阿爾帕提·阿不力提步， 李素華， 米娜瓦爾·玉努斯， 古再麗努爾·賽來(lái)阿吉木

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

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他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)特發(fā)性膜性腎病的療效研究

阿爾帕提·阿不力提步， 李素華， 米娜瓦爾·玉努斯， 古再麗努爾·賽來(lái)阿吉木

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

目的 評(píng)價(jià)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效及安全性。方法 采用前瞻性研究方法，選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年10月-2013年5月收治的已確診為特發(fā)性膜性腎病的患者38例，隨訪觀察36 w，根據(jù)進(jìn)入時(shí)間隨機(jī)分為他克莫司(FK506)+糖皮質(zhì)激素組(試驗(yàn)組)和環(huán)磷酰胺(CTX)+糖皮質(zhì)激素組(對(duì)照組)。FK506劑量初始6個(gè)月血藥濃度維持為5～10 ng/mL，隨后3個(gè)月濃度為4～6 ng/mL，主要觀察治療后4、12、24、36 w的24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)以及血清肌酐水平的變化，并比較緩解率，統(tǒng)計(jì)治療后并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果 經(jīng)過(guò)36 w的治療,對(duì)照組完全緩解9例(45.0%)，試驗(yàn)組完全緩解16例(88.8%)；對(duì)照組部分緩解9例(53.8%)，試驗(yàn)組部分緩解2例(25%)；對(duì)照組治療無(wú)效2例(10.0%)，試驗(yàn)組治療無(wú)效0例(0.0%)。經(jīng)過(guò)4 w治療，治療組的部分緩解率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，經(jīng)過(guò)12 w治療，試驗(yàn)組完全緩解率也明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)治療特發(fā)性膜性腎病有效并有安全性，與環(huán)磷酰胺比較，他克莫司能迅速緩解尿蛋白，緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺。

他克莫司(FK506)； 環(huán)磷酰胺； 特發(fā)性膜性腎?。?療效評(píng)價(jià)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是導(dǎo)致成人原發(fā)性腎病綜合征(NS)中最常見(jiàn)的病理類型之一[1]，是成人腎病綜合征的主要病因，常伴有大量的蛋白尿或無(wú)癥狀性蛋白尿、低白蛋白血癥，血尿的發(fā)生率并不高。IMN的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，是一種難治性腎小球疾病，預(yù)后差別較大，診治較困難[2-3]，治療方案尚不一致，故診斷前必須排除繼發(fā)性因素(腫瘤、感染、藥物等)[4]。

IMN確定是一種自身免疫性疾病?，F(xiàn)有研究認(rèn)為由于自身免疫導(dǎo)致足細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積的結(jié)果[5]，故免疫抑制是重要且有效的治療思路。他克莫司(FK506)作為新一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過(guò)抑制T 細(xì)胞刺激后信號(hào)傳遞中可以發(fā)揮比較強(qiáng)大的免疫和抑制作用。本研究對(duì)門(mén)診長(zhǎng)期隨訪的38例接受FK506或CTX治療的IMN患者進(jìn)行隨訪觀察，評(píng)價(jià)FK506與CTX治療IMN的療效差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年10月-2013年5月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科住院的經(jīng)過(guò)腎活檢后病理證實(shí)為IMN，完成36 w門(mén)診隨訪的IMN患者38例，其中男性21例，女性17例，根據(jù)入組的時(shí)間先后分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。其他克莫司+糖皮質(zhì)激素組(試驗(yàn)組)共18例，男性 10 例，女性 8 例，年齡27～76歲，平均年齡(41.1±10.9)歲;環(huán)磷酰胺(CTX)+糖皮質(zhì)激素組(對(duì)照組)共20例，男性 11例，女性9例，年齡24～72歲，平均年齡(39.3±9.2)歲。兩組患者臨床均有腎病綜合征的臨床表現(xiàn)(大量蛋白尿>3.5 g/24 h,低蛋白血癥<30 g/L)。所有病例均存在蛋白尿，24 h尿蛋白定量>0.5 g/d。前4周每周隨訪1次，此后每4周隨訪1次，隨訪時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、血生化、24 h尿蛋白定量，采用中國(guó)人校正的腎臟病飲食改良公式(MDRD)評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。試驗(yàn)組患者每周監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，直至其血藥濃度達(dá)治療靶目標(biāo)。

1.2 治療效果判定 完全緩解:24 h尿蛋白定量≤0.3 g；部分緩解:血肌酐正常，24 h尿蛋白定量減少50%以上；無(wú)效：24 h尿蛋白定量減少少于50%或24 h尿蛋白定量≥3.5 g/L。緩解率判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性(-)，尿蛋白定量<0.3/24 h，血漿白蛋白>35 g/L，腎功能正常。部分緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性(+)～(++)，尿蛋白定量較前下降50%，血漿白蛋白<35 g/L，腎功能穩(wěn)定。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)沒(méi)有明確的病理診斷、妊娠期、哺乳期的患者；(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、藥物副作用等引起的繼發(fā)性腎臟損害者、肝炎、他克莫司有過(guò)敏反應(yīng)的患者；(3)血肌酐濃度>150 μmol/L(1.7 mg/dL)或合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥(如腎靜脈血栓形成、急性腎小管壞死等)的患者。

1.4 藥物使用 所有患者均常規(guī)使用甲基潑尼松龍40 mg/d，口服8 w，前8 w每2周減少5 mg/d甲基潑尼松龍的用量，后每4周減少5 mg/d甲基潑尼松龍的用量，直至減低到10 mg/d維持。整個(gè)療程持續(xù)12～16個(gè)月，治療過(guò)程中根據(jù)患者的個(gè)人情況，給予相應(yīng)的抗凝、降血脂、降血壓等非特異性治療。試驗(yàn)組使用他克莫司配合甲基潑尼松龍，他克莫司起始劑量為每次0.05 mg/kg-1·d-1，餐前0.5～1 h服用。服用1 w后，囑患者來(lái)院檢查血中他克莫司的濃度，F(xiàn)K506劑量初始6個(gè)月血藥濃度維持為5～10 ng/mL，隨后3個(gè)月濃度為4～6 ng/mL，根據(jù)測(cè)得的濃度調(diào)整他克莫司服用的劑量，直到8個(gè)月的療程完全結(jié)束。對(duì)照組使用環(huán)磷酰胺配合甲基潑尼松龍治療，前6個(gè)月環(huán)磷酰胺1.0 g/月，半年后改為1 g/3個(gè)月，持續(xù)12個(gè)月(使用的環(huán)磷酰胺總劑量不超過(guò)8 g)。

1.5 臨床及其他實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測(cè)尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、甘油三酯、空腹血糖。研究對(duì)象的血清樣本均在入院初或腎穿時(shí)采集空腹靜脈血, 24 h尿液樣本均在確診后24～48 h內(nèi)留取。

1.6 評(píng)價(jià)方法 在療程完整結(jié)束后，評(píng)價(jià)兩組的療效差異。凡是經(jīng)過(guò)治療后，血清白蛋白≥30 g/L，蛋白尿同治療前相比下降50%以上的患者記為有效，反之則為無(wú)效。無(wú)效的臨床表現(xiàn)癥狀：患者癥狀沒(méi)有任何改善，臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯改善，有可能病情還繼續(xù)加重。

2 結(jié)果

2.1 接受FK506或環(huán)磷酰胺治療患者的基線特征比較 兩組患者組織病理學(xué)參數(shù)、性別、年齡、病程差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪過(guò)程中兩組患者收縮壓及舒張壓比較差異也無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較 兩組治療后4、12、24、36 w尿蛋白較治療前均下降，但試驗(yàn)組的下降顯著于對(duì)照組(P<0.01)。治療后36 w尿蛋白水平較治療后4 w、治療后12 w顯著降低(P<0.001)。與治療前比較，治療后4、12、24、36 w血清白蛋白均出現(xiàn)逐漸上升，試驗(yàn)組的血清白蛋白上升幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療后36 w較治療后4 w、治療后12 w顯著升高(P<0.001)；兩組患者治療后腎小球率過(guò)濾(eGFR)均出現(xiàn)逐漸上升，試驗(yàn)組eGFR上升幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組血清肌酐、血糖、甘油三酯治療前和治療后4、12、24、36 w均無(wú)明顯改變，變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表1 兩組患者基線特征的比較

表2 膜性腎病病人使用他克莫司及環(huán)磷酰胺后36 w內(nèi)24 h蛋白定量和其他指標(biāo)的變化

治療36 w后，試驗(yàn)組的血清白蛋白的水平從(21.13±6.10)g/L增高到(45.13±8.12)g/L(P<0.01) ；對(duì)照組的從(27.32±5.09)g/L增高到(38.10±6.32)g/L (P<0.01)。同一時(shí)間試驗(yàn)組平均血清白蛋白水平增高高于對(duì)照組(圖1)。試驗(yàn)組平均24 h尿蛋白定量水平從(5.87±1.20)g/24 h減少到(0.98±0.11)g/24 h(P<0.01)；對(duì)照組從(4.63±1.32) g/24 h減少到(2.13±0.68) g/24 h(P<0.01)，試驗(yàn)組尿蛋白水平下降高于對(duì)照組。試驗(yàn)組4 w和8 w平均蛋白尿水平下降明顯高于對(duì)照組(P=0.032)。兩組患者均沒(méi)有病人在治療過(guò)程中復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 兩組患者治療后血清白蛋白水平的變化

圖2 兩組患者36 w治療過(guò)程中24 h尿蛋白定量的變化

2.3 兩組患者緩解率比較 經(jīng)過(guò)36 w的治療后，試驗(yàn)組患者完全緩解率和部分緩解率均高于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者完全緩解率和部分緩解率的比較/例(%)

2.4 腎功能評(píng)價(jià) 經(jīng)過(guò)治療后，試驗(yàn)組所有患者的腎功能基本穩(wěn)定。所有患者避免血清肌酐水平的翻倍。兩組患者血清肌酐及eGFR比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 經(jīng)過(guò)36 w的治療后，試驗(yàn)組患者治療過(guò)程中的主要不良反應(yīng)是糖耐量異常(25%)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(15%)。而對(duì)照組消化道癥狀(20%)及尿路感染(15%)發(fā)生率高于試驗(yàn)組，但差異無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。細(xì)菌性肺炎、肝損害和白細(xì)胞減少癥只出現(xiàn)在對(duì)照組，所有并發(fā)癥是輕微和暫時(shí)的,結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較/例(%)

3 討論

IMN是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積半基底膜增厚為特征的一組自身免疫性疾病。發(fā)生率占腎活檢病人的3%左右，占成人腎病綜合征的25%～40%[6]，是難治性腎病，由于特發(fā)性膜性腎病的臨床過(guò)程變化不定，治療的藥物種類雖多，但療效不理想，治療困難，盡管有1/3的患者可以自行緩解，但仍然有39%的患者10年內(nèi)到達(dá)終末期[7]，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療減少蛋白尿和改善腎臟存活率的效果不佳，遷延不愈，最終發(fā)展為終末期腎臟病，給患者造成巨大的身心傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。頻繁出現(xiàn)的感染極大地影響其生存質(zhì)量，血栓栓塞等致命性并發(fā)癥威脅生命，故可以認(rèn)為激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物FK506有一定的療效[9]。

IMN治療原則一般是根據(jù)蛋白尿程度及腎功能狀態(tài)治療，免疫抑制治療個(gè)體化；防治腎病綜合征的并發(fā)癥；盡量減少藥物治療的毒副作用。對(duì)于初發(fā)的、表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿及腎功能正常的患者可以暫不給予免疫抑制劑治療，但對(duì)于臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿者，早期進(jìn)行免疫抑制劑治療可能是必要的[10]，希望達(dá)到降低蛋白尿、減少并發(fā)癥、延緩腎功能惡化的目的。本研究中病人明確診斷后已出現(xiàn)大量蛋白尿，故開(kāi)始就給予激素配合免疫抑制劑，治療后患者尿蛋白定量、甘油三酯均逐漸下降；同時(shí)血清白蛋白、eGFR均隨之升高，提示FK506治療IMN有效。

他克莫司是紅霉素族的抗生素，神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，其藥理機(jī)制是通過(guò)干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制B細(xì)胞增生，阻斷T細(xì)胞的細(xì)胞因子生成，以此達(dá)到抑制體液免疫的作用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示他克莫司的腎毒性明顯低，其他毒副作用低，低于一般抗生素10～100倍[11]，但FK506使用過(guò)程中藥物相關(guān)性腎毒性是首先需要關(guān)心的問(wèn)題。另外，頻繁出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，即糖耐量異常引起大部分患者發(fā)生糖尿病。本研究顯示患者FK506治療過(guò)程中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為糖耐量異常及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，因FK506血藥濃度個(gè)體差異大，需定期檢測(cè)血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度及不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量，以此可降低FK506的毒副作用，如藥物不良反應(yīng)大時(shí)使用低劑量FK506會(huì)降低肝腎功能損害及糖尿病等并發(fā)癥的出現(xiàn)[12]。另外,FK506治療IMN時(shí)一般免疫抑制藥物對(duì)感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注，故按血藥濃度相應(yīng)降低FK506劑量會(huì)有更好的安全性及有效性。

本研究證明FK506治療IMN安全性良好，腎毒性小，起效快，緩解率高，并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)輕并低于CYC。本研究樣本含量小、對(duì)照缺乏，需要今后進(jìn)行長(zhǎng)期、大樣本、隨機(jī)的、多中心的對(duì)照研究。

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(本文編輯 張巧蓮)

The therapeutic evaluation of tacrolimus combined with glucocorticoids on membranous nephropathy

Aerpati Abulitibu， LI Suhua, Minawaer Yunusi， Guzailinuer Sailaiajimu

(DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054，China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Tacrolimus combined with glucocorticoids in treatment of idiopathic membranous nephropathy (IMN). Methods By the prospective study method, chose 38 cases who were diagnosed with membranous nephropathy in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University during October 2012 to May 2013. Revisiting observed for 36 weeks, then according to the treatment programs randomly divided into tacrolimus (FK506)+glucocorticoid group (experimental group) and cyclophosphamide (CTX)+glucocorticoid group (control group). The initial plasma concentration of FK506 maintained at 5-10 ng/mL for 6 months, then changed to 4-6 ng/mL for 3 months. 24 hours urine protein quantitative, glomerular filtration rate (eGFR), and the change of the serum creatinine level of treatment after 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks and 36 weeks were observed and compared the response rate, and the incidence of complications after statistical treatment. Results After 36 weeks treatment results: 9 cases of the control group complete alleviated (45.0%), while 16 cases of the experimental group complete alleviated (88.8%); 9 cases of the control group partially alleviated (53.8%), while 2 cases of the experimental group partially alleviated (25%); 2 cases of the control group had little therapeutic effectiveness (10.0%), while 0 cases of the experimental group had effectiveness (0.0%). After treating for 4 weeks partial remission rate of the experimental group was obviously higher than that of the control group (P<0.05), and after treating for 12 weeks, complete remission rate of the experimental group was significantly higher than that of the control group (P<0.01). Conclusion Tacrolimus with the glucocorticoid for the treatment of membranous nephropathy is effectively and safety. Compared with cyclophosphamide, tacrolimus can quickly alleviate urinary protein abnormality, and which will be better for treatment of membranous nephropathy.

Tacrolimus; cyclophosphamide; idiopathic membranous nephropathy (IMN); evaluation of therapeutic efficiency

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2013211A091)

阿爾帕提·阿不力提步(1984-)，男(維吾爾族)，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：腎臟病。

李素華，女，博士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：腎臟病，E-mail：lisuhuanh@sina.com。

R459.1

A

1009-5551(2016)12-1518-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.12.009

2016-07-08]