原 芳，李向輝，張愛(ài)枝

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·論 著·

小劑量紅霉素長(zhǎng)期口服對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者感染穩(wěn)定期鏈球菌耐藥性和氧化應(yīng)激蛋白的影響

原 芳1，李向輝2，張愛(ài)枝1

目的 觀察長(zhǎng)期口服小劑量紅霉素對(duì)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者的臨床療效及其對(duì)鏈球菌耐藥性、氧化應(yīng)激蛋白的影響。方法 104例支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為兩組，治療組口服紅霉素，對(duì)照組口服安慰劑。6個(gè)月后，比較兩組患者的胸部CT影像評(píng)分、口咽部?jī)?yōu)勢(shì)菌的耐藥率、外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中ROS量及血清SOD活性。結(jié)果 治療后治療組胸部CT影像各項(xiàng)目評(píng)分與治療前及對(duì)照組相比得到顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率34.62%顯著高于對(duì)照組9.62%；治療組PBMC中的ROS倍增數(shù)顯著低于對(duì)照組，同時(shí)其SOD值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 長(zhǎng)期小劑量服用紅霉素改善支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者的胸部CT影像評(píng)分，降低氧化應(yīng)激蛋白含量，改善血清ROS及SOD含量，有較好的臨床療效，但能在一定程度上提高病菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性。

紅霉素；支氣管擴(kuò)張；氧化應(yīng)激

支氣管擴(kuò)張癥(bronchiectasis，BE，簡(jiǎn)稱支擴(kuò))是指直徑> 2 mm中等大小的近端支氣管由于急慢性呼吸道感染和氣道阻塞后引起的氣道纖毛功能障礙、氣道結(jié)構(gòu)破壞引起的支氣管異常和持久性的不可逆擴(kuò)張的慢性呼吸疾病，該病病程一般較長(zhǎng)，其臨床多表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血等，同時(shí)伴有心跳加速、呼吸困難等癥狀[1-2]。支擴(kuò)患者的痰微生物學(xué)檢查中，常檢測(cè)到鏈球菌、非腸道革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌及非結(jié)核分枝桿菌等，并且病原菌在氣道定植和生長(zhǎng)，從而造成支擴(kuò)患者病情加重及反復(fù)感染，難以根治[3]，然而肺炎鏈球菌是在社區(qū)獲得性肺炎中最常見(jiàn)的致病菌，較其它病原菌引起的疾病程度更為嚴(yán)重，感染有病死率，尤其是對(duì)兒童和老年人[4-5]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)慢性肺疾病有較好的臨床療效[6]。本文采用口服小劑量紅霉素法，觀察對(duì)支擴(kuò)穩(wěn)定期患者的臨床療效、鏈球菌耐藥性及氧化應(yīng)激蛋白活性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 將我院2012年4月-2014年5月呼吸科門診及住院的支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者104例隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組52例，男30例，女22例，年齡24～78(45.6±7.8)歲；治療組52例，男28例，女24例，年齡26～76(47.8±9.3)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。兩組患者的年齡、性別、文化程度等基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組支氣管擴(kuò)張癥患者胸部CT影像項(xiàng)目評(píng)分(±s)

項(xiàng)目治療前治療后對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組病變肺葉評(píng)分3．6±1．33．1±1．53．7±1．42．7±1．1?#擴(kuò)張支氣管及周圍病變占肺葉面積評(píng)分4．7±2．14．5±1．94．4±2．52．6±1．6?#擴(kuò)張支氣管厚度評(píng)分1．9±0．51．8±0．71．7±0．61．1±0．3?#胸部CT影像學(xué)總評(píng)分9．8±3．59．2±4．19．6±3．66．2±1．8?#注：與治療前比較，?P<0．05；與對(duì)照組比較，#P<0．05

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[7]支氣管擴(kuò)張癥的病史；胸部或肺部CT，明確診斷為支氣管擴(kuò)張；近2個(gè)月內(nèi)，無(wú)明顯的呼吸系統(tǒng)感染；痰培養(yǎng)提示有病原微生物；無(wú)嚴(yán)重心腦血管疾?。粺o(wú)妊娠或哺乳期婦女；無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全；對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐受者；自愿簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服安慰劑，2次/日，療程6個(gè)月；按照等量原則，治療組口服紅霉素腸溶片(0.125 g/粒，西安利君制藥有限責(zé)任公司藥品，國(guó)藥準(zhǔn)字H61021632)，2粒/次，2次/日，療程6月。所有患者治療期間使用其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)[8-10]

1.4.1 胸部CT影像學(xué)評(píng)分治療前后，分別對(duì)病變肺葉、擴(kuò)張支氣管及周圍病變占肺葉面積及擴(kuò)張支氣管壁厚度進(jìn)行評(píng)分。

1.4.2 咽拭子培養(yǎng) 治療前后，分別擦取患者兩側(cè)腭弓和咽、扁桃體上的分泌物，進(jìn)行接種培養(yǎng)，并對(duì)優(yōu)勢(shì)菌進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感性測(cè)試。

1.4.3 DCFH-DA法測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞中ROS量 采集外周靜脈血，低轉(zhuǎn)速離心后，獲取環(huán)狀乳白色淋巴細(xì)胞，采用2′，7′-二氯熒光素二乙酸酯(DCFH-DA)法檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中ROS的產(chǎn)生情況。

1.4.4 WST法檢測(cè)血清中SOD活性 采集外周靜脈血，獲取血清，-70℃保存。參照WST法配制工作液，經(jīng)37 ℃孵育20 min，血液樣品經(jīng)生理鹽水稀釋后，于560 nm 測(cè)定吸光度。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后胸部CT影像項(xiàng)目評(píng)分比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)目評(píng)分無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性；治療后，對(duì)照組各項(xiàng)目評(píng)分與治療前相比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；而治療組除病變肺葉評(píng)分(A)外，其余項(xiàng)目均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療后治療組各項(xiàng)目評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 口咽部?jī)?yōu)勢(shì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性比較 優(yōu)勢(shì)鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥性比較見(jiàn)表2，治療前兩組患者口咽部鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的耐藥率顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組與治療前相比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，而顯著低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組PBMC中ROS倍增數(shù)比較 治療后治療組ROS倍增數(shù)有顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組與治療前相比無(wú)顯著性差異(P>0.05)；且治療后，治療組ROS倍增數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表3。

2.4 兩組PBMC中SOD值比較 兩組患者PBMC中SOD測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表4，治療后，治療組SOD含量顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組治療前后無(wú)顯著性變化(P>0.05)；與對(duì)照組相比較，治療組治療后顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組支氣管擴(kuò)張癥患者鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥比較 [%(n)]

表3 兩組支氣管擴(kuò)張癥患者PBMC中ROS倍增數(shù)比較(±s)

表4 兩組支氣管擴(kuò)張癥患者PBMC中SOD值比較(±s)

3 討 論

支氣管擴(kuò)張時(shí)臨床常見(jiàn)的一種慢性呼吸道疾病，由于下呼吸道反復(fù)感染，給患者肺組織及功能造成不可逆的嚴(yán)重?fù)p害，從而導(dǎo)致呼吸功能障礙，或引發(fā)慢性肺源性心臟病等，給患者的生活、生理及心理造成嚴(yán)重的影響[11]。研究表明支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制主要與氣道免疫功能低下及持續(xù)存在的氣道炎癥相關(guān)。該病的主要原因?yàn)橹夤芨腥炯白枞纬傻膼盒匝h(huán)，支氣管阻塞多是由感染或支氣管纖毛功能異常導(dǎo)致，從而誘發(fā)持續(xù)性氣道炎癥，氣道炎癥與感染形成了惡性循環(huán)，該惡性循環(huán)具有破壞氣管壁平滑肌、彈性纖維及軟骨組織等作用，從而使氣道呈現(xiàn)持久性改變[12]。

氧化應(yīng)激是指氧化和抗氧化兩個(gè)拮抗系統(tǒng)失衡引起的生理生化過(guò)程。該系統(tǒng)主要包括反應(yīng)性氧化物ROS和反應(yīng)性氮化物RNS[13]。炎癥反應(yīng)造成嚴(yán)重的肺內(nèi)損傷，激活巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，從而引起中性粒細(xì)胞的活化釋放ROS，引發(fā)氧化應(yīng)激，加重支氣管炎癥的發(fā)生。低水平的ROS能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗氧化分子的產(chǎn)生，對(duì)氧化損傷具有很好的抑制作用。在正常生理狀態(tài)下機(jī)體的氧化和抗氧化處于平衡狀態(tài)，然而在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，過(guò)度產(chǎn)生的ROS能夠直接抑制成纖維細(xì)胞的聚集、增殖，減少?gòu)椥缘鞍椎暮铣桑斐缮掀ぜ?xì)胞修復(fù)功能降低，同時(shí)還能夠誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、NO自由基對(duì)肺損傷等，加重支氣管擴(kuò)張癥[14]。超氧化物歧化酶(SOD)是肺組織中內(nèi)源性抗氧自由基損傷系統(tǒng)中的重要物質(zhì)，對(duì)機(jī)體的氧化與抗氧化平衡起著至關(guān)重要的作用，該酶具有清除超氧陰離子自由基、保護(hù)細(xì)胞免受損傷等作用，測(cè)量血清SOD含量能夠直接反應(yīng)出肺組織損傷程度[15]。

為減少患者疾病加重的頻率，改善生活質(zhì)量，目前臨床治療上多采用吸入妥布霉素，吸入糖皮質(zhì)激素等“維持療法”打破病原菌所造成的惡性循環(huán)，但其臨床療效并不顯著。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療呼吸系統(tǒng)感染疾病的首選藥物，該類藥物具有吸收性好、穿透力強(qiáng)、抗菌作用廣等特點(diǎn)，同時(shí)還具有抗腫瘤、免疫抑制活性作用。紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗氧化等作用，研究表明紅霉素具有抑制氣道黏膜中中性粒細(xì)胞及透明質(zhì)酸酶引起的氣道炎癥[16]。實(shí)驗(yàn)研究表明與對(duì)照組相比，長(zhǎng)期服用小劑量紅霉素能夠明顯改善患者的病變肺葉、擴(kuò)張支氣管厚度等CT影像評(píng)分(表1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在對(duì)患者血清PBMC中ROS及血清SOD測(cè)量結(jié)果表明與對(duì)照組相比，長(zhǎng)期服用小劑量紅霉素能顯著降低患者血清ROS量，提高患者血清SOD值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；結(jié)果表明紅霉素是通過(guò)其抗炎作用，降低患者炎癥反應(yīng)，促使氧化與抗氧化兩個(gè)拮抗系統(tǒng)趨于平衡，減少應(yīng)激蛋白產(chǎn)生，同時(shí)激活機(jī)體產(chǎn)生大量SOD，減少氧化作用，促進(jìn)受損組織恢復(fù)，從而減少患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。然而紅霉素長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用能顯著提高病菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性(表2)，這也限制了對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的后期治療，還有待于進(jìn)一步的改善。

綜上所述，支氣管擴(kuò)張是一種病因復(fù)雜，難于根治的慢性疾病，長(zhǎng)期小劑量紅霉素能通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體功能，著改善患者CT影像評(píng)分等指標(biāo)，具有較好的臨床療效，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：齊 名； 英文編輯：王建東)

The effect of long-term low-dose oral erythromycin on streptococcusresistance and oxidative stress proteins for patients with stable bronchiectasis

YUAN Fang1, LI Xiang-hui2, ZHANG Ai-zhi1

. 1.IntensiveCareUnit,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，huhhot,InnerMongolia010050,China；2.DepartmentofTraditionalChineseMedcine,TheCentrolHospitalofNanyangCity,Nanyang,Henan473009,China

Objective To observe the clinical efficacy of patients with stable bronchiectasis infection and the effect on bacterial resistance and oxidative stress proteins. Methods 104 cases with stable bronchiectasis patients were randomly divided into two groups. The treatment group was treated with oral erythromycin and the control group was treated with placebo. After six months, the Chest CT imaging rates, resistance rates of oropharyngeal dominant bacteria, the amount of ROS and the activity of SOD in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of two groups were compared. Results After treatment, the chest CT images scores and other each item were improved significantly compared with that before treatment and the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05); The resistance rate of streptococci resistant to erythromycin of the treatment group was 34.62%, which was significantly higher than the control group (9.62%); The amount of PBMC ROS in the treatment group was significantly lower, while its SOD was significantly higher than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Patients with stable bronchiectasis infection by long-term low-dose oral erythromycin can improve chest CT imaging score, reduce oxidative stress protein content, and improve serum ROS and SOD content, which has good clinical efficacy, but it can improve the germs of macrolide resistance in some time.

erythromycin; bronchiectasis; oxidative stress

1. 010050內(nèi)蒙古呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；2. 473009河南南陽(yáng)，南陽(yáng)市中心醫(yī)院中醫(yī)科

張愛(ài)枝，E-mail：sllcg2014@163.com

原 芳，李向輝，張愛(ài)枝.小劑量紅霉素長(zhǎng)期口服對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者感染穩(wěn)定期鏈球菌耐藥性和氧化應(yīng)激蛋白的影響[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2016,18(5):511-514.

R181.3+5

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.05.019

2016-04-13；

2016-05-06)