王秀芬 崔姝雅 葉子芯 陳靜宜 洪芬芳 楊樹龍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)1316班，江西 南昌 330006)

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一氧化氮在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

王秀芬 崔姝雅 葉子芯 陳靜宜 洪芬芳1楊樹龍2

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)1316班，江西 南昌 330006)

動(dòng)脈粥樣硬化；一氧化氮；一氧化氮合酶；一氧化氮生物利用度；信號(hào)通路

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是動(dòng)脈血管壁的慢性炎癥性病變。內(nèi)皮功能障礙是AS的早期始動(dòng)環(huán)節(jié)。由血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)釋放的一氧化氮(NO)在擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和平滑肌細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮重要作用。NO合成減少、生物利用度降低、NO通路功能障礙等參與了AS的發(fā)病過程。本文對(duì)最近幾年NO在AS發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NO合成及其生物學(xué)作用

1.1 NO合成 VEC是生理?xiàng)l件下產(chǎn)生NO最主要的細(xì)胞。左旋精氨酸(L-Arg)與氧氣在一氧化氮合酶(NOS)的催化下產(chǎn)生NO和瓜氨酸，生成的NO可被氧自由基、血紅蛋白、氫醌等迅速滅活〔1〕。NOS是精氨酸生成NO反應(yīng)惟一的限速酶，存在3種亞型，即正常狀態(tài)下表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)及病理狀態(tài)下誘導(dǎo)表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)〔2〕。在有氧條件下，NO穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物主要是亞硝酸鹽和硝酸鹽〔1〕。亞硝酸鹽和硝酸鹽的影響是多種多樣的，包括血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)線粒體效率和減少活性氧(ROS)的生成〔3〕?，F(xiàn)有證據(jù)顯示硝酸鹽和亞硝酸鹽也能夠分解產(chǎn)生NO，增加NO的生物利用率〔4〕。

1.2 NO的生物學(xué)作用

1.2.1 NO能擴(kuò)張血管〔5〕NO是VEC產(chǎn)生的舒張因子，進(jìn)入平滑肌細(xì)胞后結(jié)合細(xì)胞內(nèi)受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(GC)的亞鐵血紅蛋白部分，提高GC的活性，促進(jìn)環(huán)-磷酸鳥苷(cGMP)的生成，引起血管平滑肌舒張，進(jìn)而擴(kuò)張血管〔6〕。

1.2.2 NO能抑制血小板黏附、聚集〔5〕內(nèi)皮損傷促進(jìn)血小板黏附和聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓；而NO可抑制該反應(yīng)，并使血小板解聚，發(fā)揮抗血栓功能。循環(huán)中的核苷酸直接激活蛋白激酶(PK)G，通過抑制磷酸二酯酶3間接激活PKA，通過NO/cGMP/PKG/PKA通路，抑制血小板激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)時(shí)所需的蛋白質(zhì)，從而抑制血小板功能〔7〕。

1.2.3 NO能抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔5〕白細(xì)胞黏附是AS發(fā)病的早期原因，而內(nèi)皮源性NO能下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子、P-選擇素、VECAM-1和ICAM-1等黏附蛋白的基因表達(dá)〔8〕，抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，維持血流暢通，防止AS發(fā)生。

1.2.4 NO能抑制平滑肌細(xì)胞增殖〔5〕平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移在AS的內(nèi)膜增生中有重要作用〔9〕。高治平等〔10〕觀察到L-Arg預(yù)處理的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖存在明顯的抑制作用，顯示內(nèi)皮細(xì)胞通過合成釋放NO調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖。NO調(diào)控平滑肌的功能，保持血管壁的完整性，并發(fā)揮抗高血壓的作用〔11〕。

1.2.5 NO能有效抑制低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血液中的LDL在短期內(nèi)減少，血液中的膽固醇、甘油三酯也隨之減少。另外，NO可促進(jìn)高密度脂蛋白(HDL)的合成，使血液中的膽固醇、甘油三酯被運(yùn)輸出細(xì)胞，從而達(dá)到降脂的目的。NO還通過作用于脂類自由基抑制LDL氧化〔8〕。

2 NO與AS

AS是由多種危險(xiǎn)因素和環(huán)境作用于復(fù)雜的遺傳基因背景而發(fā)病。其病理學(xué)特征是血管內(nèi)膜損傷后脂質(zhì)浸潤，單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生和泡沫細(xì)胞形成。關(guān)于AS發(fā)生及血栓形成的機(jī)制學(xué)說包括有損傷反應(yīng)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、單克隆學(xué)說、感染及炎癥反應(yīng)理論等〔12〕。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是AS發(fā)生的起始環(huán)節(jié)。而NO是一種重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，eNOS是合成NO的關(guān)鍵限速酶，內(nèi)皮功能障礙可能與eNOS活性降低、NO的生物利用度下降以及NO通路功能障礙有關(guān)〔13〕。

2.1 通過下調(diào)eNOS表達(dá)減少NO合成促進(jìn)AS NO是eNOS作用下產(chǎn)生的調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的氣體信號(hào)分子，eNOS在血管壁表達(dá)上調(diào)可增加NO生成，具有保護(hù)心血管和抗AS作用，相反，eNOS表達(dá)下調(diào)使NO生成減少促進(jìn)AS。eNOS基因多態(tài)性與內(nèi)皮功能有關(guān)，eNOS基因變異影響eNOS蛋白表達(dá)與活性，進(jìn)而影響NO合成與AS相關(guān)聯(lián)〔14〕。eNOS基因內(nèi)含子4a/b多態(tài)性與血漿NO濃度和冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)。急性ST段抬高型心肌梗死患者與對(duì)照組相比，eNOS aa和ab基因型頻率明顯提高。eNOS 4a/b 基因多態(tài)性可能與早期AS和心肌梗死有關(guān)，僅次于內(nèi)皮功能減退的影響〔15〕。 四氫生物蝶呤(BH4)是eNOS催化L-Arg生成NO過程中重要的輔酶因子，能夠調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中eNOS的表達(dá)〔16〕。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)通過藥物補(bǔ)充提高血管BH4水平能夠適當(dāng)恢復(fù)eNOS的活性，有利于抑制內(nèi)皮功能障礙、血管舒張功能不全和AS等心血管疾病的發(fā)展〔17〕。

2.2 通過異常激活iNOS表達(dá)促進(jìn)AS 正常機(jī)體NO主要由 VEC中的eNOS 催化產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體處于炎癥等受損狀態(tài)時(shí)，平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中原本處于低活性狀態(tài)的iNOS被激活。在AS發(fā)病過程中，動(dòng)脈內(nèi)皮iNOS生成增多，使NO釋放增多該病理狀態(tài)下存在氧化應(yīng)激反應(yīng)〔2〕。iNOS催化產(chǎn)生的NO通過與超氧陰離子(O2-)結(jié)合生成過氧亞硝基陰離子，造成脂質(zhì)過氧化和血管損傷，促進(jìn)AS的發(fā)展〔18，19〕。黃剛婭〔20〕的研究結(jié)果顯示，AS患者血漿中iNOS、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平顯著高于正常對(duì)照組，且隨著病程的進(jìn)展逐步升高；而血漿中NO含量則顯著低于正常對(duì)照組，且隨著病程的進(jìn)展逐步下降。

2.3 NO生物利用度與AS的關(guān)系 內(nèi)皮功能障礙是AS危險(xiǎn)因素之間聯(lián)系的關(guān)鍵，是導(dǎo)致AS的第一步，而NO生物利用度的降低在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2.3.1 氧化應(yīng)激降低NO生物利用度加速AS病程 在AS的發(fā)展中，內(nèi)皮源性NO的抗感染活性和抗AS活性迅速喪失與ROS有關(guān)〔21〕。氧化應(yīng)激是ROS新陳代謝失調(diào)的表現(xiàn)，由超氧化物與NO生成之間平衡失調(diào)所致〔22〕。氧化應(yīng)激通過產(chǎn)生ROS、抗氧化酶受損及ROS與NO反應(yīng)產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽(OONO-)導(dǎo)致內(nèi)皮氧化損傷加速AS病程〔23〕。ROS能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度改變血管張力，導(dǎo)致VEC功能障礙〔24〕。ROS的主要來源是NADPH氧化酶，有研究表明血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)、血流剪應(yīng)切力和高血糖癥可激活該酶〔25〕。與NOS相關(guān)的內(nèi)源性氧化劑也會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，破壞NO系統(tǒng)的完整性，進(jìn)而降低NO的生物利用度〔26〕。有報(bào)道環(huán)境污染物汞與AS等心血管疾病有緊密聯(lián)系。急性接觸低濃度汞使NADPH氧化酶生成ROS增加，引發(fā)NO生物利用度的降低和AngII的局部釋放，增加血管收縮活性〔27〕。

2.3.2 脂質(zhì)浸潤降低NO生物利用度參與AS AS斑塊的形成與膽固醇在血管壁的累積有關(guān)，高膽固醇血癥被確定為AS及冠心病等的危險(xiǎn)因素。在高膽固醇血癥中，由于eNOS的功能異常及eNOS活性降低，導(dǎo)致血管NO生物利用度降低〔29〕。Hu等〔30〕研究表明粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)促進(jìn)高脂肪食物誘導(dǎo)的胸主動(dòng)脈ET-1上調(diào)和eNOS下調(diào)。在體外人工培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，G-CSF對(duì)ET-1和eNOS表達(dá)的影響均與體內(nèi)一致。高脂血癥兔中G-CSF會(huì)加劇血脂異常和內(nèi)皮損害，導(dǎo)致AS惡化。

2.4 NO通路功能障礙與AS

2.4.1 精氨酸酶活性增強(qiáng)使NO生成減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙 在AS等病理性心血管條件下，精氨酸酶活性增加導(dǎo)致eNOS的可用精氨酸降低，使NO生成減少，ROS含量增加，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙〔31〕。此外，精氨酸酶激活導(dǎo)致的血管變化包括血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成〔32〕。精氨酸甲基化可形成單甲基精氨酸(NMMA)，ADMA和對(duì)稱二甲基精氨酸(SDMA)，NMMA和ADMA直接抑制NOS，SDMA則通過作用于陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制精氨酸的細(xì)胞輸入〔33〕。

2.4.2 NO供體通過影響NO濃度調(diào)控平滑肌細(xì)胞增殖 平滑肌細(xì)胞增殖被認(rèn)為是AS和內(nèi)膜增生等血管疾病在病理生理學(xué)中的一個(gè)共有事件。NO供體藥物可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖，減少血管壁的損傷反應(yīng)，其NO的釋放發(fā)生在3個(gè)不同的階段，在初始階段釋放速度非?？欤诘?階段和最后階段釋放緩慢〔34〕。最近研究表明，AS是一種多血管干細(xì)胞(MVSC)分化為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，然后分化為平滑肌細(xì)胞的結(jié)果。用3種不同的NO供體研究NO對(duì)MVSC增殖的作用，NO緩慢而持續(xù)的以濃度依賴性的方式抑制MVSC的增殖而不引起細(xì)胞死亡，而大量單一爆發(fā)性的NO濃度則會(huì)抑制增殖同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔35〕。NO供體通過減少M(fèi)3毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)的分離和維持Rac1的活性，促進(jìn)VE-鈣黏著蛋白/β-連環(huán)鏈蛋白和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的相互作用，可能有利于生理?xiàng)l件下血管內(nèi)皮的屏障作用，減少AS的血管通透性〔36〕。

2.4.3 高同型半胱氨酸血癥(HHcy)中ADMA增加致NO減少促進(jìn)AS HHcy被認(rèn)為是造成NO通路功能障礙的重要因素，主要通過“HHcy→ADMA增加→NO減少”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與AS的病程，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也是促成HHcy的重要因素〔37〕。Wang等〔38〕研究發(fā)現(xiàn)，HHcy大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性顯著降低，而丙二醛含量和羥自由基含量明顯增加，表明大鼠處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。ET-1水平顯著升高，血漿NO水平明顯下降，核因子(NF)-κB、p65 和ICAM-1的表達(dá)上調(diào)，提示HHcy介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙與AS相關(guān)聯(lián)。由于NO半衰期較短，通過S-亞硝基化反應(yīng)以蛋白質(zhì)的形式存儲(chǔ)，S-亞硝基化已被定義為一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)蛋白翻譯后的修飾，與糖基化和磷酸化一樣重要〔39〕。HHcy使血管中蛋白S-亞硝基化減少而促進(jìn)AS，在實(shí)驗(yàn)研究中相比對(duì)照組，HHcy組中AS斑塊和巨噬細(xì)胞數(shù)量均顯著增加，而NO水平顯著降低〔40〕。

2.5 其他因素通過NO影響AS AS形成是由多種因素引起的內(nèi)皮損傷所致，內(nèi)皮損傷又與心血管危險(xiǎn)因素包括糖尿病、吸煙、肥胖等有關(guān)。糖尿病、肥胖、吸煙和慢性腎臟疾病作為誘發(fā)AS的高危因素和全球重要的公共健康問題，已經(jīng)變得越來越普遍。

2.5.1 糖尿病 胰島素對(duì)血管的作用復(fù)雜，主要經(jīng)NO和ET-1介導(dǎo)。事實(shí)上是胰島素抵抗，而不是高胰島素血癥本身增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)〔41〕。血管受胰島素抵抗和2型糖尿病的影響表達(dá)高水平的G蛋白耦聯(lián)受體激酶2(GRK2)，其可以誘導(dǎo)減少細(xì)胞內(nèi)NO從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙〔42〕。糖尿病誘導(dǎo)產(chǎn)生的高血糖與高脂肪酸激活蛋白激酶C-β亞型及通過磷酸肌醇三激酶/AKT信號(hào)通路選擇性地抑制胰島素信號(hào)，從而抑制eNOS的激活，減少NO的產(chǎn)生，促使糖尿病病人發(fā)生AS〔43〕。

2.5.2 肥胖 肥胖和相關(guān)的代謝綜合征是AS形成的重要原因之一。以脂肪堆積為特點(diǎn)的病態(tài)肥胖是一種慢性多機(jī)制疾病，一方面eNOS抑制劑ADMA的水平在肥胖者體內(nèi)有所增加。另一方面，肥胖人群中前列腺素依賴性血管舒張功能不全，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要原因〔44〕。最近研究發(fā)現(xiàn)，血管周圍脂肪組織可能涉及的內(nèi)皮功能障礙在AS發(fā)病機(jī)制中起重要作用。脂肪細(xì)胞是自由基和促炎細(xì)胞因子的重要來源，這些分子通過eNOS解偶聯(lián)和生成過氧亞硝基自由基進(jìn)一步破壞eNOS的功能，增強(qiáng)氧化應(yīng)激〔45〕。Lamers等〔46〕研究發(fā)現(xiàn)，由脂肪組織生成釋放的脂肪酸和血管內(nèi)皮生長因子在肥胖人群中同時(shí)升高，iNOS的表達(dá)和NO的生成增強(qiáng)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，提示肥胖跟血管平滑肌細(xì)胞功能障礙、血管炎癥和AS的發(fā)展密切相關(guān)。

2.5.3 慢性腎臟疾病(CKD) 在CKD患者體內(nèi)，氨基甲?；疞DL是心血管事件和全死因死亡率最主要的預(yù)測(cè)因子，通過激活NADPH 氧化酶增加主動(dòng)脈中ROS水平，部分通過促進(jìn)S-谷胱甘肽刺激eNOS解偶聯(lián)從而導(dǎo)致NO生成受阻。在LOX-1轉(zhuǎn)基因小鼠中，氨甲酰化LDL通過激活LOX-1增加ROS，導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙〔47〕。細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明，尿毒癥毒素的積累抑制精氨酸運(yùn)輸、減少NO生成〔48〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)尿毒癥通過增加動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度加速AS。尿毒癥毒素通過激活白細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及觸發(fā)炎癥反應(yīng)參與AS。此外，尿毒癥患者循環(huán)中內(nèi)皮微顆粒增加也能抑制NO通路〔49〕。

2.5.4 吸煙 吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致AS的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。通過廣泛的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧的成分對(duì)早期AS，特別是對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能有影響。吸煙會(huì)使血液黏稠度增加和血脂異常，導(dǎo)致血栓形成傾向，吸煙也會(huì)增加血液中ox-LDL的生成和減少血管內(nèi)皮中前列環(huán)素的生成〔50〕。除了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，吸煙還導(dǎo)致組織重塑，全身炎癥因子的激活，共同促進(jìn)AS的發(fā)展〔51〕。

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〔2016-05-01修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81660751,81660151,81260504);江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No.20161BBG70067)；南昌大學(xué)教學(xué)改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111)；南昌大學(xué)科研訓(xùn)練項(xiàng)目(No.349,351,569)；南昌大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目(No.2015269)

楊樹龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事炎癥藥理學(xué)研究。

王秀芬(1996-)，女，在讀學(xué)士，主要從事醫(yī)學(xué)研究。

R363.2+1

A

1005-9202(2016)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.111

1 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心 2 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室