丁顯飛+萬有棟+孫謀+余言午+張艷艷+袁丁+高艷霞+孫同文

【摘要】膿毒性休克是常見的急危重癥，也是患者死亡的主要原因，病情兇險、病死率高，不及時治療，將危及患者的生命。血管活性藥物應(yīng)用是膿毒性休克重要的治療手段，但存在爭議，本文對其在膿毒性休克的應(yīng)用進行綜述，以期指導臨床，改善膿毒性休克患者的預后。

【關(guān)鍵詞】膿毒性休克；血管活性藥物；去甲腎上腺素；多巴胺；腎上腺素

【中圖分類號】726.31 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.19.0.03

膿毒性休克指經(jīng)充分液體復蘇仍存在難以糾正的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)[1]。國外流行病學研究顯示，膿毒癥患者急診入院48 h內(nèi)12%進展為膿毒性休克，住院病死率高達40%，早期診斷并及時治療可降低膿毒性休克的病死率。治療主要目標是糾正器官組織灌注不足，恢復細胞功能與代謝。2016年《中國急診感染性休克臨床實踐指南》推薦盡可能早期液體復蘇；對于早期液體復蘇無反應(yīng)的低血壓，主張3 h內(nèi)使用血管活性藥物以維持平均動脈壓（Mean Arterial Pressure，MAP）65 mmHg以上。理想的血管活性藥物應(yīng)能迅速升高血壓，糾正心、腦、腎等重要臟器的灌注不足，改善組織缺氧。但目前關(guān)于最佳血管活性藥物的選擇尚存爭議。本文就常用血管活性藥物在膿毒性休克患者中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 去甲腎上腺素-膿毒性休克治療的首選升壓藥

去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）屬于兒茶酚胺類，主要作用于α受體、升高MAP而改善組織灌注。靜脈輸注0.1～1 μg/（kg·min）劑量范圍內(nèi)，能有效提升MAP，劑量>1 μg/（kg·min）時，其導致心臟心律不齊等副作用變得突出。NE靜脈滴注時間過長、劑量過大或藥物漏出血管，可引起嚴重的局部缺血壞死，甚至使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷，故過去很長一段時間內(nèi)限制了其在休克中的應(yīng)用。2010年一項納入1679名患者的多中心隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）發(fā)現(xiàn)，在降低休克患者28天病死率方面，NE組與多巴胺（Dopamine，DA）組相比沒有明顯的差異（NE組為48.5%，DA組為52.5%，P=0.1），然而DA組心律失常等不良事件的發(fā)生率明顯增加（DA組為24.1%，NE組為12.4%，P<0.05），心源性休克亞群中，DA組28天死亡率高于NE組。此項研究奠定了NE在休克治療中的地位。一項納入120名兒童的單中心前瞻性隨機雙盲試驗表明，與NE組相比，DA組患者28天死亡風險及醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率較高。另外一項納入14項RCT、2811名患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明：與DA組相比，NE組28天病死率減少20%（OR=0.80，95%CI：0.65～0.99）；NE聯(lián)合小劑量血管加壓素組28天病死率減少31%（OR=0.69，95%CI：0.48～0.98）。最新一項納入32項RCT、3544名患者的薈萃分析顯示：與DA組相比，NE組死亡風險降低11%（RR=0.89，95%CI=0.81～0.98），心律失常的發(fā)生風險降低52%（RR=0.48，95%CI=0.40～0.58）；與其它升壓藥相比，NE在改善患者中心靜脈壓、尿量、血乳酸水平存在優(yōu)勢。

綜上所述，與DA相比，NE可以降低休克患者病死率，減少心律失常等不良事件的發(fā)生率，并改善中心靜脈壓、腎功能等。因此，膿毒性休克患者經(jīng)充分液體復蘇后如血壓仍不達標，推薦NE為首選藥物。

2 多巴胺在膿毒性休克中的地位變更

DA曾作為一線藥物廣泛用于膿毒性休克，具有腎上腺素能、外周DA受體激動效應(yīng)，并呈劑量依賴性，靜脈內(nèi)應(yīng)用的常用劑量為2～20 μg/（kg·min），

1～4 μg/（kg·min），小劑量呈現(xiàn)輕度正性肌力和腎血管擴張作用，5～10 μg/（kg·min）增加心肌收縮力和心輸出量（cardiac output，CO），10～20 μg/（kg·min）增加外周血管阻力，更大劑量則減少內(nèi)臟器官血流灌注[2]。DA主要通過增加每搏輸出量和心率而提高MAP和CO，心功能低下的患者可能更有效；2000年一項納入328名患者的多中心RCT表明，低劑量DA與安慰劑相比，二者在血清肌酐濃度峰值、腎臟替代治療需求、ICU治療時間及住院時間方面均沒有明顯差異；多個研究也表明了其在改善腎功能方面意義不大，所以不推薦使用小劑量DA保護腎功能。與NE相比，DA的心律失常（如心動過速、室性或室上性心律失常）發(fā)生率較高[3-9]。2008年國際嚴重感染與感染性休克治療指南推薦NE、DA為膿毒性休克治療的首選血管活性藥物；2012年該指南推薦DA作為NE的替代升壓藥僅用于心率較慢或心動過緩的患者。

對無快速心律失常風險或存在絕對或相對緩脈的膿毒性休克患者，建議DA為NE的替代血管升壓藥物。

3 腎上腺素作為NE的首選升壓替代藥物

腎上腺素（Epinephrine，EP）是α、β受體激動劑，主要表現(xiàn)為增強心肌收縮力，加快心率，增加心肌耗氧量，收縮皮膚、黏膜及內(nèi)臟血管，擴張冠脈和骨骼肌血管。小劑量EP[0.01～0.05 μg/（kg·min）]增加心肌收縮力和CO，擴張周圍血管；0.1 μg/（kg·min），α受體效應(yīng)明顯；>0.1 μg/（kg·min）表現(xiàn)較強的周圍血管收縮作用。EP會導致高乳酸血癥，但是短暫可逆的，尚無臨床證據(jù)表明EP會導致預后不佳。膿毒性休克治療，EP和NE在升高MAP和改善血流動力學指標及患者病死率均無明顯差異。因此，當需要使用更多血管升壓藥維持血壓時，推薦EP為NE的首選替代藥物。

4 血管加壓素及特利加壓素在膿毒性休克的新認識

血管加壓素（Vasopressin，VAP）是休克時機體釋放的具有血管收縮作用的內(nèi)源性應(yīng)激激素，可明顯降低CO和肝、腸血流量，大劑量可能會造成內(nèi)臟局部缺血。早期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克早期VAP水平升高，隨著休克進展，24～48 h內(nèi)降至正常水平，稱之為VAP相對缺乏，因為血壓降低時，體內(nèi)VAP水平應(yīng)升高[10]。2012年《國際嚴重感染與感染性休克治療指南》推薦NE聯(lián)合小劑量VAP（0.03 U/min）作為膿毒性休克治療的一線血管活性藥物，從而使VAP在近年成為了焦點。其它研究[10]也表明小劑量VAP可用于其它升壓藥治療無效時的替代藥。一項納入778名患者的多中心RCT表明，單用NE組、NE聯(lián)合小劑量VAP組的28天病死率（35.4%vs39.3%，P=0.26）和90天病死率（43.9%vs49.6%，P=0.11）；但在病情較輕的亞群中，聯(lián)合組的28天病死率較低，差異有統(tǒng)計學意義（26.5%vs35.7%，P=0.05）。對伴有急性腎衰竭的膿毒性休克患者，使用NE聯(lián)合小劑量VAP較單用NE更受益[11]。因此，可考慮在NE基礎(chǔ)上加用小劑量VAP作為一線藥物用于膿毒性休克。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，大劑量VAP（0.06 U/min）可明顯提高MAP并減少NE用量，但不良反應(yīng)較多；因此，較大劑量的VAP僅用于挽救治療（使用其他縮血管藥物未達到足夠MAP）。

特利加壓素是VAP類似物，具有類似的升壓作用，但藥效緩慢[13]。一項RCT表明，持續(xù)低劑量的特利加壓素1.3 μg/（kg·h）較VAP（0.03 U/min）更能有效地減少兒茶酚胺的用量及降低心律失常的發(fā)生率，然而兩組的預后無明顯差異。總之，特利加壓素取代VAP用于膿毒性休克有待于循證醫(yī)學證據(jù)的支持。今年5月鄭州召開的中華醫(yī)學會第十屆重癥醫(yī)學大會上，管向東教授公布了《特利加壓素治療膿毒性休克的多中心、隨機、對照臨床研究》結(jié)果：和NE比較，特利加壓素組病死率、副作用發(fā)生率均無顯著差異。

5 多巴酚丁胺

多巴酚丁胺具有α、β受體作用，表現(xiàn)為增強心肌收縮力，提高患者SV、CO及心指數(shù)（cardiac index，CI），降低外周血管阻力，益于心肌氧供需平衡和心臟功能恢復[14]。當CO下降時，強心類藥物首選多巴酚丁胺，其主要用于合并心功能不全患者的治療[15]。其它研究也證實，膿毒性休克液體復蘇、其它藥物升壓治療后仍存在心功能衰竭或組織灌注不足，推薦使用多巴酚丁胺進行升壓治療。但一項隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)，多巴酚丁胺并不能改善血流動力學、代謝及微循環(huán)灌注。所以多巴酚丁胺在膿毒性休克的應(yīng)用存在爭議。當出現(xiàn)以下情況時，建議膿毒性休克患者以2～20 μg/（kg·min）的速度輸注多巴酚丁胺：（1）心臟充盈壓升高、CO降低提示心肌功能障礙；（2）已取得充足血容量和足夠MAP仍出現(xiàn)灌注不足征象。

6 去氧腎上腺素-膿毒性休克治療的“邊緣”藥物

去氧腎上腺素（Phenylephrine，Ph）屬于α受體激動劑，與NE一樣改善MAP，升壓作用比NE弱而持久，可反射性地興奮迷走神經(jīng)使心率減慢，較少導致心動過速，但增加體循環(huán)阻力使CO降低，導致了其應(yīng)用范圍受限，目前推薦用于膿毒性休克的常規(guī)治療。2014年《中國嚴重膿毒

癥/膿毒性休克治療指南》不推薦Ph用于膿毒性休克，除非存在以下情況：（1）應(yīng)用NE引起嚴重的心律失常；（2）持續(xù)高CO和低血壓；（3）當正性肌力藥、縮血管藥物與小劑量VAP聯(lián)合應(yīng)用未能達到目標MAP。

7 左西孟坦-膿毒性休克治療的“新藥”

左西孟旦作為一種鈣增敏劑，增加SV、CO和CI，改善血流動力學及組織微循環(huán)狀態(tài)，心率和心肌耗氧量無明顯變化[16-18]。左西孟坦對比多巴酚丁胺的研究表明，二者在降低患者病死率等方面無明顯差異，但前者更能改善氧供指數(shù)。總之，膿毒性休克經(jīng)充足液體復蘇和獲得足夠MAP后，CO仍低，可考慮使用左西孟旦[19]。

8 多種血管活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用

對于血管活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用，目前比較肯定的是NE聯(lián)合多巴酚丁胺，NE聯(lián)合小劑量DA。2013年發(fā)表的一項研究[20]表明，4種或以上血管活性藥物聯(lián)合使用時，無1例患者存活，3種升壓藥聯(lián)合使用僅有14%（9/64）患者轉(zhuǎn)出ICU及9%（6/64）患者出院，且5/6的患者遭受了心臟緊急手術(shù)（經(jīng)皮冠脈介入術(shù)或心臟移植術(shù)），同時發(fā)現(xiàn)所有存活的患者皆使用了多巴酚丁胺。因此，在缺乏有效的液體復蘇干預下，不推薦聯(lián)合使用3種或以上血管活性藥物用于膿毒性休克。

9 血管活性藥物的應(yīng)用原則及注意事項

血管活性藥物的應(yīng)用指征：休克經(jīng)充分液體復蘇，MAP仍達不到65 mmHg或合適的血壓。休克的根本病理生理改變在于組織、細胞甚至線粒體水平的氧供需平衡失調(diào)，治療終點為改善全身器官組織的灌注狀態(tài)。經(jīng)充分液體復蘇后仍存在組織低灌注或致命性低血壓時，推薦使用血管活性藥物維持血壓初始目標達到65 mmHg。

兩項大型前瞻性RCT證實，應(yīng)用多巴酚丁胺將重癥患者的CI和氧輸送量達到超常水平并未獲得更好的生存預后，因此不推薦將CI提高到超常水平。

近期研究表明，膿毒性休克患者維持較高MAP組（80～85 mmHg）與低MAP組（65～70 mmHg）相比，前者并未顯著改善28天和90天病死率，但增加了心律失常的發(fā)生率。最佳MAP應(yīng)根據(jù)患者個體化情況而定，對于合并慢性高血壓的患者，75～85 mmHg更為適合[21]。因此，血管活性藥物使用的目的是糾正組織灌注不足，即改善組織缺氧，而不是一味的追求高MAP或CI。

10 結(jié) 語

膿毒性休克病情兇險，病死率高，因此早期診斷并及時治療非常關(guān)鍵。臨床上通過單純液體復蘇糾正休克相當困難，常需要加用血管活性藥物。糾正休克的關(guān)鍵是及時糾正低血壓，改善器官組織灌注不足，逆轉(zhuǎn)組織缺氧。對血管活性藥物療效的評價不應(yīng)以高MAP及CI為標準，而應(yīng)關(guān)注器官組織灌注不足是否改善。對所有需要應(yīng)用血管活性藥物的患者，建議在條件允許的情況下盡快實行置入動脈導管測量血壓等血流動力學監(jiān)測措施，及時掌握組織器官的灌注情況，動態(tài)觀察患者的氧供氧耗變化，個體化應(yīng)用血管活性藥物，從而提高膿毒性休克患者的生存率。

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