王龍梓

(山東淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東 淄博 255314)

?

右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

王龍梓

(山東淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東 淄博 255314)

右美托咪定；神經(jīng)保護(hù)；神經(jīng)毒性；細(xì)胞凋亡；腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)

右美托咪定(DEX)等由于良好的鎮(zhèn)靜作用受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。DEX對(duì)α2受體選擇性激動(dòng)作用強(qiáng)，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、阻滯交感神經(jīng)作用以抑制應(yīng)激反應(yīng)，安全性好，作為麻醉輔助藥已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)〔1〕。近年來大量研究顯示DEX可通過抗氧化、抗感染、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路等多種機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，本文綜述近年來DEX神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制進(jìn)展。

1 DEX對(duì)神經(jīng)損傷模型的保護(hù)作用及其機(jī)制

1.1 DEX保護(hù)腦損傷作用及其機(jī)制 大鼠腦缺血再灌注損傷模型是目前常用的研究藥物神經(jīng)保護(hù)作用的動(dòng)物模型。DEX可保護(hù)大鼠腦缺血損傷，改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能，DEX聯(lián)合低溫可加強(qiáng)DEX的腦缺血保護(hù)作用，而聯(lián)合七氟烷則不能加強(qiáng)DEX的腦保護(hù)作用。Sato等〔2〕發(fā)現(xiàn)局灶性腦缺血損傷大鼠應(yīng)用DEX預(yù)處理后缺血損傷的神經(jīng)功能得到明顯改善，缺血海馬CA1區(qū)神經(jīng)元存活增加，DEX聯(lián)合低溫后可加強(qiáng)上述作用。秦漢等〔3〕研究亦顯示，DEX聯(lián)合淺低溫預(yù)處理可明顯改善大鼠腦缺血術(shù)后認(rèn)知功能，減小腦梗死體積，抑制腫瘤壞死因子(TNF)α、白細(xì)胞介素(IL)-6等炎性因子的產(chǎn)生，優(yōu)于DEX或低溫單獨(dú)應(yīng)用產(chǎn)生的效果。吸入全身麻醉藥七氟烷具有神經(jīng)保護(hù)作用，Jeon等〔4〕考察了聯(lián)合應(yīng)用DEX預(yù)處理和七氟烷后處理對(duì)短暫性大鼠全腦缺血的保護(hù)作用。結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用DEX預(yù)處理和七氟烷后處理與單獨(dú)應(yīng)用DEX或七氟烷相比，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)無明顯差別。提示七氟烷和DEX聯(lián)合應(yīng)用不增加神經(jīng)保護(hù)作用。不同給藥途徑對(duì)腦損傷的保護(hù)作用也不同。Kose等〔5〕通過頸總動(dòng)脈閉塞和失血性低血壓建立大鼠腦缺血損傷模型，靜脈給予DEX明顯降低腦組織脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平和血漿LPO水平，增加神經(jīng)元細(xì)胞存活數(shù)量，降低平均動(dòng)脈壓和血漿葡萄糖濃度。而小腦延髓池注射同等劑量的DEX則無上述腦保護(hù)作用。

包括上述研究在內(nèi)的大量研究表明，抗感染和抗氧化是DEX保護(hù)神經(jīng)損傷的作用機(jī)制，而抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等也是DEX腦保護(hù)作用的重要機(jī)制〔3～7〕。Eser等〔6〕建立短暫性全腦缺血再灌注損傷模型，繼之給予DEX輸注2 h，發(fā)現(xiàn)DEX可降低腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致的過氧化物丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平的升高，可升高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的活性，降低炎性因子TNF-α水平，降低腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。Jeon等〔4〕發(fā)現(xiàn)DEX預(yù)處理保護(hù)大鼠腦缺血損傷，增加大鼠缺血海馬CA1區(qū)細(xì)胞存活率，減少凋亡細(xì)胞，減少促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。Hwang等〔7〕制備大鼠腦出血模型，1 d后腹腔注射DEX，4 d后檢測(cè)結(jié)果顯示:腦出血損傷短期空間記憶，促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制海馬腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶(TrkB)的表達(dá)，DEX治療逆轉(zhuǎn)上述作用。結(jié)果提示DEX可抑制神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)元再生，從而改善神經(jīng)功能，維持腦卒中患者的記憶。

近年來發(fā)現(xiàn)，DEX的神經(jīng)保護(hù)作用與影響細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。Zhu等〔8〕發(fā)現(xiàn)DEX應(yīng)用于腦缺血再灌注損傷大鼠模型，明顯降低神經(jīng)功能缺損，減輕腦梗死體積和腦水腫，明顯降低海馬CA1區(qū)和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元死亡。應(yīng)用胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制劑 LY294002 和甲乙酮(MEK)抑制劑(絲裂原活化抑制劑) U0126可抑制DEX誘導(dǎo)的缺血海馬CA1區(qū)和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元存活。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，DEX活化PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2信號(hào)通路，促進(jìn)糖原合成酶激酶(GSK)-3β磷酸化，誘導(dǎo)的缺血區(qū)腦組織p-Akt 和 p-ERK1/2表達(dá)，誘導(dǎo)的缺血區(qū)腦組織p-GSK-3β的上調(diào)，而PI3K抑制劑 LY294002 和MEK抑制劑 U0126對(duì)上述指標(biāo)有明顯抑制作用。研究提示DEX保護(hù)大鼠短暫性局灶性腦缺血再灌注損傷的作用與PI3K/Akt和 ERK1/2途徑的活化，GSK-3β的磷酸化有關(guān)。

1.2 DEX保護(hù)脊髓損傷及其機(jī)制 DEX同樣可保護(hù)脊髓缺血再灌注損傷。腹腔注射DEX可通過抑制脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)活性保護(hù)新西蘭兔外傷性脊髓損傷〔9〕。鞘內(nèi)注射DEX可通過抗氧化和抗感染作用保護(hù)大鼠外傷性脊髓損傷，這與甲潑尼龍對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用相似〔10〕。Bell等〔11〕將主動(dòng)脈阻斷5 min制備小鼠脊髓缺血再灌注損傷模型，在損傷前24 h、12 h和30 min給予小鼠25 μg/kg DEX，脊髓損傷6 h后檢測(cè)結(jié)果顯示，與缺血對(duì)照組相比，DEX治療組神經(jīng)功能明顯改善，脊髓組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷明顯減輕，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)、bcl-2和BDNF表達(dá)明顯增加。提示DEX可通過上述機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，從而改善神經(jīng)功能，保護(hù)脊髓缺血損傷。

1.3 DEX保護(hù)神經(jīng)損傷作用機(jī)制的體外實(shí)驗(yàn)研究 DEX可通過多種機(jī)制保護(hù)體外神經(jīng)損傷模型。Schoeler等〔12〕研究顯示，不同劑量的DEX可保護(hù)外傷性腦損傷體外海馬細(xì)胞模型，在1 μmol/L產(chǎn)生最大作用。這種保護(hù)作用可部分被同步給予的ERK抑制劑PD98059所抑制。Degos等〔13〕首先進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示，DEX促進(jìn)大腦皮質(zhì)bdnf4、bdnf5基因轉(zhuǎn)錄和BDNF表達(dá)，這種作用可被BDNF抗體或ERK抑制劑PD098059 阻斷；隨后的體外實(shí)驗(yàn)再次證實(shí)DEX對(duì)BDNF轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的促進(jìn)作用，進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)生BDNF的細(xì)胞為星形細(xì)胞，而神經(jīng)元細(xì)胞則不產(chǎn)生BDNF的釋放，PD098059仍然抑制DEX誘導(dǎo)的BDNF釋放。上述研究提示DEX可通過一種ERK依賴途徑增加星形膠質(zhì)細(xì)胞BDNF表達(dá)，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

1.4 DEX神經(jīng)保護(hù)作用的α2受體依賴途徑和非α2受體依賴途徑 Yan等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)DEX，可能通過激動(dòng)α2A受體促進(jìn)體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌膠質(zhì)細(xì)胞原性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)，且具有時(shí)間依賴性和劑量依賴性，這種作用可被α2受體拮抗劑(育亨賓)阻斷，但不能被α1受體阻斷劑哌唑嗪阻斷。DEX誘導(dǎo)GDNF釋放的作用也能被蛋白激酶(PK)C抑制劑Ro-318220和PKCα/β抑制劑Go 6976阻斷，但不能被PKCδ抑制劑rottlerin和 PKCβ抑制劑LY333531阻斷。同時(shí)，DEX促進(jìn)CREB磷酸化，這種作用可被Ro-318220、Go 697 和 ERK抑制劑PD98059阻斷。沉默的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)抑制DEX促進(jìn)GDNF釋放的作用。而且，DEX刺激GDNF釋放作用可對(duì)抗糖氧剝奪(OGD)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性從而挽救神經(jīng)元細(xì)胞。研究提示，α2A 受體激動(dòng)劑DEX可以活化星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)GDNF釋放，保護(hù)腦卒中后的神經(jīng)元，這種作用部分依賴于α2受體途徑，部分依賴于PKCα和CREB的活化。Goyagi等〔15〕制備大鼠前腦缺血再灌注損傷模型，給予DEX聯(lián)合利多卡因防治。缺血7 d后檢測(cè)結(jié)果顯示，DEX聯(lián)合利多卡因改善前腦缺血大鼠神經(jīng)功能，減少海馬CA1區(qū)缺血細(xì)胞，但不能明顯改變?nèi)毖ｑRCA1區(qū)谷氨酸和去甲腎上腺素濃度。提示非α2受體依賴途徑也是DEX神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制。

2 DEX神經(jīng)保護(hù)作用的臨床應(yīng)用

2.1 DEX對(duì)腦血流的影響 全麻下幕上腫瘤切除術(shù)患者連續(xù)輸注DEX可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，降低芬太尼和七氟烷的需求量，降低顱內(nèi)壓，改善預(yù)后〔16〕。Drummond等〔17〕在應(yīng)用舒芬太尼和七氟烷全身麻醉的神經(jīng)血管手術(shù)期間監(jiān)測(cè)腦組織氧分壓，應(yīng)用DEX輔助麻醉。給予DEX 1 μg/kg注射應(yīng)用10 min，然后按0.5～0.7 μg·kg-1·min-1輸注。25 min后測(cè)量患者平均動(dòng)脈壓、心率和腦組織氧分壓。結(jié)果顯示，開始給予DEX 15 min后，平均動(dòng)脈壓和腦組織氧分壓輕度升高，而心率沒有明顯變化。試驗(yàn)結(jié)果提示DEX不能直接導(dǎo)致血管收縮，不發(fā)生隨后的腦代謝率的下降。Wang等〔18〕給予外傷性腦損傷患者DEX 1 μg/kg輸注10 min，繼之以0.4 μg·kg-1·h-1的速度輸注60 min，應(yīng)用多巴胺使所有患者血壓維持在鎮(zhèn)靜前的水平，腦血流和腦代謝當(dāng)量率在藥物鎮(zhèn)靜前和DEX應(yīng)用70 min后測(cè)定。結(jié)果顯示患者應(yīng)用DEX后，腦血流下降，但腦代謝當(dāng)量率及腦代謝當(dāng)量率與腦血流的比值沒有明顯變化。無腦損傷對(duì)照組患者腦血流下降程度反而比腦損傷組患者大。提示外傷性腦損傷患者應(yīng)用DEX不影響腦組織氧供。

2.3 DEX臨床神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制 術(shù)后認(rèn)知功能損傷可損害外科手術(shù)的預(yù)后，術(shù)后認(rèn)知功能損傷常見于老年患者。王育明〔21〕考察了DEX對(duì)氣管插管全身麻醉下老年乳腺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。全身麻醉誘導(dǎo)后靜脈給予DEX負(fù)荷量0.5 μg/kg，10 min注射完畢，繼之給予DEX 0.2 μg·kg-1·h-1輸注維持，直至手術(shù)結(jié)束前30 min。麻醉維持應(yīng)用瑞芬太尼和丙泊酚。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)檢測(cè)顯示，應(yīng)用DEX組患者在術(shù)后6 h、1 d、2 d MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示DEX可減輕全麻下手術(shù)的老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能損害。Chen等〔22〕研究亦發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕全麻下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能損害。神經(jīng)元損傷后，血液和腦脊液中血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β蛋白明顯升高。宋直雷等〔23〕發(fā)現(xiàn)DEX可降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉導(dǎo)致的腦缺血過程中血清NSE和S100β蛋白水平的升高，提示DEX對(duì)腦缺血具有保護(hù)作用。高瑞萍等〔24〕研究顯示，靜脈輸注DEX可對(duì)圍術(shù)期腦膜瘤患者發(fā)揮腦保護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低血PI3K和誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)的濃度有關(guān)。Yang等〔25〕考察了DEX對(duì)臨床患者手術(shù)麻醉過程中血漿BDNF的影響。結(jié)果顯示:麻醉誘導(dǎo)前DEX組和對(duì)照組受試者血漿BDNF濃度沒有明顯不同；麻醉誘導(dǎo)后至手術(shù)前對(duì)照組血漿BDNF濃度明顯下降，術(shù)后24 h血漿BDNF濃度DEX組明顯高于對(duì)照組。結(jié)果提示，DEX的神經(jīng)保護(hù)作用可恢復(fù)麻醉導(dǎo)致的血漿BDNF濃度的下降，這種作用持續(xù)到術(shù)后24 h。

3 DEX對(duì)抗麻醉藥的神經(jīng)毒性

3.1 DEX對(duì)抗靜脈全麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性 James等〔26〕研究顯示，嚴(yán)重腦損傷患者應(yīng)用平均劑量為25.5 μg·kg-1·h-1的丙泊酚或0.54 μg·kg-1·h-1的DEX無明顯不良反應(yīng)。但丙泊酚仍然具有神經(jīng)毒性，DEX可對(duì)抗丙泊酚的神經(jīng)毒性。扈俊華等〔27〕考察了DEX預(yù)處理對(duì)丙泊酚孵育的大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞活力的影響。結(jié)果顯示，丙泊酚降低海馬神經(jīng)元細(xì)胞活力，而DEX可劑量依賴性地減輕丙泊酚對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞活性的抑制作用。提示DEX對(duì)抗丙泊酚的神經(jīng)毒性，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。DEX可對(duì)抗老年患者手術(shù)時(shí)丙泊酚毒性。劉奕君等〔28〕研究結(jié)果顯示，DEX 1 μg/kg明顯降低丙泊酚靶控輸注的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。金鑫等〔29〕將DEX聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于老年內(nèi)鏡胰膽管造影手術(shù)麻醉中，發(fā)現(xiàn)DEX在保證良好麻醉效果的同時(shí)有效降低丙泊酚使用量，有助于避免高劑量丙泊酚導(dǎo)致的呼吸循環(huán)系統(tǒng)抑制，提高了老年患者麻醉的安全性。

3.2 DEX對(duì)抗吸入全麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性 Sanders等〔30〕體外研究顯示，DEX劑量依賴性抑制PKC抑制劑staurosporine和渥曼青霉素誘導(dǎo)的皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，抑制細(xì)胞凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示異氟烷增加促凋亡蛋白Caspase-3陽性神經(jīng)元細(xì)胞，DEX抑制異氟烷誘導(dǎo)的Caspase-3表達(dá)；異氟烷降低抗凋亡蛋白Bcl-2 和 pERK蛋白表達(dá)，DEX治療可逆轉(zhuǎn)異氟烷的作用。結(jié)果提示DEX體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均抑制腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，保護(hù)異氟烷誘導(dǎo)的腦皮質(zhì)損傷。

3.3 DEX對(duì)抗局麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性 研究顯示，聯(lián)合DEX和布比卡因可減弱氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)，DEX通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒減弱布比卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。研究提示，DEX的神經(jīng)保護(hù)作用使其適合作為局部麻醉藥導(dǎo)致的外周神經(jīng)阻滯的輔助用藥〔31〕。

4 DEX的安全性和應(yīng)用前景

圍術(shù)期應(yīng)用DEX不延長(zhǎng)患者蘇醒時(shí)間，可減輕術(shù)后的疼痛惡心等不良反應(yīng)，減少術(shù)后阿片類藥物的需求，但有增加術(shù)后心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)〔32〕。研究顯示，高劑量DEX對(duì)腦缺血大鼠產(chǎn)生神經(jīng)毒性，而對(duì)雌性獼猴則不產(chǎn)生。Nakano等〔33〕研究顯示，DEX增加劑量至10 μg·kg-1·min-1明顯降低腦血流，使腦缺血大鼠腦梗死體積增加，育亨賓降10 μg/kg DEX誘導(dǎo)的腦梗死體積的增加。提示高劑量DEX與腦血流的降低和缺血腦損傷的加重相關(guān)。Koo等〔34〕考察了DEX對(duì)雌性獼猴大腦的神經(jīng)毒性，同時(shí)比較了DEX和氯胺酮的神經(jīng)毒性作用。氯胺酮20 mg/kg肌肉注射繼之按20～50 mg·kg-1·h-1的速度輸注12 h，DEX低劑量組為DEX 3 μg/kg靜注10 min繼之以人體等效劑量3 μg·kg-1·h-1輸注12 h，DEX高劑量組為DEX 30 μg/kg靜注10 min繼之以10倍人體等效劑量30 μg·kg-1·h-1輸注12 h。結(jié)果顯示氯胺酮導(dǎo)致前腦皮質(zhì)明顯細(xì)胞凋亡，而高劑量和低劑量DEX均未顯示神經(jīng)細(xì)胞凋亡和變性，均未誘導(dǎo)獼猴發(fā)育中大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

1 Mantz J，Josserand J，Hamada S.Dexmedetomidine:new insights〔J〕.Eur J Anaesthesiol， 2011;28(1):3-6.

2 Sato K，Kimura T，Nishikawa T，etal.Neuroprotective effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incomplete cerebral ischemia in rats〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2010;54(3):377-82.

3 秦 漢，程江霞，趙 彬，等.右美托咪定聯(lián)合淺低溫處理對(duì)大鼠腦缺血術(shù)后認(rèn)知功能的影響〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014;43(1):76-8,89.

4 Jeon YT，Hwang JW，Lim YJ，etal.Postischemic sevoflurane offers no additional neuroprotective benefit to preischemic dexmedetomidine〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol，2013;25(2):184-90.

5 Kose EA，Bakar B，Kasimcan O，etal.Effects of intracisternal and intravenous dexmedetomidine on ischemia-inducedbrain injury in rat:a comparative study〔J〕.Turk Neurosurg，2013;23(2):208-17.

6 Eser O，F(xiàn)idan H，Sahin O，etal.The influence of dexmedetomidine on ischemic rat hippocampus〔J〕.Brain Res，2008;1218:250-6.

7 Hwang L，Choi IY，Kim SE，etal.Dexmedetomidine ameliorates intracerebral hemorrhage-induced memory impairment by inhibiting apoptosis and enhancing brain-derived neurotrophic factor expression in the rat hippocampus〔J〕.Int J Mol Med，2013;31(5):1047-56.

8 Zhu YM，Wang CC，Chen L，etal.Both PI3K/Akt and ERK1/2 pathways participate in the protection bydexmedetomidine against transient focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats〔J〕.Brain Res，2013;1494:1-8.

9 Aslan A，Cemek M，Eser O，etal.Does dexmedetomidine reduce secondary damage after spinal cord injury? An experimental study〔J〕.Eur Spine J，2009;18(3):336-44.

10 Celik F，Gocmez C，Kamasak K，etal.The comparison of neuroprotective effects of intrathecal dexmedetomidine and metilprednisolone in spinal cord injury〔J〕.Int J Surg，2013;11(5):414-8.

11 Bell MT，Puskas F，Bennett DT，etal.Dexmedetomidine, an α-2a adrenergic agonist, promotes ischemic tolerance in a murine model of spinal cord ischemia-reperfusion〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg，2014;147(1):500-6.

12 Schoeler M，Loetscher PD，Rossaint R，etal.Dexmedetomidine is neuroprotective in an in vitro model for traumatic brain injury〔J〕.BMC Neurol，2012;12:20.

13 Degos V，Charpentier TL，Chhor V，etal.Neuroprotective effects of dexmedetomidine against glutamate agonist-induced neuronal cell death are related to increased astrocyte brain-derived neurotrophic factor expression〔J〕.Anesthesiology，2013;118(5):1123-32.

14 Yan M，Dai H，Ding T，etal.ffects of dexmedetomidine on the release of glial cell line-derived neurotrophic factor from rat astrocyte cells〔J〕.Neurochem Int，2011;58(5):549-57.

15 Goyagi T，Nishikawa T，Tobe Y，etal.The combined neuroprotective effects of lidocaine and dexmedetomidine after transient forebrain ischemia in rats〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2009;53(9):1176-83.

16 Soliman RN，Hassan AR，Rashwan AM，etal.Prospective, randomized study to assess the role of dexmedetomidine in patients with supratentorial tumors undergoing craniotomy under general anaesthesia〔J〕.Middle East J Anesthesiol，2011;21(3):325-34.

17 Drummond JC，Sturaitis MK.Brain tissue oxygenation during dexmedetomidine administration in surgical patients with neurovascular injuries〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol，2010;22(4):336-41.

18 Wang X，Ji J，F(xiàn)en L，etal.Effects of dexmedetomidine on cerebral blood flow in critically ill patients with or without traumatic brain injury:a prospective controlled trial〔J〕.Brain Injurg，2013;27(13-14):1617-22.

19 Pandharipande PP，Pun BT，Herr DL，etal.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients:the MENDS randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2007;298(22):2644-53.

20 Tang JF，Chen PL，Tang EJ，etal.Dexmedetomidine controls agitation and facilitates reliable, serial neurological examinations in a non-intubated patient with traumatic brain injury〔J〕.Neurocrit Care，2011;15(1):175-81.

21 王育明.鹽酸右美托咪定對(duì)老年乳腺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013;33(13):3167-8.

22 Chen J，Yan J，Han X.Dexmedetomidine may benefit cognitive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly patients〔J〕.Exp Ther Med，2013;5(2):489-94.

23 宋直雷，孟凡民，張加強(qiáng).右美托咪定在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)中的腦保護(hù)作用〔J〕.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013;27(9.):859-61.

24 高瑞萍，張喜洋，李愛梅，等.右美托咪定對(duì)腦膜瘤切除術(shù)患者磷脂肌醇3激酶和一氧化氮合酶濃度的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2013;29(6):560-3.

25 Yang L，Xu JM，Jiang X，etal.Effect of dexmedetomidine on plasma brain-derived neurotrophic factor:a double-blind, randomized and placebo-controlled study〔J〕.Ups J Med Sci，2013;118(4):235-9.

26 James ML，Olson DM，Graffagnino C.A pilot study of cerebral and haemodynamic physiological changes during sedation with dexmedetomidine or propofol in patients with acute brain injury〔J〕.Anaesth Intensive Care，2012;40(6):949-57.

27 扈俊華，梁羽冰，覃 怡，等.右美托咪定預(yù)處理對(duì)丙泊酚孵育的大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞活力的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2013;29(5):488-90.

28 劉奕君，莫桂熙，莫 堅(jiān).不同劑量右美托咪定對(duì)丙泊酚靶控輸注的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014;34(6):1507-8.

29 金 鑫，張錦英.右美托咪定復(fù)合丙泊酚在老年內(nèi)鏡胰膽管造影診療術(shù)麻醉中應(yīng)用的安全性和有效性〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014;34(4):901-2.

30 Sanders RD，Sun P，Patel S，etal.Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection:impact on anaesthetic-induced neuroapoptosis in the rat developing brain〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2010;54(6):710-6.

31 Tufek A，Kaya S，Tokgoz O，etal.The protective effect of dexmedetomidine on bupivacaine-induced sciatic nerve inflammation is mediated by mast cells〔J〕.Clin Invest Med，2013;36(2):E95-102.

32 Blaudszun G，Lysakowski C，Elia N，etal.Effect of perioperative systemic α2 agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Anesthesiology，2012;116(6):1312-22.

33 Nakano T，Okamoto H.Dexmedetomidine induced cerebral hypoperfusion exacerbates ischemic braininjury in rats〔J〕.J Anesth，2009;23(3):378-84.

34 Koo E，Oshodi T，Meschter C，etal.Neurotoxic effects of dexmedetomidine in fetal cynomolgus monkey brains〔J〕.J Toxicol Sci，2014;39(2):251-62.

〔2015-10-24修回〕

(編輯 杜 娟)

王龍梓(1976-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，講師，主要從事心腦血管藥理學(xué)研究。

R742

A

1005-9202(2016)21-5479-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.119