蔣勝華，王繼旺，查王健，姜魯寧

（1.山東省濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，山東濟(jì)寧272100；2.江蘇省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇南京210029）

臨床研究

支氣管內(nèi)曲霉球的臨床特征分析*

蔣勝華1，王繼旺2，查王健2，姜魯寧1

（1.山東省濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，山東濟(jì)寧272100；2.江蘇省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇南京210029）

目的支氣管曲霉球是一種新近定義少見的肺曲霉病，探討該類型肺曲菌病的臨床特點(diǎn)及診療策略，以期通過該研究提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。方法該研究通過確診2例支氣管內(nèi)曲霉球及對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表的29例患者臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)、氣管鏡表現(xiàn)、診斷及治療等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果該疾病常見表現(xiàn)有咯血、咳嗽、咳痰，影像學(xué)多表現(xiàn)結(jié)節(jié)或?qū)嵶冇?，氣管鏡表現(xiàn)：主要表現(xiàn)新生物及壞死物阻塞支氣管腔，可伴有支氣管內(nèi)實(shí)質(zhì)損傷（和/或）空腔性病變。該病診斷是經(jīng)氣管鏡見管腔內(nèi)新生的腫物或壞死組織，活檢物組織病理發(fā)現(xiàn)特征性菌絲即可確診。結(jié)論支氣管內(nèi)曲菌球是肺曲霉菌病的少見類型，氣管鏡是其診斷及治療的關(guān)鍵措施，對(duì)于當(dāng)抗真菌治療無效、肺內(nèi)病變無吸收甚至增大時(shí)，應(yīng)警惕合并肺部腫瘤的可能。

支氣管曲霉球；支氣管鏡；文獻(xiàn)檢索

近年來，惡性腫瘤、血液病、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）、器官移植或自身免疫性疾病使用免疫抑制藥物的患者數(shù)量在不斷增多，肺部真菌感染的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。在人的呼吸道，曲霉入侵后表現(xiàn)為腐生、變應(yīng)原，或感染源，這取決于宿主的免疫狀態(tài)。在免疫功能低下者，特別是中性粒細(xì)胞缺乏，曲霉感染可表現(xiàn)為侵襲性曲霉菌?。╥nvasive pulmonarly aspergillosis，IPA），超敏者引起變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），而在原有肺部空洞內(nèi)則可寄生生長形成曲霉球。曲霉球按照其寄生的部位不同，分為：肺曲霉球、支氣管內(nèi)曲霉球和胸膜腔內(nèi)曲霉球［1-2］。支氣管內(nèi)曲霉球其特征為曲霉菌（主要是煙曲霉）在支氣管管腔內(nèi)過度生長的一個(gè)特殊形式的真菌球［3］。鑒于支氣管內(nèi)曲霉球是一種更為不常見的肺曲霉菌病，筆者曾確診了支氣管內(nèi)曲霉球合并肺部腫瘤2例。本文將近年來發(fā)表的文獻(xiàn)來進(jìn)行總結(jié)，分析該疾病的臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)、氣管鏡表現(xiàn)、診斷及治療等進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探討此類型肺曲菌病的臨床特點(diǎn)及診療策略。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1病例1患者女，56歲，農(nóng)民，既往身體健康。因“咳嗽、咯血2個(gè)月余”入院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT檢查示左肺占位性病變，院外行氣管鏡檢查示左舌葉管壁黏膜充血及條索狀壞死物，病理檢查示壞死組織。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培養(yǎng)結(jié)果為煙曲霉，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“伏立康唑”治療2周余，出現(xiàn)肝損害，遂停用伏立康唑，來本院就診胸部CT，左肺上葉舌段支氣管內(nèi)高密度影，對(duì)比較前病變無明顯變化（圖1A）。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）18.28 ng/ml，CYFRA21-1、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）大致正常。氣管鏡檢查見左舌葉管腔內(nèi)褐色膠凍樣物阻塞管腔（圖1B），活檢病理結(jié)果示左肺舌葉送檢組織廣泛壞死，其中見大量曲霉絲，未見腫瘤細(xì)胞（圖1C）。給予卡泊芬凈抗真菌治療（考慮肝損害），再次行氣管鏡檢查，鏡下示左肺舌葉管腔內(nèi)仍有褐色膠凍樣物阻塞管腔，較前無明顯好轉(zhuǎn)，再次給予活檢清理管腔內(nèi)物，病理結(jié)果示壞死組織中可見少量異型細(xì)胞團(tuán)，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色：免疫組化為CD56（+），CK5/6（-），CK7（-），P63（-），TTF-1（+），CK（+），Ki-67（+，20%～30%），結(jié)果考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（圖1D）。遂行電視胸腔鏡下左肺上葉切除術(shù)，術(shù)后病理見左肺上葉舌段神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞伴大片壞死。診斷：左肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并支氣管曲霉球。

1.1.2病例2患者女，50歲，農(nóng)民，既往身體健康。因“咳嗽、痰中帶血1個(gè)月”入院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT示：右肺下葉背段占位，右側(cè)少量胸水，兩側(cè)胸膜肥厚。腫瘤標(biāo)志物：NSE 20.36 ng/ml、CYFRA21-1 5.02 ng/ml為輕度升高，CEA正常范圍?；颊吣[瘤不能排除，入院后并行PET-CT示右肺下葉背段支氣管阻斷，其遠(yuǎn)端軟組織腫塊，有分葉，氟代脫氧葡萄糖代謝增高（圖2A）。行支氣管鏡見右下葉背段開口見一球狀新生物，背段管腔完全堵塞，予活檢摘除球狀物行組織病理（圖2B）。氣管鏡活檢病理示：（右下葉背段）退變壞死物中見少許退變異形上皮，組織中見霉菌絲（圖2C）。再次行氣管鏡檢查，背段活檢示腺癌（圖2D）；遂行胸腔鏡右肺下葉切除術(shù)，術(shù)后診斷：右肺下葉腺癌（T2N2M0）。診斷：右肺腺癌合并支氣管曲霉球。

1.2方法

本組研究主要采取文獻(xiàn)檢索的方法。支氣管內(nèi)曲霉球是一種新近定義少見的肺曲霉病，雖有個(gè)案報(bào)道，但未有文獻(xiàn)將總結(jié)該疾病的特點(diǎn)、診斷方法及策略。本組經(jīng)檢索PubMed、EMBASE、Google Scholar、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，收集國內(nèi)外發(fā)表截止日期為2015年6月31日的關(guān)于支氣管內(nèi)曲霉菌球的相關(guān)文獻(xiàn)17篇共29例患者，加之本組確診的2例共31例；進(jìn)行回顧性分析這些患者的臨床癥狀、基礎(chǔ)疾病與危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、氣管鏡表現(xiàn)、診斷、治療策略及預(yù)后等［3-19］，以期通過本研究提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

圖1　病例1

圖2　病例2

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

31例患者中，確診良性病變?yōu)?3例，合并肺部腫瘤為8例，16例患者有肺部基礎(chǔ)疾病（肺結(jié)核、慢阻肺、異物和支氣管擴(kuò)張等）。臨床癥狀表現(xiàn)為均有不同程度的咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困難?？人钥杀憩F(xiàn)為干咳，繼發(fā)感染時(shí)出現(xiàn)膿性痰，伴發(fā)熱?？┭啾憩F(xiàn)為間歇性痰中帶血或少量咯血，出現(xiàn)大咯血2例；呼吸困難以氣短為主，造成呼吸衰竭2例。這些癥狀為支氣管曲霉球和原肺部疾病的疊加，多表現(xiàn)原發(fā)疾病加重，考慮為繼發(fā)于肺部基礎(chǔ)疾病的肺曲菌病。

2.2影像及氣管鏡表現(xiàn)

病變位于氣管2例，左主支氣管1例，左肺上葉11例，左肺下葉6例，右主支氣管2例，右肺上葉3例，右肺中葉4例，右肺下葉2例。部位以上葉多見，CT檢查直接征象為段或段支氣管以上支氣管腔內(nèi)異常密度影，引起管腔阻塞。完全阻塞時(shí)表現(xiàn)為葉或段阻塞性肺不張。同時(shí)表現(xiàn)為陳舊性肺結(jié)核、異物、支氣管擴(kuò)張等合并疾病表現(xiàn)。其影像學(xué)形成機(jī)制可能是支氣管基礎(chǔ)病變、曲霉菌成團(tuán)生長超過管腔內(nèi)有限空間，導(dǎo)致管腔完全阻塞。氣管鏡主要表現(xiàn)：管腔內(nèi)呈白色、黃綠色的壞死物，息肉或膠凍狀物的腫物阻塞管腔，致部分肺不張。氣管鏡表現(xiàn)：主要表現(xiàn)新生物及壞死物阻塞支氣管腔，外觀呈息肉狀、膠凍狀和菜花樣等；伴有支氣管黏膜充血、水腫、肉芽組織增生，少數(shù)患者出現(xiàn)糜爛，合并潰瘍性和偽膜性侵襲性氣道曲霉、慢性壞死性肺曲霉菌?。╟hronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病和肺曲霉球，表現(xiàn)為重疊綜合征［20］。病變主要定位于段支氣管，形成阻塞，當(dāng)出現(xiàn)大氣道內(nèi)阻塞，可造成呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)需要急診支氣管鏡介入再通氣道［17］。

3　討論

曲霉菌廣泛存在于人類的生活環(huán)境中，空氣中的彌散曲霉菌孢子（2～3μm）可隨氣流吸入到下呼吸道。對(duì)于正常人體，由機(jī)械屏障、免疫屏障構(gòu)成的“氣道防御屏障”將其及時(shí)清除或滅活，從而不至于引起氣道損傷或感染，健康人群中原發(fā)肺部曲霉菌感染是非常罕見的。然而，當(dāng)這些機(jī)制（局部或全身）的減低或被破壞時(shí)，呼吸道曲霉菌黏附的機(jī)會(huì)顯著增加，導(dǎo)致各種曲霉相關(guān)肺病發(fā)生。

肺曲霉球是肺曲霉菌感染常見的一種類型，由曲霉孢子進(jìn)入呼吸道和侵入肺內(nèi)已有的空洞或空腔，特別是肺上葉，形成真菌球樣結(jié)構(gòu)。大部分患者繼發(fā)于支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、韋格納肉芽腫、結(jié)節(jié)病、肺囊腫的囊腔以及肺癌的癌性空洞等，其中肺結(jié)核是最常見的基礎(chǔ)疾病。臨床表現(xiàn)沒有特異性，常見癥狀為咯血、咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱等，其中咯血為最常見的癥狀，影像學(xué)有“空氣新月征”并隨體位改變?yōu)榍骨虻牡湫驼飨?。鑒于支氣管鏡、縱隔鏡和胸腔鏡下活檢和PET-CT等新的診斷技術(shù)和方法的發(fā)展，使肺部真菌感染的確診率有了很大提高。

支氣管內(nèi)曲霉球這一特殊形式的曲菌球，其診斷措施主要基于氣管鏡表現(xiàn)及組織病理［3］，鏡下可見管腔內(nèi)新生的腫物或壞死組織，可伴有支氣管內(nèi)實(shí)質(zhì)損傷和/或空腔性病變，活檢物組織病理發(fā)現(xiàn)特征性菌絲即可確診。氣管鏡的價(jià)值不僅是確診手段，同時(shí)給予鏡下治療清理曲霉球。非腫瘤患者可經(jīng)介入治療實(shí)現(xiàn)管腔再通，但不能排除或高度懷疑合并腫瘤者，則選擇再次活檢，甚至外科手術(shù)切除肺葉。8例合并腫瘤的患者鏡下均為非典型腫瘤表現(xiàn)，組織病理查見曲霉菌，曲霉球只是氣管鏡偶然發(fā)現(xiàn)，所以部分患者診療過程頗為曲折。其中，5例第1次病理只見曲霉菌，抗真菌治療后復(fù)查無明顯好轉(zhuǎn)，2例經(jīng)再次氣管鏡活檢確診，1例因活檢過程中活動(dòng)性出血行肺葉切除病理確診，肺穿刺活檢1例，尸體解剖確診1例。

總結(jié)氣管鏡檢查在本病的診斷中有以下優(yōu)點(diǎn)：①直觀，可發(fā)現(xiàn)較具有特征的黃、白色息肉樣物阻塞管腔；②可在病變部位直接取得病理活檢標(biāo)本、進(jìn)行抽吸分泌物或灌洗培養(yǎng)，明確真菌及腫瘤；③行內(nèi)鏡下介入治療，鉗夾清理，摘除曲菌性壞死組織，減少曲菌負(fù)荷，必要時(shí)采用凍取等手段，經(jīng)清理后氣道仍阻塞者，應(yīng)注意排除腫瘤可能。

鑒于曲霉球的影像病理機(jī)制：其影像學(xué)上可表現(xiàn)單個(gè)或腫塊，可以沒有新月征，其主要病變部位是在支氣管或細(xì)支氣管，可見在空洞內(nèi)或空腔內(nèi)曲霉菌絲組成的致密物質(zhì)，而空洞壁多為呼吸道化生的上皮組織或慢性炎性肉芽組織，沒有菌絲侵犯［21-22］。支氣管內(nèi)曲霉球的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制可以歸納為：環(huán)境中曲菌孢子吸入，在支氣管基礎(chǔ)疾?。ò[瘤生長）部位造成阻塞黏液和纖維素分泌增多，利于曲霉定植和侵襲性生長，曲霉菌內(nèi)毒素和溶蛋白酶引起組織壞死，加劇管腔局部機(jī)械屏障破壞、免疫防御功能受損，出現(xiàn)咳嗽和咯血的癥狀。另外，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵犯支氣管，在管腔內(nèi)生長，導(dǎo)致局部機(jī)械屏障破壞、免疫防御功能受損；同時(shí)，肺癌組織內(nèi)新生小血管較多，癌組織易壞死、阻塞管腔，導(dǎo)致刺激性咳嗽，而引起癌組織損傷而致出血，嚴(yán)重時(shí)血管破裂，出現(xiàn)較大量咯血。

國外學(xué)者認(rèn)為支氣管內(nèi)曲菌球通?？烧J(rèn)為是非侵襲性曲菌?。?］，其特征由曲霉菌（主要是煙曲霉）在支氣管管腔內(nèi)過度生長，并將其稱為一個(gè)特殊形式的真菌球，可伴有支氣管內(nèi)實(shí)質(zhì)損傷和/或空腔性病變。與此同時(shí)，國內(nèi)也有學(xué)者提出“氣道曲菌球”這一相似概念。鏡下表現(xiàn)為氣道內(nèi)腫塊或結(jié)節(jié)，病理學(xué)檢查均在慢性肉芽腫性炎癥組織中發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，是曲霉侵襲程度較輕的一種表現(xiàn)形式［18］?？梢姡瑑烧咴诓±肀举|(zhì)上是一致的，對(duì)于其屬于侵襲性或非侵襲性的認(rèn)識(shí)尚未形成一致。目前尚沒有指南或共識(shí)對(duì)支氣管內(nèi)曲菌球給予明確、統(tǒng)一定義，筆者更傾向于非侵襲性。

另外，文獻(xiàn)將肺葉切除術(shù)后者由于殘端縫合線周圍的肉芽組織形成出現(xiàn)曲霉菌的感染，也歸為支氣管曲霉球，但更多的學(xué)者將其定義為支氣管殘端曲霉?。╞ronchial stump aspergillosis，BSA），對(duì)于此類患者，筆者未納入研究。

目前，肺真菌病的治療包括：藥物治療、經(jīng)纖支鏡治療及手術(shù)治療。23例良性病變經(jīng)氣管鏡清理治愈14例，介入聯(lián)合藥物治療6例，外科手術(shù)3例。合并腫瘤患者，有5例患者在診療過程中使用抗真菌藥物，包括伊曲康哇、伏立康唑或二性霉素B，有2例患者先抗曲菌治療，部分好轉(zhuǎn)后進(jìn)一步手術(shù)切除。鑒于藥物很難達(dá)到氣道內(nèi)殺滅曲霉菌，其支氣管內(nèi)曲霉球往往合并基礎(chǔ)疾病，考慮單純藥物抗霉菌治療效果不確切，應(yīng)聯(lián)合采用鏡下介入治療或外科手術(shù)。對(duì)于單純支氣管曲霉球，可以選擇氣管鏡介入治療進(jìn)行清理曲菌性壞死組織，經(jīng)清理后氣道仍阻塞者，則首先選擇外科手術(shù)，這樣既可提供確診依據(jù)，又可完整清除感染病灶。

綜上所述，支氣管內(nèi)曲菌球是肺曲霉菌病的少見類型，常見表現(xiàn)有咯血、咳嗽和咳痰，影像學(xué)多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或?qū)嵶冇?，?jīng)氣管鏡組織活檢且顯微鏡下見典型曲菌絲即可確診。對(duì)于首次支氣管鏡下活檢為曲菌感染，當(dāng)抗真菌治療無效、肺內(nèi)病變無吸收甚至增大時(shí)，應(yīng)警惕合并肺部腫瘤的可能，應(yīng)行多次、多點(diǎn)活檢，防止腫瘤及曲菌兩者并存時(shí)的漏診和誤診［23］。對(duì)于單純支氣管曲霉球，可以選擇氣管鏡介入治療進(jìn)行清理曲菌性壞死組織，經(jīng)清理后氣道仍阻塞者或不能排除腫瘤者，則首先選擇外科手術(shù)。

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（吳靜編輯）

Clinical analysis of endobronchial aspergilloma*

Sheng-hua Jiang1，Ji-wangWang2，Wang-jian Zha2，Lu-ning Jiang1
（1.Department of Respiratory Medicine，the Affiliated Hospital of Ji'ning Medical University，Ji'ning，Shandong 272100，China；2.Department of Respiratory Medicine，Jiangsu Provincial People's Hospital，Nanjing，Jiangsu 210029，China）

Objective To discuss the clinical feature of endobronchial aspergilloma approach strategy for diagnosis and therapy.Methods 2 cases of endobronchial aspergilloma were diagnosed and literature review were made in this study.The clinical manifestation，bronchoscopic characters，imaging performances were retrospectively studied. Results The most common complaint was bloody sputum or mild hemoptysis，and chest CT usually revealed a soft tissue mass shadow with the increasing popularity of flexible bronchoscopy，it is being recognized as a necrotic mass causing bronchial obstruction，with or without a parenchymal lesion in cavity.Conclusions Bronchoscopy maybe is the key approach to detect endobronchial aspergilloma.It should be alert to lung cancer when antifungal therapy is not effective and the lesions have no reduction or even increasing.

endobronchial aspergilloma；bronchoscopy；bibliographic retrieva

R 379.6；R 768.1

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.02.017

1007-1989（2016）02-0070-05

2015-09-08

濟(jì)寧市科技局基金（No：2012jnnk02；No：2013jnwk54）；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院青年基金（No：JYQ2011KM061）

姜魯寧，E-mail：fyhy3069@163.com