左妍

2016年8月，在哥本哈根舉行的第9屆國(guó)際聯(lián)合天然產(chǎn)物大會(huì)上，中科院上海藥物研究所研究員果德安獲得由美國(guó)生藥學(xué)會(huì)頒發(fā)的2016年Varroe Tyler獎(jiǎng)。Varroe Tyler獎(jiǎng)旨在獎(jiǎng)勵(lì)那些在草藥或植物藥研究領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，每年在全球范圍內(nèi)表彰一人，果德安是目前唯一獲得該獎(jiǎng)的亞洲和華人學(xué)者。

數(shù)年砥礪，碩果競(jìng)成。如今，中藥以及草藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不再是國(guó)外科學(xué)家一統(tǒng)天下，中國(guó)科學(xué)家已開(kāi)始掌握話語(yǔ)權(quán)：丹參、靈芝等9種中藥標(biāo)準(zhǔn)首次被美國(guó)藥典收錄；鉤藤等中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入歐洲藥典。這些成果，都來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的上海中藥現(xiàn)代化研究中心團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)帶頭人果德安研究員，回想起這些年來(lái)的研究之路感慨萬(wàn)千，“中藥標(biāo)準(zhǔn)不能讓外國(guó)來(lái)主導(dǎo)，這一次，我們中國(guó)人沒(méi)再被落下”。

四年鑿開(kāi)堅(jiān)冰

2012年4月一個(gè)陽(yáng)光明媚的春日，位于美國(guó)馬里蘭州的美國(guó)藥典委員會(huì)（USP）會(huì)議室傳出一陣熱烈的掌聲，中國(guó)學(xué)者果德安研究員提交的丹參藥材標(biāo)準(zhǔn)以全票通過(guò)了26個(gè)專(zhuān)家組成的USP食品補(bǔ)充劑及草藥專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的最后評(píng)審程序，從而成為由中國(guó)學(xué)者制訂的、第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。繼而美國(guó)藥典會(huì)明確提出“將果德安團(tuán)隊(duì)制定的丹參的標(biāo)準(zhǔn)作為今后中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)藥典的模板與典范”。這是中藥國(guó)際化具有歷史意義的時(shí)刻，果德安團(tuán)隊(duì)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)鑿開(kāi)了國(guó)際藥典的第一塊堅(jiān)冰。

復(fù)方丹參滴丸是許多中老年人熟悉的藥物，其中的丹參作為我國(guó)常用的傳統(tǒng)中藥，全國(guó)大部分地區(qū)都有分布，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。但是，丹參和我國(guó)大多數(shù)中藥材的生產(chǎn)一樣，長(zhǎng)期以來(lái)一直處于較原始的自然狀態(tài)，中藥產(chǎn)品加工生產(chǎn)水平低、規(guī)范不統(tǒng)一、缺乏科學(xué)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中藥安全性評(píng)價(jià)體系尚不完善等問(wèn)題嚴(yán)重阻礙了中藥的發(fā)展。果德安清醒地認(rèn)識(shí)到，中藥復(fù)雜體系活性成分不清、缺乏系統(tǒng)分析方法是制約中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展和國(guó)際化的關(guān)鍵問(wèn)題。

2008年，中美在國(guó)家層面上簽訂了藥典工作合作備忘錄。在與國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)接的過(guò)程中，國(guó)內(nèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)化自身存在的問(wèn)題也在逐一顯現(xiàn)。在果德安看來(lái)，國(guó)際上植物藥標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)成熟，國(guó)際上有140多個(gè)國(guó)家應(yīng)用美國(guó)藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)審過(guò)程也相對(duì)嚴(yán)格，但嚴(yán)格不等同于標(biāo)準(zhǔn)高，而是在方法學(xué)上更趨科學(xué)、合理和嚴(yán)謹(jǐn)，利于甄別真?zhèn)蝺?yōu)劣。

以中藥當(dāng)歸為例，傳統(tǒng)方法是測(cè)定阿魏酸含量，但是大量證據(jù)顯示，揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯類(lèi)成分才是“命門(mén)”，是藥物發(fā)揮療效的主要特征性成分。果德安發(fā)現(xiàn)類(lèi)似情況還有很多，對(duì)于建立科學(xué)合理的中國(guó)中藥標(biāo)準(zhǔn)具有很好的借鑒意義。

由于美國(guó)藥典的收錄原則是敞開(kāi)式的，從提交的方案里優(yōu)中選優(yōu)。中藥標(biāo)準(zhǔn)走進(jìn)美國(guó)藥典一直是中國(guó)學(xué)者在努力的事情，中國(guó)學(xué)者此前曾提交過(guò)積雪草、穿心蓮標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)制訂的理念和起草的方式與美國(guó)藥典差別較大，未被采納。而后來(lái)印度專(zhuān)家制定的這兩個(gè)中藥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)卻最終被《美國(guó)藥典》采納。

當(dāng)時(shí)果德安正在美國(guó)藥典委開(kāi)會(huì)，得知到這一消息，他下定決心，一定要實(shí)現(xiàn)國(guó)務(wù)院提出的“中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂”的戰(zhàn)略目標(biāo)，讓中國(guó)學(xué)者制訂的中藥標(biāo)準(zhǔn)來(lái)主導(dǎo)和引領(lǐng)國(guó)際植物藥標(biāo)準(zhǔn)?！拔覈?guó)是中藥的發(fā)源地，在中藥標(biāo)準(zhǔn)這件事上，中國(guó)不能缺席?！庇谑撬麕ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先啃下了美國(guó)藥典磚頭厚的技術(shù)指南，并指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)基于已有的深入的基礎(chǔ)研究結(jié)果，從丹參這味傳統(tǒng)的中藥入手，開(kāi)始了國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草制定工作。

在研究團(tuán)隊(duì)夜以繼日、齊心協(xié)力的攻關(guān)下，丹參的美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)在很短的時(shí)間內(nèi)破繭化蝶，完成了。

丹參質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說(shuō)明在提交到美國(guó)藥典委不久，中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)首席科學(xué)家錢(qián)忠直教授就收到了美國(guó)藥典委員會(huì)Maged Sharaf 博士的來(lái)信，信中稱(chēng)贊了中科院上海藥物所果德安研究員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在丹參標(biāo)準(zhǔn)方面所做的工作，指出丹參的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作非常優(yōu)秀，丹參標(biāo)準(zhǔn)將作為今后中藥標(biāo)準(zhǔn)收載入美國(guó)藥典的典范與模板。丹參標(biāo)準(zhǔn)也趕在印度專(zhuān)家之前成為第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)，隨后又有靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等多種中藥標(biāo)準(zhǔn)被美國(guó)藥典收錄。

再戰(zhàn)歐洲

丹參標(biāo)準(zhǔn)成功帶來(lái)的蝴蝶效應(yīng)，一發(fā)而不可收。果德安團(tuán)隊(duì)參照丹參標(biāo)準(zhǔn)的做法，趁熱打鐵提交了靈芝、三七、五味子等多種中藥標(biāo)準(zhǔn)，均順利被美國(guó)藥典收錄。

他很快將下一個(gè)中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的目標(biāo)瞄準(zhǔn)了歐洲藥典。然而，歐洲對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)入持相當(dāng)謹(jǐn)慎的態(tài)度。

果德安說(shuō)，歐洲藥典的專(zhuān)家委員會(huì)沒(méi)有來(lái)自歐盟成員國(guó)以外的專(zhuān)家，也不允許歐盟成員國(guó)以外的專(zhuān)家主持制定中藥標(biāo)準(zhǔn)，因此進(jìn)程相當(dāng)緩慢，一些難度比較大的中藥如附子標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)做了快10年，仍然沒(méi)有進(jìn)展。果德安多次往返美國(guó)和歐洲，建立了長(zhǎng)期的合作機(jī)制，又被選為美國(guó)藥典委員會(huì)草藥專(zhuān)家委員會(huì)副主席，并擔(dān)任歐洲藥典委員會(huì)委員，直接參與到標(biāo)準(zhǔn)的制定過(guò)程中。于是他自告奮勇，主動(dòng)承擔(dān)了中藥附子標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了系統(tǒng)攻關(guān)，中間克服了樣品的收集、對(duì)照品的制備以及有效成分及有毒成分同時(shí)質(zhì)控等各種問(wèn)題與困難，不到半年就交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專(zhuān)家的認(rèn)可。

一次次攻關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)完成了鉤藤、桔梗、牛膝、蒲黃、延胡索等十余個(gè)歐洲藥典的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，鉤藤是中國(guó)學(xué)者完成的第一個(gè)進(jìn)入歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。

啟蒙者

“在北大校園，他自行車(chē)騎得速度飛快。”如今已是中科院上海藥物所研究員的吳婉瑩回憶起十幾年前剛認(rèn)識(shí)的風(fēng)風(fēng)火火、意氣風(fēng)發(fā)的果德安。

果德安1962年出生于山東鄆城，哥哥是一位鄉(xiāng)村醫(yī)生，受到哥哥的啟蒙影響，果德安在高考時(shí)報(bào)考了中醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，“后來(lái)陰差陽(yáng)錯(cuò)地被分配到了中藥學(xué)專(zhuān)業(yè)”，1990年，果德安從北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院畢業(yè)后到北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部任教。

在吳婉瑩等科研團(tuán)隊(duì)伙伴眼里，團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)頭人果德安就是一位始終意氣風(fēng)發(fā)的科研“拓荒者”。從北京大學(xué)的年輕學(xué)者到來(lái)到上海成為上海藥物所如今的科研領(lǐng)軍人物，果德安一直在丹參等中藥研究的征途上跋涉，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)伙伴們做的都是“拓荒”的事情。

作為一個(gè)科技工作者，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不易，而拓荒則更難。在團(tuán)隊(duì)剛剛成立長(zhǎng)達(dá)一年的時(shí)間里，科研人員的工資沒(méi)有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發(fā)。相比美國(guó)高達(dá)50%的科研人頭費(fèi)，當(dāng)時(shí)這個(gè)科研團(tuán)隊(duì)按規(guī)定只能拿出5%科研經(jīng)費(fèi)作為勞務(wù)費(fèi)。偏偏那時(shí)候新藥研發(fā)還沒(méi)有階段性成果，也缺乏企業(yè)的橫向經(jīng)費(fèi)支持。為了讓團(tuán)隊(duì)安心工作，果德安一個(gè)人扛下此事，“偷偷地”向所里打了一年“白條”。

果德安沒(méi)有固定休息時(shí)間，他笑說(shuō)自己的工作分三個(gè)階段：上午、下午、晚上。團(tuán)隊(duì)成員深夜收到他的消息、電話是常有的事；他辦公室窗口的燈，也常常亮至次日凌晨。

果德安除了搞科研，還要學(xué)外語(yǔ)。這個(gè)自稱(chēng)高考英語(yǔ)不及格的東北人，如今說(shuō)著一口流利的英語(yǔ)。“向國(guó)際主流藥典委員會(huì)提交申請(qǐng)時(shí)，專(zhuān)家常常要發(fā)問(wèn)甚至發(fā)難，不僅要聽(tīng)得懂，還要答得出，否則就有可能因溝通不暢造成誤解?！?/p>

不唯此，果德安還是個(gè)“空中飛人”。“果老師出差，會(huì)開(kāi)完，立即拎包離開(kāi)；回國(guó)來(lái)不及倒時(shí)差，就要投入下一項(xiàng)工作?！眳峭瘳撜f(shuō)。

建國(guó)家中藥質(zhì)量檢測(cè)中心

果德安以研究團(tuán)隊(duì)為主要力量建成了具有國(guó)際影響力的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究平臺(tái)，并成功組建“中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室”。

果德安科研團(tuán)隊(duì)研究制定的血栓通等數(shù)個(gè)中藥大品種質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用后近三年新增銷(xiāo)售額100億元以上，大大提升了產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，從而保障了患者的用藥安全和有效。他們開(kāi)展的“中藥復(fù)雜體系活性成分系統(tǒng)分析方法及其在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用研究”項(xiàng)目榮獲2012年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，研究團(tuán)隊(duì)共發(fā)表與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)SCI論文349篇，被SCI引用5377次。

正是由于果德安和他的研究團(tuán)隊(duì)在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂以及中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化方面做出的突出成就，果德安研究員成為國(guó)際上唯一在中國(guó)藥典、美國(guó)藥典和歐洲藥典三個(gè)國(guó)際主流藥典同時(shí)任藥典委員的學(xué)者。美國(guó)藥典委員會(huì)副總裁Gabriel Giancaspro博士稱(chēng)贊該團(tuán)隊(duì)所制訂的相關(guān)植物藥標(biāo)準(zhǔn)在他們所有標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量最高，因?yàn)槠涑錾ぷ?，讓美?guó)藥典也成為全球植物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最新、最高的藥典；歐洲藥典委員會(huì)中藥專(zhuān)家組主席Gerhard Franz教授也對(duì)研究集體的工作給予高度評(píng)價(jià)，稱(chēng)其大大加快了歐洲藥典中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究步伐。

果德安以研究團(tuán)隊(duì)為主要力量建成了具有國(guó)際影響力的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究平臺(tái)，并成功組建“中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室”，目前正在以此為平臺(tái)通過(guò)國(guó)家專(zhuān)項(xiàng)資金和自籌資金共3.3億元建立具有獨(dú)立法人資格和固定場(chǎng)所的國(guó)家中藥質(zhì)量檢測(cè)中心（第三方中藥質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)），健全中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)服務(wù)體系，形成中藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)長(zhǎng)效機(jī)制，全面推動(dòng)中藥產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

創(chuàng)新永無(wú)止境

果德安與丹參有著不解之緣，在制定中藥丹參標(biāo)準(zhǔn)之前，團(tuán)隊(duì)就對(duì)現(xiàn)代中藥丹七通脈片開(kāi)展了成藥的研究。丹七通脈片是從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷，經(jīng)過(guò)藥理試驗(yàn)篩選出最佳配比，通過(guò)現(xiàn)代化中藥生產(chǎn)工藝和指紋圖譜技術(shù)，使之成為質(zhì)量穩(wěn)定的原料藥，可用于治療冠心病和心絞痛，目前正進(jìn)行IIb臨床研究。

針對(duì)中藥有效成分不明、質(zhì)量難以控制、臨床療效不穩(wěn)等癥結(jié)，果德安帶領(lǐng)的中藥現(xiàn)代化研究中心還從傳統(tǒng)中藥、古方驗(yàn)方中獲取靈感。目前，研究員宣利江主持研發(fā)丹參多酚酸鹽及其粉針劑已經(jīng)上市，研究員黃成鋼主持研發(fā)抗糖尿病藥物正在開(kāi)展臨床前研究。

“中藥現(xiàn)代化研究任重道遠(yuǎn)，走向國(guó)際更是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程?！惫掳蔡寡?，真正實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的目標(biāo)，修煉好中藥自身的“內(nèi)功”是關(guān)鍵，應(yīng)該從安全、有效、質(zhì)量三個(gè)藥品的“金標(biāo)準(zhǔn)”入手，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，包括藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、構(gòu)建科學(xué)可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、闡明安全適用范圍和劑量、確證臨床療效，在此基礎(chǔ)上，開(kāi)展相關(guān)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)以及作用機(jī)理研究，闡明其體內(nèi)運(yùn)行規(guī)律和作用機(jī)制，“開(kāi)發(fā)出療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行、安全、機(jī)理明確的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品”。

作為“拓荒者”，他們正熱切期盼著下一個(gè)破冰之旅。