胡棟寶，周北斗2

（1.玉溪師范學(xué)院資源環(huán)境學(xué)院，玉溪653100；2.莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，莆田351100）

天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型研究（Ⅱ）通過比較旋光和碳?xì)渥V的實驗值與計算值確定生物堿類化合物的絕對構(gòu)型

胡棟寶1，周北斗2

（1.玉溪師范學(xué)院資源環(huán)境學(xué)院，玉溪653100；2.莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，莆田351100）

在研究天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型的過程中，篩選了一些絕對構(gòu)型未確定的生物堿類化合物，利用密度泛函理論（DFT）在不同的計算水平下得出其旋光和碳?xì)渥V數(shù)據(jù).理論值與實測值對比分析結(jié)果表明，二者基本符合，從而鑒定出這些化合物的絕對構(gòu)型.

天然產(chǎn)物；生物堿；密度泛函理論（DFT）；旋光；絕對構(gòu)型

天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型（AC）的鑒定在有機化學(xué)研究中占有十分重要的地位.目前，許多已經(jīng)報道的天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型并未被鑒定，系統(tǒng)鑒定這些化合物的絕對構(gòu)型對于合成這些化合物具有重要意義.近年來，計算化學(xué)被廣泛應(yīng)用于鑒定或糾正天然產(chǎn)物手性分子的絕對構(gòu)型［1～12］，運用密度泛函理論（DFT）計算旋光（OR）、電子圓二色光譜（ECD）、振動圓二色光譜（VCD）數(shù)據(jù)并與實驗數(shù)值作對比來確定天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型的研究日益受到科研工作者的重視［13～25］.作為系列的理論研究工作之一，本文通過計算旋光和碳?xì)渥V數(shù)據(jù)確定了所選擇的7個天然產(chǎn)物生物堿的絕對構(gòu)型，并且初步探討了不同計算水平對旋光數(shù)值的影響.

1 計算方法

首先，運用Spartan06構(gòu)象搜索軟件在MMFF分子力場對所選擇的7個生物堿化合物（1～7，結(jié)構(gòu)見圖1）［28～33］進行構(gòu)象搜索；然后，對所有搜索到的構(gòu)象都在氣相條件下采用B3LYP方法進行能量優(yōu)

化，從而找到能量差在0～10 kJ／mol范圍內(nèi)的穩(wěn)定構(gòu)象（與最低能量構(gòu)象相比）.對于被挑選出來的構(gòu)象，分別在氣相和溶液2種條件下計算其旋光值，為了模擬真實旋光測定條件，在研究溶液條件下的旋光時，采用連續(xù)極化模型PCM［26］.在計算旋光值時，采用的基組由具體情況確定.為了證實所研究分子相對構(gòu)型的正確性，采用DFT／GIAO方法和6?311＋G（2d，p）基組，對其進行碳?xì)渥V的計算.為了便于與實驗值作比較，以589.3 nm（鈉D線）作為旋光計算的波長.所有計算均采用Gaussian 03軟件包［27］.

Fig.1 Structures of compounds 1—7

2 結(jié)果與討論

在所選擇的化合物1～7中，除化合物5外，其余6個化合物均未通過實驗確定絕對構(gòu)型.化合物5的絕對構(gòu)型鑒定通過測定其電子圓二色光譜（ECD）并與已知化合物的譜圖比較推斷得出［31］，為了驗證ECD解決此類天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型的可靠性，計算了化合物5的旋光和碳譜數(shù)據(jù)，以期對其絕對構(gòu)型進行驗證.化合物5因其旋轉(zhuǎn)自由度而形成4個不同能量的構(gòu)象（圖2），對其每個構(gòu)象的旋光值均進行計算，然后采用Boltzmann統(tǒng)計公式計算該分子的總旋光值，進而與實驗值作比較.由表1和圖3可知，化合物5在氣相中的旋光計算值為＋48.2°［B3LYP／6?311＋＋G（2d，p）／／B3LYP／6?311＋＋G（2d，p）水平］，而文獻值［31］為＋52°（甲醇溶液中測試），可見計算值與實驗值基本吻合；當(dāng)使用PCM甲醇模型進行溶劑條件下的模擬計算時，旋光符號不變，但是數(shù)值從＋48.2°減小到＋20.4°，說明對于生物堿5這種具有柔性結(jié)構(gòu)的化合物，連續(xù)極化溶劑模型PCM并未有效地提高其計算精度.但是，無論在氣相還是溶液條件下計算得到的旋光符號均與實驗值一致，從而可確定化合物5的2′位置為S構(gòu)型，進一步說明實驗采用ECD方法來鑒定化合物5的絕對構(gòu)型是可靠的.Polavarapu［34］曾指出，在鑒定有機化合物絕對構(gòu)型時，采用不止一種絕對構(gòu)型的鑒定方法將在很大程度上提高鑒定的準(zhǔn)確性.因此，對于生

物堿5從旋光計算的角度進一步驗證了其絕對構(gòu)型的可靠性.另外，Kwit等［35］在對具有多個旋轉(zhuǎn)自由度的柔性分子（構(gòu)象較多）進行旋光計算時發(fā)現(xiàn)，小基組優(yōu)化后的分子構(gòu)象采用高水平方法進行旋光計算有時會得出錯誤的結(jié)論，最好使用大基組優(yōu)化，然后在大基組條件下計算旋光，這樣可以顯著減少計算的錯誤率.這在本研究中得到了進一步的證實.生物堿6也是柔性分子，具有3個穩(wěn)定構(gòu)象，采用與生物堿5相同的方法對其進行了旋光計算，計算值與實驗值（甲醇溶液中測試）差別不大，從而確定其3位手性碳原子為S構(gòu)型.為了驗證化合物5的另外一種異構(gòu)體（2′R）?5旋光計算值與實驗值的吻合度，對其在B3LYP／6?31G（d）水平下進行了旋光計算，得計算值為－45.5°，與實驗值符號相反，基于以上分析，可以得出生物堿5中手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)為2′S；同樣，為了驗證化合物6存在的另外可能構(gòu)型3R，采用與化合物5相同的方法對（3R）?6進行旋光計算，得計算值為＋85°，與實驗值符號相反，從而說明生物堿6手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)為3S.

Fig.2 Optim ized structures and themost stable conformers of com pounds 1—7

Table 1 Calculated，experimental optical rotations（ORs）for compounds 1—7 at the different levels

Fig.3 Real configuration of com pounds 1—7

化合物1與2是從中國臺灣南部的一種植物A．uncinatus的果實中提取分離到的2個生物堿［28］，其相對構(gòu)型已經(jīng)由NMR確定，但是絕對構(gòu)型還未被確定.在實驗中，通過核磁共振譜的藕合常數(shù)可判斷化合物1中的6a?H與7?H處于相反的位置關(guān)系，而在化合物2中6a?H與7?H處于同側(cè)的位置關(guān)系，因為其相對構(gòu)型已經(jīng)確定，可以通過計算旋光值的方法來確定其絕對構(gòu)型.對于化合物1，對其2個手性中心按6a S，7S構(gòu)型，分別在4種不同水平計算其旋光值.當(dāng)采用PCM模型（氯仿作溶劑）進行旋光計算時，計算值為－96.72°，與實驗值－102.7°（氯仿中測定）接近，說明對于化合物1這種只有1個穩(wěn)定構(gòu)象的剛性分子，PCM模擬真實環(huán)境條件能夠有效地提高旋光計算的精度，這與前面提到的柔性分子生物堿5和6情況不同，說明PCM溶劑模型對于構(gòu)象較多的柔性分子極其敏感，當(dāng)分子旋轉(zhuǎn)

自由度較多時，分子在構(gòu)象互變時，PCM模型不能有效描述溶質(zhì)與溶劑之間的相互作用力問題，如分子內(nèi)氫鍵作用、分子間氫鍵、極性溶劑與溶質(zhì)之間作用力等問題.計算結(jié)果表明，PCM溶劑模型對于剛性分子效果較好，但對于柔性分子而言精度較差.對于化合物2，無論是否采用PCM模型（氯仿作溶劑），旋光計算值與實驗值均較接近，在氣相中約為－230°，采用PCM模型后接近－180°，而實驗值為－121.5°（氯仿中測定），理論計算值與實驗值較吻合.為了驗證化合物1的另外一種異構(gòu)體（6a R，7R）?1與實驗值的吻合度，對其在B3LYP／6?31G（d）水平下進行了旋光計算，計算值為＋136°，與實驗旋光值符號相反；對于可能存在的另外2種異構(gòu)體（6a R，7S）?1和（6a S，7R）?1，在同樣水平下也進行了旋光計算，計算值分別為＋110°和－60°，2個計算結(jié)果均與其實驗值存在較大差異.基于以上分析，可以推斷生物堿1的2個手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)為6a S，7S.同樣，為了驗證化合物2存在的可能構(gòu)型（6a R，7S）?2，采用與化合物1相同的方法進行了旋光計算，計算值為＋230°，與實驗值符號也相反；對可能存在的另外2種異構(gòu)體（6a S，7S）?2和（6a R，7R）?2，在同樣水平下進行了旋光計算，計算值分別為＋190°和－280°，2個計算值均與實驗值存在較大差異，所以推斷生物堿2的2個手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)為6a S，7R.

化合物3和4也是從天然產(chǎn)物中得到的生物堿［29，30］，通過NMR已經(jīng)確定了手性碳上氫原子的相對構(gòu)型，但其絕對構(gòu)型未確定.這2個化合物的分子結(jié)構(gòu)中都具有2個旋轉(zhuǎn)自由度—OH和—OCH3，通過構(gòu)象搜索，發(fā)現(xiàn)其都有2個穩(wěn)定構(gòu)象，應(yīng)該屬于半剛性分子，采用2種不同的方法對其旋光值進行計算（表1）.對于生物堿3，在氣相中的計算旋光值為－135.0°，采用PCM極化模型（甲醇溶劑模型）后的計算旋光值為－94.4°，而其實驗值為－90°（甲醇溶液中測試）.此結(jié)果表明，對于像化合物3這樣只有2個穩(wěn)定構(gòu)象的半剛性分子，采用PCM連續(xù)極化模型能有效提高旋光的計算準(zhǔn)確性.對于生物堿分子4，在氣相中的計算旋光值為＋152.5°，而采用PCM模型后計算旋光值為＋98.6°，而實驗值為＋198°（甲醇溶液中測試），雖然符號不變，但采用PCM模型后的數(shù)值偏離實驗值較大，這有可能是由于化合物4形成了分子內(nèi)氫鍵所致，因為其—OH與—OCH3處于鄰位，易形成分子內(nèi)氫鍵，因而增大了計算旋光值與實驗旋光值大小的差異.盡管如此，這并不妨礙對其絕對構(gòu)型的判斷.為了驗證化合物3可能存在的另外一種異構(gòu)體（5b R）?3與實驗值的吻合度，對（5b R）?3在B3LYP／6?31G（d）水平下進行了旋光計算，計算值為＋125.0°，與實驗值符號相反.基于此可以推斷生物堿3中手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)為5b S.同樣，為了驗證化合物4可能存在的異構(gòu)體（8R，14S）?4，采用與化合物1相同的方法進行了旋光計算，計算值為－132.5°，與實驗值符號相反；對可能存在的另外2種異構(gòu)體（8R，14R）?4和（8S，14S）?4也采用相同方法進行了旋光計算，計算值分別為＋75°和－160.5°，2個計算值均與實驗值存在較大差異.基于以上分析，推斷出生物堿3手性中心C5b的絕對構(gòu)型為S，生物堿4的手性碳原子絕對構(gòu)型為8S，14R.

生物堿7是從深海生物中提取分離到的具有顯著生物活性的化合物［33］，該分子的絕對構(gòu)型未被確定.在實驗上，該化合物的相對構(gòu)型是通過ROESY譜鑒定的，結(jié)果表明C4與C5上面的氫原子處于五元環(huán)同側(cè)，但是其絕對構(gòu)型不能確定.困難的是該生物堿分子的實驗旋光值只有－12°（甲醇溶液中測試），而且為柔性分子.研究表明，一個天然產(chǎn)物的旋光數(shù)值很大，即使用小基組優(yōu)化構(gòu)象分子，通常旋光符號也不會變化，若實驗旋光值較小，則需考慮用大基組優(yōu)化，尤其對于柔性分子（構(gòu)象多）［19，35］.為了鑒定出該分子的絕對構(gòu)型，采用6種不同的方法計算其旋光值（表1）.由此可知，無論采用小基組優(yōu)化高水平旋光計算，或在高水平條件下優(yōu)化再用高水平方法計算，旋光符號始終與實驗值一致，數(shù)值的差異可能是實驗過程中手性拆分不完全或者實驗條件比如溫度、溶劑效應(yīng)和溶液濃度等原因造成的.盡管存在數(shù)值差異，但從旋光符號進行定性分析，其2個手性中心的絕對構(gòu)型應(yīng)該為4S，5S.為了驗證化合物7存在的另外一種異構(gòu)體（4R，5R）?7與實驗的吻合度，對其在B3LYP／6?31G（d）水平下進行了旋光計算，得計算值為＋30°，與實驗值符號相反.基于以上分析，可以推斷生物堿7中2個手性碳原子的絕對構(gòu)型應(yīng)該是4S，5S.

為了檢驗上述7個生物堿分子的平面相對構(gòu)型，參照文獻［36～46］方法，采用GIAO法在B3LYP／6?311＋G（2d，p）水平進行了以上分子的碳譜或者氫譜的計算，將計算所得結(jié)果與實驗值進行比較發(fā)現(xiàn)，

化合物1～7均具有較小的化學(xué)位移相對誤差，從而保證了其分子平面相對構(gòu)型的準(zhǔn)確性（表S1～S7，見本文支持信息）.

3 結(jié) 論

運用密度泛函理論（DFT）計算確定了7個天然產(chǎn)物生物堿分子的旋光值，并與實驗結(jié)果進行比較，討論了不同計算水平下不同計算方法的優(yōu)缺點：對于構(gòu)象較少的生物堿分子，溶劑模型PCM可以有效提高其旋光計算結(jié)果的精度，而對于構(gòu)象較多的生物堿分子卻不能有效提高其計算精度.該研究結(jié)果為今后該類分子立體手性中心的確定提供了方法學(xué)上的參考.

支持信息見http：／／www.cjcu.jlu.edu.cn／CN／10.7503／cjcu20160228.

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Absolute Configuration Determ ination for Natural Products（Ⅱ）?Absolute Configuration Determ ination for Alkaloids by Comparing Computed Optical Rotations，13C NMR and1H NMR with the Experimental Results

HU Dongbao1，ZHOU Beidou2?
（1．School ofResource and Environment，Yuxi Normal University，Yuxi653100，China；2．School of Pharmacy and Medical Technology，Putian University，Putian 351100，China）

In order to study the absolute configuration of natural product，some compounds of undetermined absolute configuration were screened，the optical rotation（OR），13C NMR and1H NMR data were gotten by density functional theory（DFT）at different computational levels.The computational results matched the experimental resultswell.The results show that the PCM solventmodel could improve the accuracy of compu?ted optical rotation for the rigid alkaloid molecules but not be applicable to flexible ones.Therefore，the chira?lity centers of these alkaloidswere determined.

Natural product；Alkaloid；Density functional theory；Optical rotation；Absolute configuration

O629.9

A

10.7503／cjcu20160228

（Ed.：P，H，D，K）

?Supported by the Education Scientific Research Project for Middle?age and Young Teachers of Fujian Province，China（No.JA15453），the Project of Education Departmentof Yunnan Province，China（No.2016ZZX200），the Science and Technology Planning Projectof Putian City，Chi?na［No.2014S02（3）］and the Research Projects of Putian University，China（Nos.2014053，2015076）.

2016?04?11.

日期：2016?10?19.

福建省中青年教師教育科研項目（批準(zhǔn)號：JA15453）、云南省教育廳項目（批準(zhǔn)號：2016ZZX200）、莆田市科技計劃項目［批準(zhǔn)號：2014S02（3）］和莆田學(xué)院科研項目（批準(zhǔn)號：2014053，2015076）資助.

聯(lián)系人簡介：周北斗，男，博士，講師，主要從事天然有機化學(xué)與計算化學(xué)研究.E?mail：zhoubeidou@mail.kib.ac.cn