裴玉蘭 謝曉慧 王一戰(zhàn)

(1.中國(guó)藥學(xué)會(huì)科技開(kāi)發(fā)中心， 北京 100022；2.北京大學(xué)藥學(xué)院， 北京 100191；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院， 北京 100523)

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·論著·

達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)療效及安全性的Meta分析*

裴玉蘭1謝曉慧2王一戰(zhàn)3

(1.中國(guó)藥學(xué)會(huì)科技開(kāi)發(fā)中心， 北京 100022；2.北京大學(xué)藥學(xué)院， 北京 100191；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院， 北京 100523)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源庫(kù)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)、超星學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)、PubMed/Medline、Proguest期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(PHMC)、醫(yī)知網(wǎng)，篩選符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的達(dá)比加群酯應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)7篇(中文4篇，英文3篇)，共計(jì)病例19 816例。雙人獨(dú)立判定后，采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用RevMan5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 療效性分析顯示，達(dá)比加群酯能顯著降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)病率[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]；安全性分析顯示，達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)對(duì)比華法林，在降低主要出血事件[OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<0.05]、輕微出血事件[OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05]、顱內(nèi)出血[OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05]、全因死亡 [OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05] 的風(fēng)險(xiǎn)上，均有明顯優(yōu)勢(shì)。結(jié)論 達(dá)比加群酯能顯著降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中、出血事件等風(fēng)險(xiǎn)，療效及安全性均優(yōu)于華法林。但本次研究納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量存在一定程度的差異，證據(jù)強(qiáng)度有限，本結(jié)論需要更高質(zhì)量的循證研究進(jìn)一步支持。

達(dá)比加群酯；華法林；非瓣膜性心房顫動(dòng)；房顫；Meta分析

非瓣膜性心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心率失常[1]，患者往往基礎(chǔ)疾病較多，病情復(fù)雜，且并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍[2]，嚴(yán)重的威脅人類健康，給社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、財(cái)產(chǎn)造成巨大損失。因此，抗凝治療成為血栓栓塞高危患者的重點(diǎn)及基礎(chǔ)治療方案?；诔浞值难C醫(yī)學(xué)證據(jù)及60余年的用藥經(jīng)驗(yàn)，華法林成為臨床上抗凝治療的首選藥物。但華法林的應(yīng)用需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，其代謝易受到飲食或藥物等影響，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。而新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯的問(wèn)世，給非瓣膜性心房顫動(dòng)優(yōu)化抗凝治療帶來(lái)了曙光。近幾年的研究表明，達(dá)比加群酯具有良好的療效及安全性，有望成為非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療的首選[3-5]。由于其臨床療效尚缺乏客觀評(píng)價(jià)及循證醫(yī)學(xué)的支持，本文擬納入研究達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，以期對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝策略提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索已公開(kāi)發(fā)表的達(dá)比加群酯治療非瓣膜性房顫的單中心或多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。中文檢索：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源庫(kù)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)、超星學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)；外文檢索：PubMed/Medline、Proguest期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(PHMC)、醫(yī)知網(wǎng)；發(fā)表時(shí)間不限定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[6]研究類型：具有前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，分為治療組和對(duì)照組。研究對(duì)象：納入高血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，被確診的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者 (診斷依據(jù)2006年ACC/AHA房顫指南的標(biāo)準(zhǔn)[7])，且至少符合下列一個(gè)條件：①既往有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞的病史。②有癥狀的心力衰竭或左心室功能不全(射血分?jǐn)?shù)<40%)。③年齡≥75歲。④需藥物治療的高血壓。⑤糖尿病(1型或2型)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組為達(dá)比加群酯組，對(duì)照組為華法林組。結(jié)局指標(biāo)：納入的所有研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為腦卒中事件；安全性指標(biāo)為主要出血事件、輕微出血事件、顱內(nèi)出血事件或全因死亡率。所有研究均經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審議通過(guò)。發(fā)表語(yǔ)言限定為中文或英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[6]①心臟瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流動(dòng)力學(xué)意義的瓣膜病。②入選前6個(gè)月之內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的致殘性卒中，或者前14天內(nèi)發(fā)生的任何卒中，或冠脈支架植入術(shù)。③任何抗凝治療的禁忌癥或可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。④入選前6個(gè)月的主要出血事件。⑤嚴(yán)重的腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)。⑥活動(dòng)性肝病。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 采用改良的Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)計(jì)分方法為隨機(jī)方法：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)；隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)不恰當(dāng)(0分)，未使用(0分)；盲法：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)；失訪與退出：描述(1分)，未描述(0分)。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.5 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)，采用審閱文章題目、摘要，及全文閱讀相結(jié)合的方式，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。所有文獻(xiàn)篩選過(guò)程均有兩人獨(dú)立判定，并對(duì)從選定的文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。所提取的主要內(nèi)容：①一般資料：題目，作者，文獻(xiàn)來(lái)源，發(fā)表日期。②研究特征：研究對(duì)象的人口學(xué)情況與基線水平、兩組干預(yù)措施、隨訪時(shí)間。③結(jié)局指標(biāo)：腦卒中，主要出血事件、輕微出血事件、顱內(nèi)出血事件或全因死亡率。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測(cè)。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。數(shù)據(jù)處理后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，首先分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)排除臨床異質(zhì)性的各研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)共1653篇(中文744篇，外文909篇)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7個(gè)RCT研究(中文4篇，英文3篇)[6,8-13]，其中有兩個(gè)多中心研究，共納入非瓣膜性心房顫動(dòng)患者19 816 例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Figure 1 Literature search and selection process

2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照J(rèn)adad量表的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，3篇[6,10-11]屬高質(zhì)量研究文獻(xiàn)，其余4篇[8-9,12-13]文獻(xiàn)質(zhì)量較低，見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的基本特征 納入的研究文獻(xiàn)報(bào)道了入組人群的年齡、性別、相關(guān)病史等信息，且各組基線水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2和表3。

表1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入文獻(xiàn)的一般情況

注：T/C：治療組/對(duì)照組；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；NA：未描述；結(jié)局指標(biāo)：腦卒中；主要出血事件；輕微出血事件；顱內(nèi)出血；全因死亡率

表3 納入非瓣膜性房顫患者相關(guān)并發(fā)癥等危險(xiǎn)因素

注：HBP：高血壓；DM：糖尿??；CHD：冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病；CHF：心力衰竭；TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；NA：未描述。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 療效指標(biāo)分析 7篇研究文獻(xiàn)[6,8-13]納入此項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯對(duì)比華法林預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中，各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)；故采用固定效應(yīng)模型分析，治療組(達(dá)比加群)腦卒中發(fā)生率低于對(duì)照組(華法林)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]，見(jiàn)圖2。

圖2 達(dá)比加群酯組與華法林組腦卒中發(fā)生率對(duì)比森林圖

Figure 2 Comparison of stroke incidence between dabigatran etexilate and warfarin

2.4.2 安全性指標(biāo)的Meta分析

2.4.2.1 主要出血事件的比較 7篇研究文獻(xiàn)[6,8-13]均納入該指標(biāo)的Meta分析，共計(jì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者19 816例，各組間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=65%，P=0.03)；經(jīng)分析后采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兩組主要出血事件發(fā)生率進(jìn)行分析，治療組的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.84，95%CI(0.74～0.95),Z=2.68，P<0.05]，見(jiàn)圖3。

圖3 達(dá)比加群酯組與華法林組主要出血事件發(fā)生率對(duì)比森林圖

Figure 3 Comparison of incidence of major bleeding events between dabigatran etexilate and warfarin

2.4.2.2 輕微出血事件的比較 納入6篇[6,8-11,13]以輕微出血事件作為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共計(jì)18 940例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，采用固定效應(yīng)模型(I2=0%，P=0.46)，結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯在輕微出血事件發(fā)生率上與華法林組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05]。

2.4.2.3 顱內(nèi)出血事件的比較 6篇文獻(xiàn)[6,8-10,12-13]，共19 314病例納入達(dá)比加群酯組對(duì)比華法林組在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者顱內(nèi)出血事件發(fā)生率的分析，各組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(I2=0%，P=0.36)，采用固定效應(yīng)模型，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.37，95%CI(0.27～0.51),Z=6.12，P<0.05]。

2.4.2.4 全因死亡率的比較 本研究Meta分析共納入4篇文獻(xiàn)[6,8,10-12]的18 968例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，各組間不存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=36%，P=0.20)，經(jīng)固定效應(yīng)模型分析后顯示，達(dá)比加群酯組全因死亡率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05]，見(jiàn)圖4。

2.4.3 偏倚性分析 兩組在腦卒中、主要出血事件、輕微出血事件、顱內(nèi)出血、全因死亡發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果顯示本研究納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果文章較難發(fā)表，及與本次納入文獻(xiàn)數(shù)量較少有關(guān)。

圖4 達(dá)比加群酯組與華法林組全因死亡率對(duì)比森林圖

Figure 4 Comparison of all-cause mortality between dabigatran etexilate and warfarin

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，其中非瓣膜性心房顫動(dòng)占所有心房顫動(dòng)病人的65.2%，并且隨著年齡的增大，呈急劇上升的趨勢(shì)[14]。房顫發(fā)作時(shí)，心房收縮不良，血液瘀滯，易形成血栓，栓子脫落后最易隨血液循環(huán)至腦部而造成腦血管栓塞。我國(guó)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)病率為12.1%，遠(yuǎn)高于非心房顫動(dòng)人群(2.3%)[2]。華法林的應(yīng)用使非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中的發(fā)病率降低了近70%[15]，對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)的治療有重大價(jià)值。然而，華法林治療窗較窄(INR 2.0～3.0)；研究發(fā)現(xiàn)，治療窗內(nèi)時(shí)間(TTR)比例非常低，這種INR的不達(dá)標(biāo)與波動(dòng)性使華法林臨床療效大打折扣[16]，且出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯的誕生給這種困境帶來(lái)了改觀。達(dá)比加群酯屬非肽類凝血酶抑制劑，能可逆的抑制凝血酶上的活性部位，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮抗栓效果[17]，因此不需要監(jiān)測(cè)INR。達(dá)比加群酯胃腸內(nèi)吸收迅速，平均1.5 h達(dá)到血漿峰值濃度，生物利用度為6%，半衰期12～14 h，多次給藥3d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)[18]。達(dá)比加群酯主要以原型經(jīng)腎臟排泄，不會(huì)受到經(jīng)P450酶代謝的藥物影響[19]，相對(duì)比較安全。來(lái)自RE-LY研究的結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯低劑量組(110 mg bid)療效指標(biāo)不劣于華法林，且致死性出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；而達(dá)比加群酯高劑量組(150 mg bid)預(yù)防腦卒中優(yōu)于華法林，且主要出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)[3]。

本研究結(jié)果與已有的單個(gè)研究的結(jié)論相似，但更為積極。與華法林相比，達(dá)比加群酯能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低21%；安全性指標(biāo)上，達(dá)比加群酯能使主要出血事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低16%、輕微出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低19%、顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)降低63%、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低12%。達(dá)比加群酯在主要療效及安全性指標(biāo)上，均顯著優(yōu)于華法林。此外，本研究顯示非瓣膜性心房顫動(dòng)患者合并基礎(chǔ)病的比例及種類均較高，臨床往往存在多種合并用藥，導(dǎo)致影響療效及安全性因素較多，提示未來(lái)進(jìn)一步的臨床研究應(yīng)著重達(dá)比加群酯應(yīng)用于不同特質(zhì)人群療效評(píng)價(jià)與影響因素探索，以及更深入的合并用藥宜忌的臨床藥理學(xué)研究。

4 結(jié)論

對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，達(dá)比加群酯能顯著降低腦卒中、出血事件等風(fēng)險(xiǎn)，臨床療效顯著，且具有良好的安全性。因此，如果條件允許，達(dá)比加群酯可作為非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療的優(yōu)先選擇。但本次研究納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量存在一定程度的差異，證據(jù)強(qiáng)度有限，本結(jié)論需要更高質(zhì)量的循證研究進(jìn)一步支持。

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Dabigatran etexilate for non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis

PEI Yulan1, XIE Xiaohui2, WANG Yizhan3

(1.DevelopmentCenterofScienceandTechnologyofChinesePharmaceuticalAssociation,Beijing100191,China;2.PharmaceuticalSciencesSchoolofPekingUniversity,Beijing100083,China;3.EyeHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100040,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of dabigatran etexilate in anticoagulation therapy for nonvalvular atrial fibrillation. Methods A systematic search on randomized controlled trial data in CNKI, Wangfang Databases, Weipu journal resources databases, super star academic discovery system, PubMed/Medline, PHMC and medical knowledge network, was performed. Two reviewers extracted data independently, and used Reviewer Manager Software(RevMan5.3)for statistical analysis. Results 7 studies (4 Chinese,3 English papers)with 19816 patients were included in the systematic review．Clinical efficacy analysis showed that dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation [OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]; Safety analysis showed that, compared with warfarin, dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of major bleeding events [OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<0.05], minor bleeding events [OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05], intracranial hemorrhage [OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05], all-cause mortality [OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05]. Conclusion Based on the current evidence, dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of stroke and bleeding events in the patients with nonvalvular atrial fibrillation, showing better efficacy and safety than warfarin. Because of low-quality literatures, the strength of the evidence is limited. Higher quality evidence-based studies are needed.

Dabigatran etexilate; Warfarin; Nonvalvular atrial fibrillation; Atrial fibrillation; Meta-analysis

“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2012ZX10004301-001)

王一戰(zhàn)，E-mail：wangyizhancn@126.com

R 541.7+5

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.018

2016-05-05； 編輯： 張文秀)