[J]. 安徽醫(yī)藥， 2013， 17（5）： 852-853.

[5] Wilhelmus KR. Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2010（12）： CD002898 [2015-01-09]. http：//onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858.CD002898.pub5/full.

[6] Liu S， Pavan-Langston D， Colby KA. Pediatric herpes simplex of the anterior segment： characteristics， treatment， and outcomes [J]. Ophthalmology， 2012， 119（10）： 2003-2008.

[7] Farooq AV， Shukla D. Herpes simplex epithelial and stromal keratitis： an epidemiologic update [J]. Surv Ophthalmol， 2012， 57（5）： 448-462.

[8] Revere K， Davidson SL. Update on management of herpes keratitis in children [J]. Curr Opin Ophthalmol， 2013， 24（4）： 343-347.

[9] Piret J， Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues： mechanisms， prevalence， and management [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2011， 55（2）： 459-472.

[10] Hillenaar T， van Cleynenbreugel H， Verjans GM， et al. Monitoring the inflammatory process in herpetic stromal keratitis： the role of in vivo confocal microscopy [J]. Ophthalmology， 2012， 119（6）： 1102-1110.

[11] 劉家琦， 李鳳鳴. 實(shí)用眼科學(xué)[M]. 3版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2010： 278.

[12] Allen SJ， Mott KR， Ghiasi H. Involvement of STAT4 in IgG subtype switching and ocular HSV-1 replication in mice [J]. Mol Vis， 2010， 16： 98-104.

[13] 商麗梅， 李姝， 段凱迪， 等. 更昔洛韋與其他藥物聯(lián)合治療病毒性角膜炎的臨床療效[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2015， 13（1）： 7-8.

[14] Knickelbein JE， Hendricks RL， Charukamnoetkanok P. Management of herpes simplex virus stromal keratitis： an evidence-based review [J]. Surv Ophthalmol， 2009， 54（2）： 226-234.

[15] Kaufman HE， Haw WH. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15%： safety and efficacy of a new treatment for herpes simplex keratitis [J]. Curr Eye Res， 2012， 37（7）： 654-660.