于靖宜，李尚珠，李紅敏，高雯慧，薛 飛，黃平平

沙利度胺聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療血管炎

于靖宜，李尚珠，李紅敏，高雯慧，薛 飛，黃平平

目的：評(píng)價(jià)沙利度胺聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療血管炎的效果。方法：選取血管炎患者54例，隨機(jī)分成2組。觀察組口服沙利度胺、血府逐瘀膠囊。對(duì)照組口服潑尼松、雷公藤多甙片。以14 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。結(jié)果：兩組均有良好的療效，觀察組臨床有效率為96.6%，對(duì)照組為92.0%，，兩組均明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善炎癥狀態(tài)及減少尿蛋白排泄。與對(duì)照組相比，觀察組肝功能異常的發(fā)生率減少（P＜0.05），失眠患者的睡眠情況改善明顯。結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療血管炎療效明顯，副作用較傳統(tǒng)療法少。

沙利度胺；血府逐瘀膠囊；血管炎

血管炎是一大組異質(zhì)性的疾病，主要是由自身免疫異常導(dǎo)致[1]。我們以往用激素、雷公藤多甙片等聯(lián)合用藥治療，有較好的療效，但患者依從性差，藥物副作用較大。2014年3月—2015年12月，我們采用對(duì)照研究的方法，應(yīng)用沙利度胺和血府逐瘀膠囊聯(lián)合治療血管炎29例，取得了較好的療效，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 觀察組和對(duì)照組基本臨床資料見表1。

1.2 治療方法 觀察組口服沙利度胺（生產(chǎn)單位：常州制藥有限公司，批號(hào)：15201631）100 mg，1次/晚；血府逐瘀膠囊（生產(chǎn)單位：天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：E03211）6片，2次/d。對(duì)照組口服潑尼松（生產(chǎn)單位：天津力生制藥股份有限公司，批號(hào)：1503048）30～40 mg/d，根據(jù)病情，按激素使用常規(guī)調(diào)整用量；雷公藤多甙片（生產(chǎn)單位：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：150402）20 mg，3次/d。以14 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。二組均配合相同標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)的對(duì)癥治療。感染給予左氧氟沙星片，重癥感染可升級(jí)使用抗生素。關(guān)節(jié)疼痛給予新癀片。潰瘍處常規(guī)換藥。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。臨床治愈：臨床癥狀消失，皮損傷口愈合。血沉、免疫球蛋白等檢查指標(biāo)恢復(fù)正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)。顯效：癥狀明顯減輕或消失，皮損傷口大部分愈合。各項(xiàng)檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)。無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，或加重，皮損2/3以上未愈，各項(xiàng)檢查無(wú)明顯改善或加重。

表1 觀察組和對(duì)照組基本臨床資料

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±sD）表示。兩樣本計(jì)量資料的比較，若計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則用t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間率(%)的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間有序變量的比較用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 觀察組臨床治愈19例，顯效9例，無(wú)效1例，總有效率為96.6%。對(duì)照組臨床治愈13例，顯效10例，無(wú)效2例，總體有效率為92%（P=0.288）。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組關(guān)節(jié)疼痛均消失或好轉(zhuǎn)（P= 0.838）。觀察組25例（96.2%），對(duì)照組18例（85.7%）血沉恢復(fù)正常（P=0.766）。觀察組15例（93.8%），對(duì)照組12例（85.7%）CRP恢復(fù)正常（P=0.930）。兩組尿蛋白均有明顯好轉(zhuǎn)（觀察組P=0.000，對(duì)照組P= 0.001），兩組減少尿蛋白排泄無(wú)差別（P=0.230）。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 觀察組有1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡性血管炎患者，治療過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹，考慮與沙利度胺有關(guān)，停藥后3 d皮疹消退。12例伴有失眠患者，睡眠恢復(fù)正常。1例有輕度嗜睡。觀察組治療前后肝腎功能等血清學(xué)指標(biāo)無(wú)不良影響。對(duì)照組5例肝功能輕度異常（ALT≥40 U/L或/和AST≥40 U/ L），未停藥，保肝治療后恢復(fù)正常（與觀察組比較，P=0.010）。對(duì)照組需口服鈣片，預(yù)防潑尼松副作用。

表2 兩組血管炎尿蛋白陽(yáng)性治療效果比較

3 討論

血管炎中醫(yī)學(xué)中據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于“脈痹、皮痹、脫疽、血瘀癥證”等范疇，病變侵犯內(nèi)臟時(shí)可歸于“五臟痹”。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)大致集中在虛、風(fēng)、熱、痰、濕、瘀等方面。奚九一認(rèn)為其發(fā)病大多為風(fēng)熱、血熱、濕熱之邪人絡(luò)為患，邪盛致瘀，最終導(dǎo)致血絡(luò)受損，脈絡(luò)痹阻，氣血瘀滯而引發(fā)各種血管炎癥狀。進(jìn)而總結(jié)出了“因虛招邪，因邪致瘀，因瘀致?lián)p”的病理演變規(guī)律，并提出了“因邪致瘀，祛邪為先”的觀點(diǎn)[4]。由于本病是血管本身的病變，且屬于免疫復(fù)合物沉積于血管壁所致，因此活血化瘀的治療應(yīng)貫穿于病程的始終。血管炎以往治療方法用激素、雷公藤多甙片等聯(lián)合用藥，有較好的療效，但患者依從性差，而長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生耐藥和各種毒副作用，必須減量。一旦停藥，又會(huì)出現(xiàn)病情反跳和復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效不盡人意。抗血小板藥物可通過(guò)抑制血小板及抑制炎性細(xì)胞因子作用，從而減輕血管炎的病理?yè)p害，達(dá)到治療目的。

血府逐瘀膠囊源于清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》一書的血府逐瘀湯，為理血?jiǎng)?，具有活血祛瘀，行氣止痛之功效。方中桃仁、紅花活血祛瘀，通絡(luò)止痛，共為君藥。地黃、川芎、赤芍、當(dāng)歸、牛膝活血化瘀，宣痹止痛，以助君藥之力，為臣藥；柴胡疏肝解郁，升達(dá)清陽(yáng)；桔梗開宣肺氣，載藥上行；枳殼升降氣機(jī)，開胸行氣，使氣行則血行，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥；諸藥相合，共奏活血祛瘀，行氣止痛之功。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)口服血府逐瘀膠囊能擴(kuò)張血管、抑制血小板凝聚、增加纖維蛋白溶解、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫和內(nèi)分泌代謝；還有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。

沙利度胺化學(xué)名稱為α酞胺哌啶酮，是一種合成性谷氨酸衍生物。它的藥理作用[5-6]非常廣泛，除了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜作用之外，還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。有研究報(bào)導(dǎo)，血管炎癥時(shí)存在復(fù)雜的白細(xì)胞與內(nèi)皮、血小板與內(nèi)皮、白細(xì)胞與血小板之間的反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α參與了血管炎的發(fā)生發(fā)展[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，髓過(guò)氧化物酶MPO的活性在免疫復(fù)合物性血管炎的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[8]。目前，沙利度胺已被證實(shí)能明顯降低TNF-α、IL-1β、IL-6的水平，并且能明顯抑制MPO的活性[9]。這表明沙利度胺能通過(guò)抑制炎癥因子和MPO活性抑制血管炎的發(fā)生發(fā)展，從而達(dá)到臨床療效。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺能促進(jìn)血管炎的緩解[10-12]。

中藥可以長(zhǎng)期服用，甚至終身服用，遠(yuǎn)期療效好。中藥不足之處在于起效緩慢，常常緩不濟(jì)急。應(yīng)用沙利度胺和血府逐瘀膠囊聯(lián)合療法，可將二者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，同時(shí)幫助患者擺脫對(duì)激素的依賴性。本研究證明，沙利度胺和血府逐瘀膠囊聯(lián)合療法治療血管炎與傳統(tǒng)的激素、雷公藤多甙療效大致相同，療效均顯著，臨床治愈率高，能明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、降低炎癥指標(biāo)、減少尿蛋白。有助于減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量。肝功能損害是雷公藤多甙片最常見的毒副作用之一[13]，但沙利度胺[14]和血府逐瘀膠囊[15]均對(duì)肝功能無(wú)明顯影響。本研究中兩組治療方法對(duì)肝功能的損害有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組未見肝功能損害，明顯優(yōu)于對(duì)照組。血管炎患者常出現(xiàn)焦慮，鎮(zhèn)靜原本是沙利度胺的副作用[14]，在此卻能緩解焦慮、改善失眠患者的睡眠情況。因此認(rèn)為，沙利度胺和血府逐瘀膠囊聯(lián)合療法治療血管炎是安全、有效，較之以往治療方法，安全性好，患者耐受性強(qiáng)。

[1]Hoffman GS,Calabrese LH.Vasculitis:determinants of disease pat?terns[J].Nat Rev Rheumatol,2014,10(8):454-462.

[2]宋小龍,高原,于文慧,等.中西藥序貫治療免疫性血管炎35例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2015,21(3):320-321.

[3]王尚國(guó),甘學(xué)培.中醫(yī)辨證治療免疫性血管炎62例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2010,10(33):8256-8257.

[4]朱景琳,奚九一,曹燁民.奚九一辨治變應(yīng)性皮膚血管炎經(jīng)驗(yàn)[J].上海中醫(yī)藥雜志,2010,44(12):9-10.

[5]董笑影,魏蔚.沙利度胺治療肺纖維化新進(jìn)展[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,21(3):8.

[6]徐筱躍.丹參酮ⅡA對(duì)免疫性血管炎、血小板及凝血活性的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(7):4201-4202.

[7]李曉輝,周敏,徐酉華,等.免疫性血管炎時(shí)IL-1β、IL-6、TNF-α與血小板變化的研究[J].臨床兒科雜志,2009,27(8):753-757.

[8]Zheng W,Warner R,Ruggeri R,et al.PF-1355,a mecha?nism-based myeloperoxidase inhibitor,prevents immune complex vasculitis and anti-glomerular basement membrane glomerulone?phritis[J].J Pharmacol Exp Ther,2015,353(2):288-298.

[9]Amirshahrokhi K,Khalili AR.The effect of thalidomide on etha?nol-induced gastric mucosal damage in mice:involvement of in?flammatory cytokines and nitric oxide[J].Chem Biol Interact,2015, 225:63-69.

[10]Hatemi I,Hatemi G,Pamuk ON,et al.TNF-alpha antagonists and thalidomide for the management of gastrointestinal Beh?et's syn?drome refractory to the conventional treatment modalities:a case series and review of the literature[J].Clin Exp Rheumatol,2015,33 (6):S129-137.

[11]Wan P,Zhao X,Hunasehally RY,et al.Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomide[J].Int J Dermatol,2012,51(3):345-348.

[12]Lim YK,Keating JP,Steele R.Sucessful use of thalidomide in se?vere gastrointestinal Beh?et's disease[J].ANZ J Surg,2015,85(6): 496.

[13]任獻(xiàn)青,丁櫻.雷公藤多苷肝損傷副作用的臨床觀察及對(duì)策[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2007,18(5):1207-1208.

[14]Gerich ME,Yoon JL,Targan SR,et al.Long-term outcomes of tha?lidomide in refractory Crohn's disease[J].Aliment Pharmacol Ther, 2015,41(5):429-37.

[15]鄭國(guó)華,諶海英,禇劍鋒,等.血府逐瘀膠囊治療冠心病心絞痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中醫(yī)雜志,2012,53(2):117-121.

（收稿：2016-03-16 修回：2016-05-16）

（責(zé)任編輯 侯玉芬）

Thalidomide and Xuefuzhuyu Capsules Therapy in Vasculitis Patients

YU Jing-yi,LI Shang-zhu,LI Hong-min,et al. Department of General Medical Center,the Institute of Hematology&Hospital of Blood Diseas?es,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union of Medical College,Tianjin(300020),China

Objective To evaluate the efficacy of Thalidomide and Xuefuzhuyu capsules therapy in vasculi?tis patients. Methods Fifty-four outpatients with vasculitis were selected and divided into study group and control group randomly.Patients in the study group were given oral Thalidomide and Xuefuzhuyu capsules,while patients in the control group were given oral Prednisone and Tripterygium glycoside.Fourteen days were taken as a course of treatment,and all the patients were treated for 3 courses. Results After treatment patients in both groups had a good effect for vasculitis(clinical efficiency rates:96.6%in the study group,and 92.0%in the control group.Both of them significantly eased aching joints,improved inflammatory state and reduced urine protein excretion.Liver dysfunction occurred less in the study group than in the control group(P＜0.05)and some of them with insomnia got improved sleep. Conclusion Combined Thalidomide and Xuefuzhuyu cap?sules is an effective treatment for vasculitis,and with fewer side effects than those by prednisone and tripterygi?um glycoside.

Thalidomide;Xuefuzhuyu capsules;vasculitis

R654.4

A

1007-6948(2016)04-0318-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.04.002

天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)課題（13ZCZDSY02200）

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院（天津300020）

黃平平，E-mail:huangpp66@aliyun.com