徐靜 鄭文凱 李平 盛云峰 謝芳 董源 于樂成 汪茂榮

?

·論 著·

土三七導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征20例

徐靜 鄭文凱 李平 盛云峰 謝芳 董源 于樂成 汪茂榮

目的 分析土三七導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征(SOS)患者的臨床特點(diǎn)及診治方法。方法 回顧性分析2011年11月至2015年12月收治的20例服用土三七所致肝竇阻塞綜合征患者的臨床診治資料。結(jié)果 20例患者中以老年人居多，大多數(shù)在服藥的4個(gè)月內(nèi)發(fā)病，均以腹脹為首發(fā)表現(xiàn)，所有患者肝臟CT或MRI檢查均有“地圖樣”改變，肝靜脈變細(xì)或不顯示，1例患者出現(xiàn)肝腫大且無腹水，余19例均有腹水，有飲酒史和無飲酒史患者的肝損傷未見顯著差異。20例患者中，1例治愈，7例好轉(zhuǎn)，其中有2例是行TIPS治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論 土三七可導(dǎo)致SOS的發(fā)生，肝臟CT或MRI檢查有特征性的表現(xiàn)，早期抗凝、改善微循環(huán)治療有一定療效，應(yīng)重視土三七的肝毒性。

肝竇阻塞綜合征；土三七；肝損傷

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，過去被稱為肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，小葉中央靜脈阻塞是本病的基本病理改變，但隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)該病發(fā)生的最早、最根本的病理改變是肝竇阻塞。臨床上多有報(bào)道造血干細(xì)胞移植、放化療以及服用含有吡咯烷生物堿(pyrrolidine alkaloids，PAs)的植物等可引起HSOS。本文回顧性分析20例土三七導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征住院患者的臨床資料，探索其臨床特點(diǎn)及診治方法。

資料和方法

一、研究對(duì)象

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院2011年11月至2015年12月收治服用土三七導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征的20例患者(其中有1例住院2次，有1例住院3次)。20例患者中男性17例，女性3例，年齡47～74歲，60歲以上(包括60歲)有15例，平均年齡63.5±5.55歲。其中11例患者既往無肝炎及肝硬化病史，9例患者有飲酒史，其中8例有酒精性肝硬化病史，但既往均未發(fā)生失代償表現(xiàn)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用Baltimore標(biāo)準(zhǔn)診斷HSOS，具體為出現(xiàn)高膽紅素血癥(血清膽紅素≥2 mg/dL)，同時(shí)至少有以下2 條表現(xiàn)：①肝腫大，伴有疼痛；②體質(zhì)量增加超過原體質(zhì)量5%；③腹腔積液[1]，所有病例發(fā)病前均有時(shí)間不等的服用土三七病史，結(jié)合影像學(xué)檢查特征性表現(xiàn)作出診斷，并排除布-加綜合征、肝靜脈狹窄、心源性肝淤血等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害和門靜脈高壓以及特異性感染和腫瘤引起的腹水[2]。

三、研究方法

收集患者發(fā)病前的服藥情況，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)結(jié)果、診治經(jīng)過及預(yù)后。肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)均取患者入院后首次檢查結(jié)果。療效評(píng)估：①治愈：肝功能恢復(fù)正常，腹水完全消退；②有效：癥狀減輕，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，腹水減少；③無效：癥狀無減輕，肝功能指標(biāo)無好轉(zhuǎn)或者惡化，腹水無減少；死亡。

四、統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料構(gòu)成比采用R×C表的χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、服藥情況調(diào)查

20例患者發(fā)病前均有明確的服用土三七單藥或成方病史，其中9例有飲酒史的患者服用了土三七泡酒。服藥后1個(gè)月內(nèi)發(fā)病的有11例，4個(gè)月內(nèi)發(fā)病的有16例，6個(gè)月內(nèi)發(fā)病的有18例，2年左右發(fā)病的有1例，10年以后發(fā)病的有1例，發(fā)病時(shí)間最短7 d，最長(zhǎng)達(dá)10年余，大多數(shù)患者在服藥的4個(gè)月內(nèi)發(fā)病。服用土三七的劑量具體不詳，能提供用量的有2～3匙/d，約10～15 g。20例患者中，因骨折、外傷及保健、養(yǎng)生服藥的居多，分別占30%、40%；因活血、止痛服藥的居中，占20%；而為治療高血壓及咳嗽、咳痰服用的較少，各占5%。

二、臨床表現(xiàn)和輔助檢查

20例患者服用土三七后均以腹脹為首發(fā)癥狀，同時(shí)伴有乏力、納差，部分出現(xiàn)肝區(qū)疼痛及尿黃等不適，體檢僅1例出現(xiàn)肝腫大且未出現(xiàn)腹水，余均未見肝臟有明顯腫大且均有大量腹水；CT或MRI檢查20例均有肝臟密度不均，門靜脈期表現(xiàn)呈特征性的“地圖樣”、“斑片狀”，肝靜脈顯示不清、變細(xì)或未見顯示，其中14例有肝硬化。9例有飲酒史的患者影像學(xué)檢查均有脂肪浸潤(rùn)，其中8例見肝硬化。實(shí)驗(yàn)室檢查總膽紅素(TBil)無1例高于5 ULN，在2～5 ULN之間有5例，占25%，其余15例均小于2 ULN，占75%；ALT增高大于5 ULN為8例，占40%，高于10 ULN為2例，占10%；血清白蛋白(Alb)<35 g/L為8例，占40%，<32 g/L為2例，占10%；凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)超過2 s的有3例，占15%。20例患者中有飲酒史的較無飲酒史的血常規(guī)、肝功能及PT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。所有患者丙型肝炎病毒指標(biāo)、自身免疫性肝炎指標(biāo)、甲胎蛋白均為陰性；15例患者行腹水檢查均為漏出液。

三、診治經(jīng)過

所有患者入院后均停止服用土三七，并給予相應(yīng)對(duì)癥治療：①控制水的攝入，予以利尿處理，伴有低白蛋白血癥的予以補(bǔ)充人血白蛋白或者血漿；腹水量大者，適當(dāng)給予腹腔穿刺放腹水治療；②保肝、抗炎及改善肝臟微循環(huán)，給予異甘草酸鎂、谷胱甘肽、前列地爾、丹參川芎嗪、低分子肝素等治療；③給予頭孢類或喹諾酮類抗生素預(yù)防或控制腹腔感染；④給予質(zhì)子泵抑制劑抑酸，預(yù)防消化道出血處理，有2例患者給予經(jīng)頸靜脈肝靜脈門靜脈分流術(shù)(TIPS)治療。

四、預(yù)后

經(jīng)上述治療后，20例患者中，1例治愈，7例好轉(zhuǎn)，其中2例為行TIPS治療后好轉(zhuǎn)，12例無效。治愈的1例為服藥1周、無腹水產(chǎn)生的患者。

表1 20例患者中有無飲酒史的臨床生化指標(biāo)比較(±s)

WBC: 白細(xì)胞；PLT: 血小板；TBil: 總膽紅素；ALT: 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST: 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；Alb: 白蛋白；PT: 凝血酶原時(shí)間

討 論

土三七又名景天三七、菊三七，是一種多年生的草本植物，屬菊科。因其與三七僅一字之差，被很多人誤認(rèn)為無毒，而用于外傷、骨折的治療或者作為保健品用來養(yǎng)生，且不知土三七并非三七，其含有吡咯烷生物堿，服用后會(huì)導(dǎo)致肝竇和肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起SOS[3]。

SOS多見于造血干細(xì)胞移植，并與環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、硫唑嘌呤等化療藥物及免疫抑制劑使用有關(guān)，也可見于全身或肝臟的局部放療[4]。自上世紀(jì)報(bào)道牙買加兒童因誤食狗舌草(含有吡咯烷生物堿)導(dǎo)致HVOD后，越來越多研究證實(shí)吡咯烷生物堿具有肝毒性，我國(guó)高新生等[5]在土三七的根部發(fā)現(xiàn)了吡咯烷生物堿，并用它成功建立了HVOD的小鼠模型。目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究表明，吡咯烷生物堿可破壞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞屏障，紅細(xì)胞進(jìn)入間隙后，會(huì)切斷肝竇之間的連接，從連接處分離的細(xì)胞將導(dǎo)致肝竇栓塞，肝臟會(huì)出現(xiàn)缺血、壞死及中央靜脈等小靜脈的損害，后期會(huì)參與門靜脈高壓的形成及發(fā)展[6]。

病理診斷是HSOS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因大多數(shù)患者發(fā)病時(shí)伴有腹水，無法行肝穿刺活檢術(shù)檢查，而近年研究發(fā)現(xiàn)其影像學(xué)特征性“地圖樣”、“斑片狀”的表現(xiàn)及肝靜脈狹窄或不顯示，可替代病理檢查協(xié)助確認(rèn)診斷[7-8]。

本研究收集的20例患者中，均有明確的服用劑量不等、時(shí)間不等的土三七病史，以老年人居多，可能是由于受教育文化程度限制，老年人對(duì)中草藥的認(rèn)識(shí)不夠，更容易聽信民間土方。臨床發(fā)病急性表現(xiàn)的較少，僅有1例出現(xiàn)了肝腫大且無腹水，而大多為慢性損害，以門靜脈高壓為顯著表現(xiàn)，伴有大量腹水，高黃疸的少見，血清白蛋白基本正常，PT明顯延長(zhǎng)的較少，肝功能損害相對(duì)較輕，有飲酒史在導(dǎo)致肝功能損害的程度上未見到有加重傾向。

HSOS目前無特效的藥物治療，有研究表明肝素、丹參等抗凝、改善微循環(huán)治療可取得一定療效，雖有報(bào)道去纖苷療效較好，但該藥國(guó)內(nèi)未見使用報(bào)道[9]。本研究的20例患者中，經(jīng)對(duì)癥及抗凝、改善微循環(huán)治療，急性期的1例患者治愈，部分患者病情得到改善，但對(duì)慢性期形成的門靜脈高壓、腹水的療效欠佳，有2例患者經(jīng)TIPS治療后得到緩解，表明在發(fā)病早期療效較好，病情進(jìn)展至肝硬化、門靜脈高壓形成時(shí)，藥物療效欠佳，可以考慮TIPS或者肝移植治療。

我國(guó)作為中草藥的起源國(guó)，中草藥使用有幾千年的歷史。隨著對(duì)藥物研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多過去未得到重視的藥物毒性作用被人們所認(rèn)識(shí)，土三七的肝毒性不僅要引起醫(yī)生的重視，爭(zhēng)取盡早診斷、及早治療，更應(yīng)該加強(qiáng)宣教，讓老百姓遠(yuǎn)離土三七，慎用土三七。

[1] Jones RJ,Lee KS,Beschorner WE,et al.Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation.Transplantation,1987,44:778-783.

[2] Shulman HM,Gooley T, Dudley MD, et al.Utility of transvenous liver biopsies and wedged hepatic venous pressure measurements in sixty marrow transplant recipients. Transplantation, 1995,59:1015-1023.

[3] 楊麗，霍繼榮，歐大聯(lián). 土三七致肝小靜脈閉塞癥臨床與診斷. 肝臟, 2009，14: 433-434.

[4] 杜洪濤，徐浩. 肝竇阻塞綜合征研究進(jìn)展. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2013，19: 20-21.

[5] 高新生，肖紹樹，賀降福，等. 土三七生物堿成分分析及肝小靜脈閉塞病小鼠模型建立. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2006, 15: 311-313.

[6] Coppell JA, Brown SA, Perry DJ. Veno-occlusion disease:cytokines, genetics and haemostasis. Blood Rev，2003, 17: 63-70.

[7] 陳華忠，董米連，邵輝，等. 土三七致HBsAg陽(yáng)性患者肝小靜脈閉塞病的診斷和治療. 中華臨床感染病雜志，2010，3：76-79.

[8] 胡智斌，張鵬，姚海泉，等. 肝小靜脈閉塞病的CT和低場(chǎng)MRI診斷價(jià)值(5例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)).中國(guó)CT和MRI雜志，2011，9：11-12，24.

[9] 劉玉蘭.肝竇阻塞綜合征：臨床診治面臨的問題和挑戰(zhàn). 中華消化雜志，2015，35：73-76.

(本文編輯：錢燕)

Clinical analysis of 20 cases with gynura segetum-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome

XUJing,ZHENGWen-kai,LIPing,SHENGYun-feng,XIEFang,DONGYuan,YUYue-cheng,WANGMao-rong.

BayiHospitalaffiliatedNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210002,China

Correspondingauthor:WANGMao-rong,Email：maorongwang@gmail.com

Objective To investigate the clinical features, diagnostic methods and treatments of hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS) induced by gynura segetum. Methods In this retrospective cohort study, clinical data of 20 gynura segetum-induced HSOS patients from November 2011 to December 2015 in our hospital was collected. Results Most patients were the elderly, and developed in subacute onset within 4 months since receiving gynura segetum. Among all 20 cases, initial symptom was abdominal distension, and results of abdominal CT or MRI examination showed map-like density changes with narrowing or invisible hepatic veins. There was 1 case occurred with hepatomegaly and no ascites, while the other 19 cases had ascites. It showed no significant difference in liver injury between patients with or without drinking history. All patients received clinical therapy after hospitalized, 1 case was cured, and 7 cases were improved including 2 received transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Conclusion Gynura segetum can cause HSOS, which shows characteristic performance in CT or MRI and can be improved by early anticoagulation and microcirculation therapy. Furthermore, hepatotoxicity of gynura segetum deserves more attention.

Hepatic sinusoidal obstruction syndrome; Gynura segetum; Liver injury

210002 江蘇 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院 全軍肝病中心

汪茂榮，Email：maorongwang@gmail.com

2016-05-30)