沈小平 王士列 劉建平 鄭團圓

(南昌大學附屬九江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 九江 332000)

?

普拉克索治療不寧腿綜合征療效的系統(tǒng)評價

沈小平 王士列 劉建平 鄭團圓

(南昌大學附屬九江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 九江 332000)

目的 系統(tǒng)評價普拉克索治療不寧腿綜合征(RLS)的臨床療效和安全性。方法 檢索1970年1月至2013年4月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國國立醫(yī)學生物信息中心PubMed數(shù)據(jù)庫(PubMed)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(CENTRAL)、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)關于普拉克索治療RLS隨機對照研究的文獻。按照納入和排除標準選擇文獻,并采用STATA12.0軟件進行Meta分析。結果 共納入8個隨機對照試驗，合計2 218例RLS患者，其中試驗組1 333例，對照組885例,其中4個研究方法學質(zhì)量為A級，另外4個為B級。Meta分析結果顯示：①RLS改變量(IRLS評分)，普拉克索組明顯優(yōu)于安慰劑組〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕；②反應率臨床總體印改善量表評分〔(CGI-I)評分〕，普拉克索組反應率優(yōu)于安慰劑組〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕；③安全性分析(不良反應事件)，普拉克索組低于安慰劑組〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕。結論 普拉克索能有效改善RLS患者的癥狀，耐受性較好。但受到納入文獻數(shù)量限制，以上結論尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗進一步證實。

普拉克索；不寧腿綜合征；隨機對照試驗

不寧腿綜合征(RLS)主要表現(xiàn)為夜間睡眠時或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以形容的不適感，常被迫捶打或活動雙腿或下床走動后才能緩解癥狀〔1〕。根據(jù)目前所獲得的統(tǒng)計資料顯示，成人RLS的患病率為3.9%～14.3%，男女比例約為1∶2，且隨年齡增長而增加，歐美國家患病率為5%～15%〔2,3〕，亞洲RLS流行病學研究較少，日本(4.6%)，韓國(12.1%)〔4,5〕，我國大陸尚無相關研究。RLS的診斷主要依靠詳細的病史，目前尚無實驗室檢查可以確診。國際RLS協(xié)作組于1995年提出診斷RLS的診斷標準，并于2003年由國立衛(wèi)生研究所研討會討論并修改〔1〕。RLS的治療包括非藥物及藥物治療兩種，其中藥物治療僅限于睡眠和生活質(zhì)量受到影響的中、重度RLS患者。主要藥物包括多巴胺能藥物(包括左旋多巴類藥物和多巴胺受體激動劑)、非多巴胺能藥物。其中多巴胺能藥物為治療RLS的一線用藥〔6〕，推薦從低劑量開始。普拉克索作為一種非麥角類多巴胺受體激動劑，無胸膜肺纖維化、多瓣膜心臟病等嚴重不良反應，在臨床已被廣泛使用。王磊等〔7〕的系統(tǒng)評價結果顯示，普拉克索是治療RLS的有效且安全的藥物。此后又有多篇普拉克索治療RLS的RCT研究被報道。本研究結合最新的研究證據(jù)系統(tǒng)評價普拉克索治療RLS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻資料 1970年1月至2013年4月發(fā)表的關于普拉克索治療RLS療效的研究。納入標準:(1)研究類型為隨機對照試驗；(2)研究對象均符合國際不寧腿綜合征協(xié)作組的診斷標準〔1〕。(3)試驗組給予普拉克索治療，不限劑量、劑型和療程；對照組給予安慰劑治療。兩組間年齡、性別、種族、診斷標準等方面差異均無統(tǒng)計學意義；(4)主要觀察指標：①國際RLS研究組評分量表(IRLS)評分；② 反應率，為臨床總體印象改善量表評分(CGI-I)為1或2(即有很大或非常大改善)〔8〕；③ 安全性分析。排除標準：①排除研究方法設計不符合病例-對照研究要求或研究設計的診斷標準不一致的文獻；②排除個案報道、經(jīng)驗總結、理論探討、綜述以及僅有摘要的重復發(fā)表的文獻等；③排除療效指標不規(guī)范或未詳細公布治療結果的文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 以“普拉克索、森福羅、不寧腿綜合征、不安腿綜合征、對照試驗、隨機、安慰劑”；“pramipexole、Sifrol、restless legs syndrome、RLS、Ekbom syndrome、periodic leg movement、periodic limb movement、PLM、randomized controlled trial”等中英文關鍵詞，檢索1970年1月至2013年4月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國國立醫(yī)學生物信息中心PubMed數(shù)據(jù)庫(PubMed)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(CENTRAL)、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)。

1.2.2 文獻質(zhì)量評價 兩名評論員按照Juni等〔9〕和Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.0版關于RCT的質(zhì)量評價標準評價：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析(ITT)。所有治療標準均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應偏倚的可能性最高，評為C級。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用STATA12.0軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量，對連續(xù)性變量資料計算加權均數(shù)差值(SMD)或均數(shù)差值(MD)；各效應量均以95%可信區(qū)間(CI)表示，假設檢驗采用u檢驗，用Z值和P值表示，當P≤0.05時表示兩組差異有統(tǒng)計學意義。為判斷聯(lián)合各試驗進行分析的合理性，采用χ2檢驗進行各試驗間的異質(zhì)性檢驗。如同質(zhì)性好(P>0.05，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若存在顯著異質(zhì)性(P≤0.05，I2>50%)，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，確定是否能采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 初檢共獲得64篇文獻，閱讀文題排除相同文獻后，初篩出41篇。進一步閱讀摘要和全文后，排除33篇，最終納入8〔10～17〕篇文獻，共計2 218例患者，普拉克索組為1 333例，安慰劑組為885例。各納入研究的基線特征(表1)。本研究納入的8篇RCT均對患者的基線情況進行報道，均提及“隨機分配”，其中4篇〔12,13,16,17〕RCT雖提及“隨機”而未進行詳細描述具體方法；所有RCT均報道了盲法應用、隱藏分組、失訪或退出、ITT情況。4個研究文獻質(zhì)量等級為A級，其余4篇〔10,11,14,15〕為B級。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 IRLS分析 8篇RCT均報道了IRLS評分的平均改變量(從基線到隨訪期末)，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義(I2=99.2%，P=0.00)。從表1中可以看出造成異質(zhì)性的原因可能為各組藥物劑量水平及研究持續(xù)時間的差異，對其進行亞組分析，但結果提示仍存在統(tǒng)計學異質(zhì)性。故采用隨機效應模型進行合并分析。結果提示兩組間差異有統(tǒng)計學意義〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕,說明對于RLS嚴重程度的改善量，普拉克索組優(yōu)于安慰劑組。

2.2.2 CGI-I評價 8篇RCT均報道了研究者評價的反應率情況(CGI-I量表)，各研究間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%，P=0.973)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果表明兩組間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕，說明普拉克索組RLS治療后患者評估的反應率高于安慰劑組。

2.2.3 安全性分析 8篇RCT均報道有不良反應，常見的有惡心、頭痛、頭暈、疲倦、嗜睡、失眠，還有胃腸道障礙等。各研究間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%，P=0.865)，故亦采用固定效應模型進行合并分析。結果表明兩組間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕，說明普拉克索組較安慰劑組RLS治療后患者的不良反應減少。

表1 納入研究的基線特征

PPX：普拉克索，PBO：安慰劑；-：給予適量PBO

3 討 論

RLS的病因及發(fā)病機制尚不明確。目前普遍認為，RLS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)的損害有關。應用正電子發(fā)射斷層攝影和單光子發(fā)射計算機斷層成像術的腦成像研究〔18〕揭示，RLS存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前后多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙，最終導致患者紋狀體多巴胺受體減少。有研究表明，RLS是一種以肢體異常感覺為主要特征的中樞神經(jīng)疾病，該病在夜間多巴胺水平較低時癥狀加重，而通過D3受體激動劑治療可以明顯緩解，D3受體基因敲除鼠可以很好地用于探討D3受體缺陷在RLS中的發(fā)病過程〔19〕。藥理學研究〔20〕顯示，作用于多巴胺能D2或D3受體藥物，如Pramipexole及Ropinirole等，可以迅速改善RLS癥狀。近年的研究亦表明多巴胺能藥物療效可達70%～80%，被公認為治療RLS的一線藥物〔21〕，小劑量應用即可控制癥狀，癥狀加重的副作用發(fā)生率低，可較早產(chǎn)生耐受性〔22〕。目前，已有4項〔7,23～25〕關于普拉克索治療RLS的Meta分析，但均未包括較晚完成的RCT研究。最新一項是王磊等〔7〕發(fā)表的關于普拉克索治療RLS的Meta分析，該Meta分析納入的均為歐美研究，有三項研究并未納入〔15～17〕，其中包括Ma等〔15〕專門針對中國人群進行的為期6 w的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，該研究所揭示的結果與本文結果整體上是一致的。同時，Inoue等〔17〕針對日本人群進行的RCT研究及Hogl等〔16〕研究也未納入。

本研究共納入8項普拉克索治療RLS的隨機、安慰劑對照臨床試驗，因此本研究是目前包含RCT試驗最全面的關于普拉克索治療RLS療效和安全性的系統(tǒng)評價。本次系統(tǒng)評價8個納入研究的質(zhì)量和代表性較好，各研究見基線特征相似，對分配隱藏方法、盲法的實施、失訪/退出的報道、ITT分析均有描述，其中不足之處在于部分研究雖有提及應用隨機方法，但描述不夠詳細具體。鑒于本次Meta分析納入研究<10個，故未采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚〔26〕。本次研究表明，普拉克索與安慰劑比較，能顯著改善RLS癥狀。安全性分析也顯示，普拉克索治療RLS相對于安慰劑有更少的不良事件發(fā)生，進一步表明，普拉克索在RLS治療效果方面更確切，對RLS患者的短期預后可能更有參考價值。

然而，①本次研究納入的RCT較少，樣本量小，其中4個研究的方法學質(zhì)量不夠高；②本研究雖檢索中文和英文RCT，最終納入研究的均為已發(fā)表的英文文獻，缺乏灰色文獻，如會議報道，陰性結果研究等，表明可能存在發(fā)表偏倚和語言偏倚；③納入文獻中未對藥物應用療程進行限制，最短的為3 w，缺乏對普拉克索的療效及安全性的遠期評價；④在納入研究的文獻中，大部分來自歐美國家，亞洲或中國的臨床試驗較少。⑤本次研究異質(zhì)性來源可能有以下幾點：①各研究間藥物的劑量、療程不同；②部分基線水平不一致或混雜因素控制不佳，如RLS患者病情程度、病程不等；③研究設計方法不同，目前普拉克索較昂貴，部分研究可能受到醫(yī)藥企業(yè)資助，其中有無利益沖突尚不詳。故本研究只能作為評價普拉克索治療RLS效果的線索和參考，更為確切的結論還有待于以后更多、更為嚴格的大規(guī)模的多中心RCT去證實，以提高實施和報道質(zhì)量，增強論證強度。在以后普拉克索治療RLS的大規(guī)模臨床試驗中，以下幾點需要改進：①嚴格采用隨機化的具體分配方法，以保證組間良好的可比性，并可減少偏倚的產(chǎn)生。②延長隨訪時間，詳細報告長期療效及不良反應發(fā)生率。③統(tǒng)一用藥的劑量和療程。④保證納入試驗的RLS患者疾病的嚴重程度一致。⑤增加不良反應的療效報道，并且設計好判定不良反應記錄的標準化統(tǒng)一方案。

綜上，本研究Meta分析結果顯示，普拉克索治療RLS療效優(yōu)于安慰劑，不良反應減少，且耐受性良好。但受到納入文獻數(shù)量限制，以上結論尚需更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心的RCT進一步證實，尤其是在中國或亞洲。

1 Allen RP,Picchietti D,Hening WA,etal.Restless legs syndrome:diagnostic criteria,special considerations,and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health〔J〕.Sleep Med,2003;4(2):101-19.

2 Tison F,Crochard A,Leger D,etal.Epidemiology of restless legs syndrome in French adults:a nationwide survey:the INSTANT Study〔J〕.Neurology,2005;65(2):239-46.

3 Hogl B,Kiechl S,Willeit J,etal.Restless legs syndrome:a community-based study of prevalence,severity,and risk factors〔J〕.Neurology,2005;64(11):1920-4.

4 Mizuno S,Miyaoka T,Inagaki T,etal.Prevalence of restless legs syndrome in non-institutionalized Japanese elderly〔J〕.Psychiat Clin Neurosci,2005;59(4):461-5.

5 Kim J,Choi C,Shin K,etal.Prevalence of restless legs syndrome and associated factors in the Korean adult population:the Korean Health and Genome Study〔J〕.Psychiat Clin Neurosci,2005;59(3):350-3.

6 趙群峰,湯義平,陳文斌,等.加巴賁丁治療不寧腿綜合征的療效觀察〔J〕.臨床神經(jīng)病學雜志,2008;21(2):152.

7 王 磊,肖海兵,嚴 丹,等.普拉克索治療不寧腿綜合征的Meta分析〔J〕.中華神經(jīng)科雜志,2012;45(3):182-7.

8 Walters AS,LeBrocq C,Dhar A,etal.Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2003;4(2):121-32.

9 Juni P,Altman DG,Egger M.Systematic reviews in health care:assessing the quality of controlled clinical trials〔J〕.BMJ,2001;323(7303):42-6.

10 Ferini-Strambi L,Aarskog D,Partinen M,etal.Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Sleep Med,2008;9(8):874-81.

11 Montagna P,Hornyak M,Ulfberg J,etal.Randomized trial of pramipexole for patients with restless legs syndrome(RLS)and RLS-related impairment of mood〔J〕.Sleep Med,2011;12(1):34-40.

12 Oertel WH,Stiasny-Kolster K,Bergtholdt B,etal.Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome:a six-week,multicenter,randomized,double-blind study(effect-RLS study)〔J〕.Mov Disord,2007;22(2):213-9.

13 Partinen M,Hirvonen K,Jama L,etal.Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome:a polysomnographic dose-finding study-the PRELUDE study〔J〕.Sleep Med,2006;7(5):407-17.

14 Winkelman JW,Sethi KD,Kushida CA,etal.Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome〔J〕.Neurology,2006;67(6):1034-9.

15 Ma JF,Wan Q,Hu XY,etal.Efficacy and safety of pramipexole in chinese patients with restless legs syndrome:results from a multi-center,randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Sleep Med,2012;13(1):58-63.

16 Hogl B,Garcia-Borreguero D,Trenkwalder C,etal.Efficacy and augmentation during 6 months of double-blind pramipexole for restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2011;12(4):351-60.

17 Inoue Y,Hirata K,Kuroda K,etal.Efficacy and safety of pramipexole in Japanese patients with primary restless legs syndrome:a polysomnographic randomized,double-blind,placebo-controlled study〔J〕.Sleep Med,2010;11(1):11-6.

18 Michaud M,Soucy JP,Chabli A,etal.SPECT imaging of striatal pre-and postsynaptic dopaminergic status in restless legs syndrome with periodic leg movements in sleep〔J〕.J Neurol,2002;249(2):164-70.

19 Clemens S,Hochman S.Conversion of the modulatory actions of dopamine on spinal reflexes from depression to facilitation in D3 receptor knock-out mice〔J〕.J Neurosci,2004;24(50):11337-45.

20 Salas RE,Gamaldo CE,Allen RP.Update in restless legs syndrome〔J〕.Curr Opin Neurol,2010;23(4):401-6.

21 Thorpy MJ.New paradigms in the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Neurology,2005;64(12 Suppl 3):S28-33.

22 Fulda S,Wetter TC.Dopamine agonists for the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Exp Opin Pharmacother,2005;6(15):2655-66.

23 Quilici S,Abrams KR,Nicolas A,etal.Meta-analysis of the efficacy and tolerability of pramipexole versus ropinirole in the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2008;9(7):715-26.

24 Zintzaras E,Kitsios GD,Papathanasiou AA,etal.Randomized trials of dopamine agonists in restless legs syndrome:a systematic review,quality assessment,and meta-analysis〔J〕.Clin Ther,2010;32(2):221-37.

25 Wilt TJ,MacDonald R,Ouellette J,etal.Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome:a systematic review and meta-analysis〔J〕.JAMA Intern Med,2013;173(7):496-505.

26 Sutton AJ,Duval SJ,Tweedie RL,etal.Empirical assessment of effect of publication bias on meta-analyses〔J〕.BMJ,2000;320(7249):1574-7.

〔2015-03-08修回〕

(編輯 曹夢園)

王士列(1963-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)變性病研究。

沈小平(1984-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)變性病研究。

R658.3

A

1005-9202(2016)21-5417-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.093