郭寧寧 白 潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

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慢性應(yīng)激疾病及其分子機(jī)制

郭寧寧 白 潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

腎上腺素；慢性應(yīng)激；DNA損傷；癌癥；心血管疾病

1 慢性應(yīng)激反應(yīng)與腎上腺素

1.1 應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激是一種潛在的有害刺激，導(dǎo)致體內(nèi)生理或心理平衡失調(diào)，分為急性和慢性〔1〕。急性應(yīng)激反應(yīng)時間短、癥狀消失快，而慢性應(yīng)激所致影響持續(xù)時間較長。慢性應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制較為復(fù)雜，可以觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放。應(yīng)激反應(yīng)主要是通過兩個系統(tǒng)：下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)。當(dāng)機(jī)體遇到應(yīng)激刺激時，應(yīng)激信號可以通過機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)傳到下丘腦-垂體-腎上腺素軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)并將其激活。激活的HPA軸引起下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)〔2〕，最后ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)促使其分泌糖皮質(zhì)激素(GC)〔3〕，同時也分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。而自主神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)激反應(yīng)主要是通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及隨后釋放兒茶酚胺(主要是腎上腺素、去甲腎上腺素)，這些兒茶酚胺與相應(yīng)的受體作用參與機(jī)體“戰(zhàn)與逃的反應(yīng)”。另外，應(yīng)激荷爾蒙-腎上腺素還可以刺激肝葡萄糖的釋放〔4〕，與糖皮質(zhì)激素一起加速糖代謝，為處于應(yīng)激狀態(tài)的機(jī)體提供充足的能量。

1.2 腎上腺素 腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素，在應(yīng)激狀態(tài)、低血糖等情況下，釋放入血液循環(huán)，促進(jìn)糖原和脂肪分解以升高血糖，同時作用于心臟中的β-腎上腺素受體，增強(qiáng)心肌收縮力、加快心率及增加心輸出量，使機(jī)體能有效應(yīng)激。腎上腺素給藥可以大大提高病人的自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)和改善對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，促使心跳恢復(fù)〔5〕。另外，腎上腺素也可治療食物過敏、支氣管炎等過敏性疾病〔6，7〕。然而，腎上腺素作為治療藥物在使用過程中也存在著一定的風(fēng)險〔8〕，例如過于頻繁、過量的給藥可以引起二次室顫〔9〕、心血管并發(fā)癥〔10〕等。

腎上腺素作為一種應(yīng)激激素，其釋放調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)激情況下產(chǎn)生的腎上腺素首先要與相應(yīng)的腎上腺素能受體結(jié)合，激活的腎上腺素能受體會引發(fā)下游一系列的反應(yīng)，從而能夠抵抗應(yīng)激帶來的影響。當(dāng)機(jī)體長期處于某種應(yīng)激環(huán)境中，可以導(dǎo)致腎上腺素的分泌量增加〔11〕，高水平的腎上腺素則是一種慢性應(yīng)激的應(yīng)激源，會對機(jī)體健康產(chǎn)生不良的影響。

1.2.1 腎上腺素的合成 兒茶酚胺-腎上腺素是由腎上腺素髓質(zhì)分泌的，其合成受到兒茶酚胺合成酶的調(diào)控〔12〕，這些合成酶分別是酪氨酸羥化酶(TH)、多巴胺脫羧酶(DDC)、多巴胺β羥化酶(DBH)、苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)。應(yīng)激反應(yīng)可以控制合成酶的活性從而調(diào)控腎上腺素的合成，如果機(jī)體長時間的處于某種應(yīng)激環(huán)境，則可以導(dǎo)致合成酶活性增加，從而產(chǎn)生大量的腎上腺素。此外，應(yīng)激可以通過Egr-1和Sp1誘導(dǎo)腎上腺髓質(zhì)PNMT基因的表達(dá)〔13〕，促進(jìn)腎上腺素的合成。同時，腎上腺素也可以增加TH表達(dá)，這一作用是通過β-腎上腺素能受體(β-AR)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/激酶(PK)A，和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號通路〔14〕。

1.2.2 AR AR多分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，是一個具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白耦聯(lián)受體家族，通過與Gs、Gq、Gi蛋白結(jié)合，影響下游各通路，對生長、發(fā)育、分化起重要的作用。依據(jù)AR對腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性不同，可將AR分為α和β型受體，其中α-AR分為α1-AR和α2-AR亞型，β-AR分為β1-AR、β2-AR和β3-AR三種亞型〔15〕，其中去甲腎上腺素對α-AR較為敏感，而腎上腺素對于α-AR的親和力更強(qiáng)〔16〕。由于不同細(xì)胞表面的受體類型不同，慢性腎上腺素應(yīng)激在不同部位產(chǎn)生的影響也不一樣。

2 慢性腎上腺素應(yīng)激與疾病

慢性腎上腺素應(yīng)激的誘發(fā)因素很多，如長期睡眠不足〔17〕、饑餓、寒冷〔18〕、低血糖等，這些誘因可導(dǎo)致體內(nèi)腎上腺素的水平急劇升高，從而對機(jī)體的健康產(chǎn)生一定的影響。慢性腎上腺素應(yīng)激與腫瘤、心血管疾病、皮膚衰老等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 癌癥 慢性應(yīng)激反應(yīng)及其釋放的腎上腺素在腫瘤的形成及惡化過程中起著重要的作用。慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致兒茶酚胺類腎上腺素水平升高〔19〕，增加癌癥的形成和生長。應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)β-AR的腎上腺素信號途徑，可以增加包括血管內(nèi)皮因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)6和8、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。慢性應(yīng)激通過β-AR-cAMP-PKA信號通路，導(dǎo)致VEGF和IL-8的表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成〔20〕，加速腫瘤的惡化。反之，阻斷β-AR可以抑制表皮生長因子受體(EGFR)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號通路、導(dǎo)致G1期阻滯、自噬，最終抑制直腸癌的發(fā)展〔21〕。在腫瘤微環(huán)境中，慢性腎上腺素應(yīng)激激活β-AR，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)化〔22〕，減弱機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。應(yīng)激反應(yīng)引起的GC和腎上腺素水平升高，還可以減少先天性免疫系統(tǒng)自然殺傷細(xì)胞(NK)的數(shù)量并減弱其功能〔17〕，影響抗腫瘤免疫能力。另有研究表明慢性應(yīng)激產(chǎn)生大量腎上腺素的同時，還伴隨著活性氧(ROS)的產(chǎn)生〔23〕，ROS造成的細(xì)胞DNA損傷也可以間接地導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。所以，慢性應(yīng)激及β-AR信號通路在腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移惡化過程中起著重要的作用。

2.2 心血管疾病 應(yīng)激反應(yīng)與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)〔24〕。慢性應(yīng)激引起的心臟β-AR持續(xù)激動活，會導(dǎo)致心臟功能失調(diào)，包括心肌重塑、心律失常、心肌病、高血壓、心力衰竭、心臟猝死等諸多疾病。Tako-Tsubo心肌病〔25〕又稱應(yīng)激性心肌病，表現(xiàn)為區(qū)域左心室功能障礙、冠狀動脈阻塞，主要發(fā)生在高齡女性人群中，在男性及20歲以下的患者中少見，且絕大部分患者發(fā)病前處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，該病病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是有假說指出交感神經(jīng)過度興奮和兒茶酚胺分泌增多與之有關(guān)〔25，26〕。

另外，腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活導(dǎo)致兒茶酚胺過度釋放，血兒茶酚胺水平急劇升高，尤其是腎上腺素。由于心臟部位的β2-AR的表達(dá)量較高，過度升高的腎上腺素通過β-AR-cAMP-PKA信號通路，導(dǎo)致鈣離子通道的開放，使鈣離子大量內(nèi)流從而超載，并伴隨自由基的生成，直接損傷心肌細(xì)胞，并使血管收縮導(dǎo)致心肌頓抑(myocardial stunning)〔27〕。

自主神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血管壓力中起著重要的作用，血管周圍神經(jīng)終端釋放的腎上腺素等交感神經(jīng)遞質(zhì)可以抑制內(nèi)皮產(chǎn)生重要的血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)〔28〕，這可能與高血壓的形成有一定的聯(lián)系。異常激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，可以增加冠狀動脈疾病的患病風(fēng)險〔29〕，這可能與腎上腺素增加血管收縮、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、修飾脂蛋白在血管內(nèi)的積累、氧化應(yīng)激和血管重建等有關(guān)〔28〕。

β-AR作為G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，是最重要的心血管受體，因此，也是心血管藥物最重要的靶點(diǎn)之一，抑制慢性應(yīng)激及其誘導(dǎo)的β-AR激活對于治療心血管疾病非常有利。

2.3 皮膚衰老 慢性應(yīng)激可能是影響皮膚衰老的一個重要的外在因素，機(jī)體在對抗應(yīng)激的過程中，主要激活HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，增加兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)和腎上腺糖皮質(zhì)激素的釋放，以保持體內(nèi)平衡〔30〕。血漿兒茶酚胺、皮質(zhì)醇水平的升高可能引起DNA損傷和縮短白細(xì)胞端粒長度〔16，31〕，導(dǎo)致皮膚衰老。糖皮質(zhì)激素升高會減少膠原蛋白肽前體和皮膚厚度。另外在小鼠皮膚的傷口愈合模型中，慢性應(yīng)激引起的兒茶酚胺腎上腺素的增加，可以誘導(dǎo)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化損傷，延長炎癥反應(yīng)，減少膠原蛋白沉積，從而延遲皮膚傷口愈合〔32～34〕。研究表明，慢性應(yīng)激會引起正常小鼠皮膚脂質(zhì)和蛋白氧化損傷、嗜中性粒細(xì)胞浸潤、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)1和8水平升高，降低真皮厚度、膠原蛋白I型，fibrilin-1和彈性蛋白的蛋白質(zhì)水平〔35〕。在體外實(shí)驗(yàn)中，暴露于高水平的腎上腺素中的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞，通過減少過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的水平，產(chǎn)生的活性氧和活性氮(RNS)，引起羰基蛋白含量和過氧化脂質(zhì)積累增加〔36〕，增加小鼠皮膚上的氧化損傷。在衰老過程中，慢性應(yīng)激活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB，誘導(dǎo)Ⅱ-1β和TNF-α基因表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移，導(dǎo)致的皮膚組織炎癥反應(yīng)〔37〕。慢性應(yīng)激產(chǎn)生的多種蛋白酶可導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)紊亂，也會對皮膚的病變有一定的影響。

總而言之，慢性應(yīng)激引起兒茶酚胺合成增加，會導(dǎo)致小鼠皮膚產(chǎn)生氧化損傷，炎癥反應(yīng)和纖維蛋白的降解等生理效應(yīng)，從而加速小鼠皮膚衰老。

3 總 結(jié)

長期慢性應(yīng)激還導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)改變，包括海馬體積縮小〔38〕、大腦前額白質(zhì)和灰質(zhì)減少，這些結(jié)構(gòu)的改變會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸對應(yīng)激的反應(yīng)。而高濃度的兒茶酚胺誘發(fā)的胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖代謝障礙。除上述疾病之外，慢性腎上腺素應(yīng)激還可以通過β-AR/cAMP/PKA信號通路誘發(fā)DNA損傷，最終引發(fā)多種DNA損傷疾病，如精神疾病，早產(chǎn)等〔39〕。因此，腎上腺素能受體將成為治療慢性應(yīng)激所致疾病的一個重要靶點(diǎn)。

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〔2016-03-08修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金(No.81160162，U1202227)；云南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(2014)

白 潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

郭寧寧(1990-)，男，碩士，主要從事慢性應(yīng)激方面的研究。

R39

A

1005-9202(2016)21-5453-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.109