李津凱 闞世廉 張秀軍 李俊海 黃梅

·短篇論著·

前列地爾聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病足的療效觀察

李津凱 闞世廉 張秀軍 李俊海 黃梅

目的探究前列地爾聯(lián)合注射用胰激肽原酶治療早期糖尿病足的臨床療效。方法120例早期糖尿病足患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分成3組，每組40例。A組給予前列地爾10 μg+生理鹽水20 ml靜脈推注，B組給予注射用水1.5 ml+注射用胰激肽原酶40 IU肌肉注射，C組予前列地爾10 μg和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合應(yīng)用，3組治療均為1 次/d，連續(xù)給藥4周后比較3組的臨床療效并記錄3組患者治療前、后踝肱指數(shù)及足背動(dòng)脈流速數(shù)據(jù)。結(jié)果治療后C組總有效率(95%)顯著高于A組(77.5%)和B組(75%)(χ2=6.580，P<0.05)，且踝肱指數(shù)和足背動(dòng)脈流速亦高于A組和B組(χ2=24.59，95.99，P均<0.05)。結(jié)論前列地爾聯(lián)合胰激肽原酶是治療早期糖尿病足較為理想的配伍方案。

前列地爾；胰激肽原酶；糖尿病足

糖尿病足對(duì)機(jī)體的危害主要表現(xiàn)在肢體遠(yuǎn)端末梢循環(huán)和神經(jīng)病變，嚴(yán)重可導(dǎo)致足部潰瘍，潰瘍難愈且反復(fù)感染，最終形成足壞疽導(dǎo)致截肢。研究顯示，糖尿病足潰瘍截肢率是非糖尿病患者的10～15倍，是非外傷性截肢的首要原因，成為糖尿病最具威脅的慢性并發(fā)癥[1]。隨著對(duì)早期糖尿病足診治的重視及抗凝血、降低血液黏稠度藥物的早期應(yīng)用，糖尿病足患者的截肢率已逐漸下降[2-3]。本文研究目的在于探究早期糖尿病足患者在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上采用前列地爾與注射用胰激肽原酶聯(lián)合治療的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月至2013年12月我科收治的早期糖尿病足患者120例。糖尿病診斷均符合世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖水平控制在7.8 mmol/L以下，且符合Wagner分級(jí)法0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)，即0級(jí)：有發(fā)生足潰瘍的危險(xiǎn)因素，目前無潰瘍。1級(jí)：表面潰瘍，臨床無感染。2級(jí)：較深的潰瘍，常合并軟組織炎，無膿腫或骨感染[4]。排除糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重高血壓，腦出血，心力衰竭，嚴(yán)重肝、腎功能不全，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，腫瘤及自身免疫性疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 對(duì)所有受試者進(jìn)行詢問并記錄一般資料，包括患者人口學(xué)資料、吸煙/飲酒史、糖尿病診斷時(shí)間、糖尿病足病程、體征檢查及Wagner分級(jí)等相關(guān)內(nèi)容。收集實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括入院時(shí)空腹血糖水平、糖化血紅蛋白、血脂，同時(shí)記錄踝肱指數(shù)及雙側(cè)足背動(dòng)脈血流速度等輔助檢查結(jié)果。

1.2.2 試驗(yàn)步驟 將入組患者按隨機(jī)數(shù)字法分為A、B、C共3組，每組40例，3組患者均實(shí)施糖尿病宣傳教育，控制飲食，血脂紊亂患者加用調(diào)脂藥物，選取皮下注射胰島素或口服降糖藥物控制血糖，將空腹血糖控制在 7.8 mmol/L以下、餐后2 h血糖控制在 11.2 mmol/L以下，合并足潰瘍的患者對(duì)潰瘍面清創(chuàng)處理，給予敏感抗生素進(jìn)行抗感染治療。A組給予0.9%氯化鈉注射液20 ml+前列地爾10 μg靜脈推注，1次/d，B組給予注射用水1.5 ml+注射用胰激肽原酶40 IU肌肉注射，1次/d，C組予前列地爾10 μg靜脈推注和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合治療，1次/d，3組患者持續(xù)用藥4周，在療程結(jié)束后按Wagner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估并記錄。上述試驗(yàn)在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后并基于受試者自愿和知情同意的原則下進(jìn)行。

1.3 療效判斷 依據(jù)患者治療前后Wanger分級(jí)下降情況及患肢血流動(dòng)力學(xué)改善進(jìn)行評(píng)判，同時(shí)觀察癥狀、體征變化。顯效：Wanger分級(jí)下降2級(jí)，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，局部麻木、疼痛癥狀消失，足部皮膚恢復(fù)良好，潰瘍創(chuàng)面結(jié)痂愈合或明顯縮小并無明顯液體滲出，肉芽組織生長(zhǎng)良好。有效：Wanger分級(jí)下降1級(jí)，血流動(dòng)力學(xué)有所改善，局部麻木、疼痛癥狀減輕，足部皮膚感覺恢復(fù)，潰瘍創(chuàng)面有所縮小，滲出物減少，有肉芽組織生長(zhǎng)，下肢發(fā)黑皮膚變淺變淡。無效：Wanger分級(jí)無變化或上升1級(jí)，血流動(dòng)力學(xué)無改善，足部皮膚感覺無好轉(zhuǎn)，麻木、疼痛及潰瘍面積、滲出物與治療前變化不大。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及療效比較 3組患者在年齡、性別比、吸煙/飲酒比例、糖尿病病程、糖尿病足病程、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白、血脂及Wagner分級(jí)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。臨床療效上C組總有效率顯著高于A組和B組(P<0.05)。而總有效率在A、B兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.2 踝肱指數(shù)和足背動(dòng)脈流速比較 3組患者治療后的踝肱指數(shù)和足背動(dòng)脈流速均大于治療前(P均<0.05)，且踝肱指數(shù)和足背動(dòng)脈流速在3組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表3，4)，而A組和B組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng)比較 A組2例、C組1例在靜脈推注前列地爾時(shí)出現(xiàn)面紅、頭痛，經(jīng)減慢推注速度后癥狀消失,治療后監(jiān)測(cè)血壓、血糖、肝功能、腎功能均未見異常。3組均未見其他不良反應(yīng)。

表1 3組患者基本情況比較

注：A組：前列地爾10 μg+生理鹽水20 ml；B組：注射用水1.5 ml+胰激肽原40 IU；C組：前列地爾10 μg和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合應(yīng)用

表2 3組患者治療后臨床療效比較[n(%)]

注：A組：前列地爾10 μg+生理鹽水20 ml；B組：注射用水1.5 ml+胰激肽原40 IU；C組：前列地爾10 μg和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合應(yīng)用

表3 3組患者治療前、后踝肱指數(shù)比較

注：A組：前列地爾10 μg+生理鹽水20 ml；B組：注射用水1.5 ml+胰激肽原40 IU；C組：前列地爾10 μg和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合應(yīng)用

表43組患者治療前、后足背動(dòng)脈血流速度比較[m/(s·mm2)]

組別例數(shù)治療前治療后A組400.19±0.070.35±0.09B組400.18±0.060.33±0.10C組400.18±0.080.45±0.07F值1.3795.99P值0.260.00

注：A組：前列地爾10 μg+生理鹽水20 ml；B組：注射用水1.5 ml+胰激肽原40 IU；C組：前列地爾10 μg和胰激肽原酶40 IU聯(lián)合應(yīng)用

3 討論

糖尿病足病變的病理基礎(chǔ)之一是微血管和周圍神經(jīng)病變，由于末梢循環(huán)障礙，致使組織缺氧，血黏度增加，血小板聚集性增強(qiáng)，以及一些凝血物質(zhì)釋放增多等因素均會(huì)影響微血管內(nèi)的血流速度，進(jìn)而形成微血栓。病變好發(fā)于肢體末端的微血管，造成肢端供血不足，最終導(dǎo)致糖尿病微血管性壞疽、潰瘍和感染。而糖尿病患者由于自身免疫缺陷，對(duì)感染和損傷的反應(yīng)差，當(dāng)合并下肢中、小動(dòng)脈硬化閉塞時(shí)，微血管基底膜增厚，管腔狹窄，加重微循環(huán)障礙，降低了抗生素的作用，使上述情況進(jìn)一步惡化。另外，60%～70%的糖尿病患者有神經(jīng)病變。神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間處于缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致細(xì)胞腫脹變性，軸突、鞘膜代謝失常及微環(huán)境變化，由于神經(jīng)病變?nèi)狈ΡＷo(hù)性反應(yīng)，容易導(dǎo)致機(jī)體組織損傷。因此，微循環(huán)障礙和周圍神經(jīng)病變都被證明是糖尿病足截肢的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病患者定期進(jìn)行足病危險(xiǎn)因素篩查，對(duì)糖尿病足潰瘍進(jìn)行充分的評(píng)估，及早糾正糖尿病足截肢危險(xiǎn)因素并及時(shí)治療，能降低糖尿病截肢率，最大限度地降低糖尿病致殘率和致死率[5]。

在糖尿病足的藥物治療中，前列地爾能通過選擇性擴(kuò)張阻塞部位的血管，增加側(cè)支循環(huán)，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP，從而抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，同時(shí)增加紅細(xì)胞的變形能力，減少紅細(xì)胞體積,使紅細(xì)胞易于通過毛細(xì)血管,降低血黏度，達(dá)到改善微循環(huán)的作用[6]。胰激肽原酶是一種含有唾液酸的糖蛋白，是組成機(jī)體內(nèi)血管舒緩素-激肽系統(tǒng)的重要成分，在胰激肽原酶的作用下激肽酶釋放出激肽，激肽作用于血管平滑肌，促進(jìn)小血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張，使微血管內(nèi)血流速度加快，增加組織器官的血流灌注，進(jìn)而使代謝改善。另外，胰激肽原酶還可激活纖溶酶，提高纖溶系統(tǒng)活性，抑制血小板凝集，有效降低血黏度，抑制血栓形成，防止微血管基底膜增厚，加快血流速度，使微循環(huán)得到改善，因而在糖尿病慢性微血管病變?nèi)缣悄虿∧I病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變等方面療效較好[7]。

從本組研究可見，前列地爾與胰激肽原酶兩種藥物在糖尿病足患者創(chuàng)口愈合以及遠(yuǎn)端血運(yùn)改善方面均有成效，且聯(lián)合應(yīng)用效果更為顯著，兩種藥物具有較好的協(xié)同功能，藥效疊加，聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)擴(kuò)張血管，改善循環(huán)的能力，促進(jìn)潰瘍愈合，避免病情進(jìn)一步惡化，且無明顯不良反應(yīng)，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

[1] Khanolkar MP,Bain SC,Stephens JW.The diabetic foot[J].QJM,2008,101(9):685-695.DOI:10.1093/qjmed/hcn027.

[2] 許樟榮.重視下肢動(dòng)脈病變的診治是降低糖尿病截肢率的重要措施[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009,25(6):589-590. DOI：10．3760/cma．j．issn．10006699．2009．06．001.

[3] 郭行端,葉志東,劉君海.糖尿病足抗凝血及降低血液黏度藥物治療的研究[J].新醫(yī)學(xué)，2005,36(3):158-160.

[4] 田應(yīng)芳,王鵬華.糖尿病足分級(jí)的研究進(jìn)展[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2008,28(3)：177-179.

[5] 肖婷,許樟榮.糖尿病足患者截肢的相關(guān)危險(xiǎn)因素[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2010,30(3): 183-184.DOI：10．3760/cma．j．issn．1673-4157．2010．03．013.

[6] 王愛紅,姬秋和,徐向進(jìn),等.前列地爾注射液治療2型糖尿病并發(fā)下肢動(dòng)脈閉塞癥的臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009,25(6)：608-609. DOI：10．3760/ema．j．issn．1000-6699．2009．06．007.

[7] 傅漢菁，袁申元．胰激肽原酶在糖尿病治療中的臨床應(yīng)用[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24(11)：698-700．

Curativeeffectofalprostadilcombinedwithkallidinogenaseonearlydiabeticfoot

LiJinkai*,KanShilian,ZhangXiujun,LiJunhai,HuangMei.

*GraduatedSchool,TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China

Correspondingauthor：ZhangXiujun，Email：15522469168@163.com

ObjectiveTo observe the curative effect of alprostadil combined with kallidinogenase on early diabetic foot.MethodsA total of 120 patients with diabetic foot were divided into three groups according to the random number table method，with 40 patients in each group.Patients in group A were intravenous injected with 10 μg alprostadil and 20 ml sodium chloride,patients in group B were intramuscular injected with 1.5 ml water and 40 IU kallidinogenase,10 μg alprostadil combined with 40 IU kallidinogenase were applied in group C. Drug administration in 3 groups were all performed once per day and continued for 4 weeks. Clinical efficacy among the three groups were compared. Ankle brachial pressure index and the dorsalis pedis artery flow velocity before and after medication were recorded among the three groups.ResultsTotal effective rate in group C(95%) was significantly higher than those in group A(77.5%) and group B(75%，χ2=6.580，P<0.05),ankle brachial index and the dorsalis pedis artery blood flow velocity in group C were higher than those in group A and group B(χ2=24.59, 95.99, allP<0.05) after treatment.ConclusionAlprostadil combined with kallidinogenase is one of the ideal compatibility solutions for the treatment of early diabetic foot.

Alprostadil; Kallidinogenase; Diabetic foot

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.011

300070 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院(李津凱，闞世廉)；300211 天津醫(yī)院血管外科(李津凱，張秀軍，李俊海，黃梅)

張秀軍，Email：15522469168@163.com

2015-07-02)