俞卓偉 馬永興

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年病科 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所，上海 200040)

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綜合探討衰老綜合征群與抗衰老醫(yī)學(xué)的重要性

俞卓偉 馬永興

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年病科 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所，上海 200040)

衰老綜合征群；抗衰老醫(yī)學(xué)；老年綜合征群；老年認(rèn)知功能障礙；阿爾茨海默??；超前性預(yù)防醫(yī)學(xué)

本文探討有關(guān)衰老綜合征群〔1～7〕衰老相關(guān)疾病群及抗衰老醫(yī)學(xué)〔8～14〕與老年病防治的關(guān)系及其重要性。

1 衰老綜合征群及抗衰老醫(yī)學(xué)的新概念

衰老綜合征群涵蓋與衰老相關(guān)的一些疾病，如衰弱癥(frailty)、動(dòng)脈硬化及其誘發(fā)病如血管性癡呆(VD)、神經(jīng)退行性疾病如老年性癡呆(AD)及帕金森氏病、某些惡性腫瘤、增齡性甲狀腺功能減退〔13〕、白內(nèi)障、衰老性耳聾、骨質(zhì)疏松等，將衰老相關(guān)疾病作為衰老綜合征群統(tǒng)一加以考慮確有其重要性?？顾ダ厢t(yī)學(xué)針對(duì)衰老機(jī)制與衰老相關(guān)疾病發(fā)病的關(guān)系，既考慮一般意義上的抗衰老，同時(shí)也兼顧日常臨床上有關(guān)保健的問(wèn)題〔11～16〕，將抗衰老與臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)統(tǒng)一考慮，作為抗衰老醫(yī)學(xué)的主軸，既有助于廣大中老年對(duì)象的保健工作，也可能為干預(yù)衰老提供某些策略性的考慮。作為醫(yī)務(wù)工作者，我們既重視一般意義上的抗衰老又重視老年醫(yī)學(xué)，二者相結(jié)合相輔相成。2008、2014年國(guó)外“老年醫(yī)學(xué)原理與實(shí)踐”(專(zhuān)著第四、五版)提出抗衰老醫(yī)學(xué)的命題〔8，16〕，所以本文將衰老綜合征群及抗衰老醫(yī)學(xué)結(jié)合討論，旨在突出二者之間的內(nèi)在聯(lián)系及因應(yīng)關(guān)系，再結(jié)合相關(guān)保健措施，使抗衰老與保健策略緊密結(jié)合〔10，12～17〕，干預(yù)衰老及衰老相關(guān)疾病，有可能對(duì)衰老綜合征群的相關(guān)疾病能夠起到較好的防治作用，促進(jìn)健康狀況，早期治療及逆轉(zhuǎn)增齡性功能性不良、功能障礙(甚至疾病)有所幫助〔16〕并對(duì)衰老相關(guān)疾病起到防治的作用〔16〕?？顾ダ厢t(yī)學(xué)實(shí)際上就是“預(yù)防性保健及長(zhǎng)壽、延壽”。

至于老年綜合征群一詞，它不是疾病群的簡(jiǎn)稱(chēng)，而只是老年人多種疾病常共有的某些癥狀的描述。如自身穩(wěn)態(tài)障礙、肌少癥、衰弱前狀態(tài)(pretrial)、穩(wěn)定功能差、大小便失禁、眩暈、暈厥、抑郁、認(rèn)知障礙、視聽(tīng)力減退、免疫功能降低、營(yíng)養(yǎng)不良、骨松、多藥并用及其藥物不良反應(yīng)等。老年綜合征的發(fā)生與長(zhǎng)期住醫(yī)院及入住養(yǎng)老院有關(guān)，應(yīng)從減少入住醫(yī)院或住養(yǎng)老院，減少、減緩、減輕或避免其發(fā)生〔18，19〕。

2 關(guān)于衰老綜合征群的論述

Baker等〔17〕報(bào)道衰老是造成人體許多慢性病的主因，其機(jī)制尚不明確。細(xì)胞衰老機(jī)制能夠抑制受損細(xì)胞的增殖，但隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老的細(xì)胞積聚于各種組織和器官中，它們所分泌的物質(zhì)可能會(huì)破壞組織結(jié)構(gòu)和功能。

Fred〔1〕報(bào)道衰老及其與增齡相關(guān)的老年慢性病實(shí)際上均屬于衰老綜合征群的范疇，包括腦退行性性變、心血管疾病等。研究衰老機(jī)制不但有助于抗衰老及保健的研究與實(shí)踐，而且對(duì)防治與增齡相關(guān)的老年病有重大意義〔3〕。

“衰老”是老年病的基本原因〔19～23〕。衰老是老年病或稱(chēng)為衰老引起的增齡依賴(lài)性疾病及其誘發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素，衰老是相關(guān)老年病的基本原因。實(shí)際上衰老是根本原因，而不是增齡或老年本身，衰老與老年的概念及含義是不同的。衰老相關(guān)疾病是機(jī)理、病理生理共同作用導(dǎo)致的后果，而老年只是指出了年齡因素。

童坦君等〔21〕認(rèn)為衰老是老年病的基本原因，并首先提出“衰老”是老年病百病之源，衰老時(shí)人體機(jī)能下降，對(duì)某些疾病易感性增強(qiáng)。細(xì)胞衰老是生物衰老的基本單位，各種老年病表現(xiàn)各異，但莫不以其相關(guān)細(xì)胞的衰老為基礎(chǔ)，因此進(jìn)行衰老的基礎(chǔ)研究與抵御老年病密切相關(guān)。健康與長(zhǎng)壽是生命科學(xué)永恒的主題，衰老基本機(jī)制不外乎先天性與后天、遺傳與環(huán)境因素兩個(gè)方面〔20～23〕。

Moskalev等〔20〕在衰老與壽限之遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)一文附圖中顯示了遺傳因素及環(huán)境因素共同導(dǎo)致衰老，而后誘發(fā)增齡依賴(lài)性疾病。內(nèi)、外不良環(huán)境可通過(guò)負(fù)荷、損傷、疾病等方式影響基因及其產(chǎn)物，加速衰老；基因及其產(chǎn)物又可反過(guò)來(lái)影響細(xì)胞及體內(nèi)環(huán)境，因此，遺傳與環(huán)境相互關(guān)聯(lián)、影響。同一不利因素對(duì)不同年齡個(gè)體的影響往往有所不同，因此加強(qiáng)“環(huán)境對(duì)衰老影響”的研究更顯必要。Moskalev等〔20〕指出，研究衰老基因新進(jìn)展有可能幫助了解人體的衰老過(guò)程，從而開(kāi)辟藥物干預(yù)的新領(lǐng)域，延長(zhǎng)健康壽命，減緩人類(lèi)衰老步驟。

圖1 環(huán)境和遺傳因素對(duì)衰老和衰老引起的增齡依賴(lài)性疾病形成的影響〔20〕

郝建東等〔24〕近期報(bào)道，通過(guò)對(duì)90只恒河猴10年研究發(fā)現(xiàn)，老年恒河猴(22～35歲，相當(dāng)于人類(lèi)55～75歲)認(rèn)知功能明顯低于年輕恒河猴(9～14歲，相關(guān)于人類(lèi)22.5～35歲)，發(fā)現(xiàn)前者前腦皮層46區(qū)神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度顯著降低了33%，突觸密度減少32%(P<0.01)。其中蘑菇型樹(shù)突棘的數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，細(xì)長(zhǎng)型樹(shù)突棘則大量丟失，細(xì)長(zhǎng)型樹(shù)突棘越少，動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力越差。結(jié)論認(rèn)為，恒河猴大腦皮質(zhì)細(xì)長(zhǎng)型樹(shù)突下降是導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降的主要原因。以上研究結(jié)果清楚地顯示，衰老是老年認(rèn)知障礙的一個(gè)基本的重要病因。靈長(zhǎng)類(lèi)更接近于人類(lèi)，同時(shí)亦更有可能提供進(jìn)一步考慮的線(xiàn)索與意義，該研究提示抗衰老及保健作為防治老年認(rèn)知障礙有其現(xiàn)實(shí)意義。

衰老及AD實(shí)際上均系增齡所致。Maan〔3〕通過(guò)研究高齡死亡對(duì)象腦病理解剖，對(duì)僅有衰老而臨床上無(wú)AD改變者與腦病理有AD改變者進(jìn)行比較，觀察二者的腦病理改變情況，認(rèn)為高齡腦衰老的改變與高齡AD的改變并無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別。衰老及其相關(guān)增齡性疾病包括增齡相關(guān)記憶障礙(AAMI)、輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)及AD實(shí)際上均系衰老綜合征群的表型。AD可以說(shuō)是衰老的終極表現(xiàn)或增齡過(guò)程中改變、發(fā)展所致，進(jìn)一步論證了AD與衰老的關(guān)系，符合AD是衰老綜合征群的一種疾患的觀點(diǎn)，故防治癡呆必須考慮衰老及抗衰老的相關(guān)問(wèn)題。

衰老與AD的發(fā)生密切相關(guān)〔1，2，4，6〕，REST蛋白〔25〕能抑制促進(jìn)細(xì)胞死亡和病理的基因，引起應(yīng)激抗性基因的表達(dá)，能保護(hù)神經(jīng)元避免受氧化應(yīng)激導(dǎo)致的Aβ毒性的影響，進(jìn)而有利于認(rèn)知功能。

一個(gè)2 666例老年認(rèn)狀況調(diào)查分析結(jié)果顯示，75～84歲組患AD及MCI者高達(dá)39.09%，在85～100歲組高達(dá)55.75%〔26〕。所以我們完全贊同Burton〔27〕指出的防治癡呆應(yīng)從癥狀前開(kāi)始的設(shè)想，因而我們考慮防治認(rèn)知功能障礙應(yīng)從認(rèn)知正常者開(kāi)始，防治關(guān)口前移，進(jìn)而防治AAMI、MCI及癡呆地發(fā)展轉(zhuǎn)化〔23〕，這是防治癡呆的關(guān)鍵。圖2充分顯示衰老與老年認(rèn)知障礙的相關(guān)性。

圖2 腦衰老連續(xù)性

老年認(rèn)知功能衰退(AAMI與MCI)與衰老誘發(fā)的動(dòng)脈硬化的相關(guān)性〔26〕。(1)眼底動(dòng)脈硬化與老年認(rèn)知功能衰退的相關(guān)性：①AAMI：AAMI發(fā)病與眼底視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化程度相關(guān)性的研究顯示：全組對(duì)象除癡呆外，共有1 456例檢查眼底動(dòng)脈硬化程度，其中455例為AAMI患者(31.25%)；內(nèi)Ⅰ°者89例，患AAMI者15例，占16.85%；Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°Ⅱ-者251例，患AAMI者87例，占34.66%；Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°者1116例，患AAMI者353例，占31.63%〔1〕；χ2=10.02，P<0.01。②輕度認(rèn)知障礙(MCI)：MCI發(fā)病與眼底視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化程度相關(guān)性研究結(jié)果顯示，眼底動(dòng)脈硬化I°之MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°、Ⅱ-患病率23.51%(59/251)，Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°患病率為34.86%(389/1116)，χ2=23.39，P<0.001，三組有顯著差異。(2)MCI組及對(duì)照組與周?chē)茏枇?PVR)的相關(guān)性：MCI組87例PVR(2 825.287±1 107.166)(dynes/s·cm5)，對(duì)照組89例(2 526.703±890.206 4)(dynes/s·cm5)，前者顯著高于后者(t=2.187 4，P<0.05)。(3)通過(guò)脈搏波傳播速度來(lái)觀察動(dòng)脈硬化與AAMI及MCI的關(guān)系，脈搏波傳播速度是反映動(dòng)脈硬化的一個(gè)較敏感的指標(biāo)。曾檢測(cè)近千例相對(duì)健康青、中、老年人脈搏波傳播時(shí)間(PTT)，該項(xiàng)檢測(cè)可反映動(dòng)脈硬化程度，動(dòng)脈硬化較重者，脈搏波傳播時(shí)間較短，即傳播速度較快，觀察結(jié)果顯示動(dòng)脈硬化程度隨增齡而加重，而動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度又與記憶減退程度成正相關(guān)。健康老年組43例PTT<30 ms者，記憶商(MQ)為(82.92±12.81)，69例PTT≥30 ms者M(jìn)Q為(94.25±16.6)，P<0.01；在非健康老年組139例PTT<25 ms者，MQ為(85.99±25.89)，307例PTT≥25 ms者，MQ為(89.5±23.21)，提示動(dòng)脈硬化可導(dǎo)致記憶商降低。以上顯示動(dòng)脈硬化程度與認(rèn)知損害有高度的相關(guān)性，眼底動(dòng)脈硬化是衰老的直接后果，其可進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。MCI、AD及對(duì)照組與APOEε4等位基因頻率的相關(guān)性：共MCI 614例及對(duì)照組1 350例，檢測(cè)APOE基因型，MCI組APOEε4等位基因頻率為9.12%(56/614)，而對(duì)照組(包括認(rèn)知正常及AAMI對(duì)象)為6.44%(87/1 350)，前者顯著高于后者(χ2=4.48，P<0.05).APOEε2、APOEε3、APOEε4等位基因頻率在MCI組及對(duì)照組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.31，P<0.05)。Ma等〔23〕報(bào)告APOEε4等位基因頻率在205例AD及200例對(duì)照組分別為21.0%(86/410)及7.7%(31/400)，組間比較差異顯著(P<0.001)。以上顯示APOEε4等位基因頻率與衰老〔22〕MCI及AD患病率有相關(guān)性〔2，23〕，提示防治衰老綜合征群疾病必須采用抗衰老醫(yī)學(xué)及保健策略。

3 關(guān)于抗衰老醫(yī)學(xué)的論述

抗衰老醫(yī)學(xué)最初由美國(guó)抗衰老醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(A4M)提出，同時(shí)出版國(guó)際抗衰老醫(yī)學(xué)雜志〔8〕，2016年5月20、21日曾在美國(guó)好萊塢召開(kāi)第24屆抗衰老醫(yī)學(xué)年度世界大會(huì)。

衰老研究的目的在于抗衰老〔10，14，16〕，必須將衰老研究的成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，即研究衰老的終極作用要在抗衰老中給予應(yīng)用。

Fisher〔8〕在抗衰老一文前言標(biāo)題中僅用了“抗衰老醫(yī)學(xué)”一詞，指出抗衰老醫(yī)學(xué)包括應(yīng)用于延緩、阻止或逆轉(zhuǎn)人們衰老的效應(yīng)，抗衰老醫(yī)學(xué)與一般醫(yī)學(xué)治療用于阻止或治療特殊疾患的醫(yī)學(xué)治療是相對(duì)應(yīng)的，是探索醫(yī)學(xué)的未來(lái)?？顾ダ厢t(yī)學(xué)的產(chǎn)生在于闡明基礎(chǔ)機(jī)理及其對(duì)老年病學(xué)的影響，抗衰老醫(yī)學(xué)可定義為合理地考慮為何治療，以便于思考某一治療的合理性，作者進(jìn)一步討論什么是抗衰老治療，抗衰老治療的特殊性在于緩解或減輕生物化學(xué)分子水平的過(guò)程，從而直接影響衰老的進(jìn)程，即抗衰老治療能夠作用于比較多的、間接地減輕增齡相關(guān)疾病的易感性或者糾正生理功能的改變，從而直接影響衰老的進(jìn)程?？顾ダ现委煈?yīng)包括三個(gè)特征：第一，該治療可緩解衰老的進(jìn)程和其直接效應(yīng)；第二，抗衰老治療應(yīng)能促進(jìn)持續(xù)良好健康狀態(tài)或減輕失能；第三，并不是簡(jiǎn)單針對(duì)正常衰老導(dǎo)致衰老表型征象(如白發(fā)，皺紋或者正常短時(shí)記憶減退)，而對(duì)基礎(chǔ)衰老進(jìn)程缺乏某些作用，不改變衰老對(duì)健康及疾病的作用。Fisher、Dominguez列示某些抗衰老治療，如針對(duì)氧應(yīng)激、內(nèi)分泌改變、細(xì)胞衰老、能量限制及干細(xì)胞等，F(xiàn)isher提及阿司匹林的應(yīng)用既可減少冠狀動(dòng)脈的疾患，血栓性疾病的發(fā)作，又有可能延長(zhǎng)壽限〔6，16〕。

抗衰老醫(yī)學(xué)提到的再生醫(yī)學(xué)及功能醫(yī)學(xué)近年有諸多研究進(jìn)展?？顾ダ厢t(yī)學(xué)的概念對(duì)早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、早期治療及逆轉(zhuǎn)增齡性功能性不良、功能障礙(甚至疾病)有所幫助，從而使患者達(dá)到其本身的最佳健康狀態(tài)、最高壽限并促進(jìn)生活質(zhì)量〔8，12，16〕，即是“預(yù)防性保健及長(zhǎng)壽、延壽”。抗衰老醫(yī)學(xué)目的在于延長(zhǎng)壽限且延長(zhǎng)健康的壽限(獨(dú)立生活且有生產(chǎn)能力)。抗衰老醫(yī)學(xué)正迅速成為保健的標(biāo)準(zhǔn)，是轉(zhuǎn)變患者疾病治療護(hù)理的模式轉(zhuǎn)化為良好健康的醫(yī)學(xué)模式等，其手段包括藥物及補(bǔ)充制劑、運(yùn)動(dòng)、飲食及營(yíng)養(yǎng)”。以上顯示抗衰老醫(yī)學(xué)應(yīng)是更加靠前、范圍更多、更深入地促進(jìn)健康，防治疾病的一個(gè)新概念，可代表保健及健康保健醫(yī)學(xué)的未來(lái)，是預(yù)防醫(yī)學(xué)有關(guān)重要節(jié)點(diǎn)的超前性研究與實(shí)踐。

Fontana等〔9〕，Kennedy等〔10〕指出促進(jìn)研究衰老及臨床鏈接，將衰老研究成果應(yīng)用于臨床，有可能增加人類(lèi)的健康壽命。Anguera等〔14〕指出腦功能鍛煉有助于加強(qiáng)認(rèn)知功能的維持，與前述看法一致。

關(guān)于試用激活SIRT1干預(yù)腦衰老，哈佛大學(xué)哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)Hubbard等〔4〕團(tuán)隊(duì)曾進(jìn)行了調(diào)控SIRT1酶藥物系列研究，詳述了有些藥物如何開(kāi)啟人類(lèi)抗衰老機(jī)制的原理，指出此類(lèi)藥物有三種已經(jīng)進(jìn)行人體試驗(yàn)，以確定通過(guò)SIRT1酶激活調(diào)控的藥物來(lái)治療2型糖尿病、炎癥性腸病等特定病癥的效果。他們希望能夠驗(yàn)證這種藥物擁有雙重作用，在治療的同時(shí)起到預(yù)防的作用或其可能防治癌癥和阿爾茨海默病的發(fā)生與發(fā)展。他們共研發(fā)、篩選了4 000種合成激活物，每一種激活物的效應(yīng)都比一杯紅酒強(qiáng)100倍，該酶可由熱卡控制和運(yùn)動(dòng)而自然產(chǎn)生，但其水平可因某些激活物如紅酒中的白藜蘆醇得到提高，其中表現(xiàn)最佳的三種藥物中之一已經(jīng)在進(jìn)行人體試驗(yàn)。Sinclair教授指出，他們的藥物所產(chǎn)生的益處與健康飲食及其運(yùn)動(dòng)而發(fā)生的益處相類(lèi)似，不過(guò)患者體重不受影響。針對(duì)調(diào)控SIRT1的新藥物研究顯示，在細(xì)胞水平能控制DNA修復(fù)，凋亡，生物鐘，胰島素分泌，炎癥通路和線(xiàn)粒體生物合成，首先面世的該類(lèi)藥物是針對(duì)糖尿病的藥物，預(yù)計(jì)5年內(nèi)推出，如能在眾多人群中使用該類(lèi)藥物，將可評(píng)估其他益處，他們將追蹤1萬(wàn)人服用藥物，以觀察他們可否因此而更加健康，壽命更長(zhǎng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，服用該合成的酶激活物的超重大鼠與苗條的小鼠賽跑時(shí)速度可快1倍，用藥小鼠壽命延長(zhǎng)15%。教授還指出“根據(jù)我的預(yù)測(cè)，我們將可以推遲疾病的開(kāi)始時(shí)間。屆時(shí)，也不會(huì)有那么多人在50～60歲就患上慢性病?！蓖瑫r(shí)其表示，人們有望在年逾百歲時(shí)仍舊健康硬朗。

Liu等〔28〕發(fā)現(xiàn)白黎蘆醇通過(guò)激SIRT1信號(hào)通路，減輕早老癥的癥狀。Guarente〔29〕展望衰老生物學(xué)的研究，可以延長(zhǎng)健康人的壽命。

我們根據(jù)AD發(fā)展階段及抗衰老醫(yī)學(xué)概念，結(jié)合腦病損及臨床進(jìn)展提出AD三級(jí)預(yù)防示意圖，見(jiàn)圖1。

圖3 老年性癡呆的進(jìn)展及三級(jí)防治示意

抗衰老保健必須關(guān)注老年認(rèn)知狀況及心身醫(yī)學(xué)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)正確的生活方式，特別是戒煙、平衡膳食(強(qiáng)調(diào)蔬菜與水果)、規(guī)律的體格及智力活動(dòng)〔16〕，這些措施可減少疾病的易感性及發(fā)生，有可能增進(jìn)健康的壽限，推遲減輕失能，減少患病率，減慢晚年功能的減少〔16〕。

抗衰老醫(yī)學(xué)或抗衰老實(shí)際上是超前性的預(yù)防醫(yī)學(xué)〔16〕，強(qiáng)調(diào)采取綜合措施，以保健策略干預(yù)衰老及腦衰老〔15，16〕。

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〔2016-05-26修回〕

(編輯 郭 菁)

上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(13dz2260700)

俞卓偉(1945-)，男，主任醫(yī)師，教授，主要從事保健、老年醫(yī)學(xué)及康復(fù)醫(yī)學(xué)研究。

R592

A

1005-9202(2016)20-5198-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.127