孫 易，丁樹哲，季 瀏

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運動介導蛋白質泛素化調控線粒體質量控制的機制探討

孫 易1,2，丁樹哲1,2，季 瀏1,2

線粒體處于持續(xù)動態(tài)變化，線粒體生物發(fā)生、線粒體融合、線粒體分裂和線粒體自噬之間的平衡對維持細胞功能至關重要，其中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)被認為在其中發(fā)揮著重要作用。對蛋白質泛素化對線粒體質量控制作用的最新研究展開闡述。從蛋白質泛素化入手，探討其通過調控線粒體生物發(fā)生、線粒體動態(tài)變化和線粒體自噬從而對線粒體質量控制產生的影響，并論述相關分子機制，著重探討線粒體相關E3泛素連接酶及泛素特異性蛋白酶的作用，在此基礎上闡明運動可能通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對線粒體質量控制產生的干預作用，從而為未來相關領域研究奠定理論基礎并指明方向。

泛素-蛋白酶體；線粒體；運動；質量控制；泛素化

研究表明，諸多慢性疾病，如肥胖和II型糖尿病的發(fā)生等都伴隨著某種程度的代謝異常?？梢哉f，代謝異常對慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展都起到至關重要的推進作用。近年來，代謝類疾病的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢，在青少年中并不鮮見。自然而然地，線粒體作為細胞代謝的中心場所再一次引起科研人員的重視。

細胞及細胞器在應對應激刺激時會分別產生正向適應和逆向適應兩種變化。正向適應主要指細胞的分裂生長、蛋白質的合成以及組織器官功能增強等“生長型”的變化；逆向適應則以細胞凋亡、細胞器自噬以及蛋白質降解等“破壞型”的變化為標志。盡管往往伴隨著“破壞型”的變化，然而，逆向適應的存在對清除受損細胞器、維持細胞質量以及控制壽命等方面都不可或缺。

1 蛋白質泛素化簡述

在真核細胞中，為了確保細胞的生存和正常生長，線粒體介導的一系列生化反應必須得到適當?shù)恼{控，清除無用的蛋白質是其中一類重要的調控方式。蛋白質的清除是通過依賴于蛋白酶體的降解通路發(fā)生的。蛋白酶體是可以將蛋白消化成氨基酸從而使其得到再利用的一種復合物。當細胞的內環(huán)境或生存需要發(fā)生變化時，多余的、無用的或受損的蛋白質被識別，隨后被蛋白酶體降解。在降解開始前，待降解的蛋白質首先通過添加一個小蛋白泛素分子作為標記，進而被呈遞給蛋白酶體，這一標記和呈遞過程即是泛素化。

泛素化是在泛素(ubiquitin)的介導下完成的。泛素，顧名思義，是一種在真核細胞中廣泛存在的，高度保守的蛋白。人體中存在的泛素蛋白包括UbA80、UbA52、UbB以及UbC。泛素蛋白由76個氨基酸組成，其中約10%為賴氨酸。除了介導泛素化過程以外，泛素還對蛋白質轉運和翻譯后調控起到一定作用。

泛素化過程參與調節(jié)一系列細胞反應，如蛋白質更新、細胞周期調節(jié)、應激反應、細胞器生物合成和細胞穩(wěn)態(tài)維持等。簡單來說，通過小分子泛素對底物蛋白的修飾，待降解的蛋白在E1(ubiquitin-activating，泛素激活酶)、E2(ubiquitin-conjugating，泛素結合酶)和E3(ubiquitin ligase，泛素連接酶)這3種酶間逐級傳遞，期間添加多個泛素作為標識并最終被26S蛋白酶體降解。這些底物蛋白可以被(多)單泛素化[(poly)mono-ubiquitination]或多泛素化(poly-ubiquitination)。多泛素鏈(poly-ubiquitin)的延伸能發(fā)生在泛素分子7個賴氨酸殘基中的任意一個上，且不同賴氨酸位點發(fā)生泛素化可以導致迥異的細胞效應發(fā)生。研究表明，4個(含)以上泛素分子連接到Lys(K48)位點能驅動蛋白酶體降解，而Lys63(K63)位點的泛素化以及單泛素化過程則能保護被修飾的底物蛋白免于降解，而是將其轉運至功能性的細胞信號通路上，如轉運、信號轉導和自噬[35，46]。另外，近期很多研究顯示，“非典型”的泛素鏈，即除K48 和K63以外的連接在眾多生命過程中發(fā)揮廣泛作用[18]。類似地，不同的E2酶也能介導不同的泛素連接類型發(fā)生，如E2酶UBE2N(也稱作Ubc13)與UBE2V組成異源二聚物，能形成K63-linked泛素鏈，但截止目前，其他E2酶選擇哪種連接方式則不甚明了[19，46]。

與有限的E2酶相對應，數(shù)百種蛋白分子都可以發(fā)揮E3酶的作用[71]，因此，也是泛素化過程中調控最為多樣化的一步。E3酶的調控機制通常涉及到自泛素化(auto-ubiquitination)。E3酶可以在自身和底物蛋白上組裝成多泛素鏈。

2 運動、線粒體質量控制與蛋白質泛素化

線粒體是雙層膜包裹的細胞器，在真核細胞中扮演重要角色，它是脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等重要生理生化過程發(fā)生的主要場所。線粒體處于持續(xù)動態(tài)變化，這對維持很多細胞功能都至關重要，如能量產生、代謝和細胞死亡等。線粒體的融合和分裂被認為是調節(jié)線粒體網絡健康程度的重要保障。處于應激狀態(tài)或受損的線粒體需要被標記并選擇性地降解，以防止其與健康的線粒體整合。功能異常的線粒體會影響生物合成通路，使細胞產生過量的ROS并激活細胞死亡通路。線粒體功能異常還可能導致細胞損傷，受損的線粒體能釋放出高濃度的Ca2+以及細胞色素c，從而觸發(fā)細胞凋亡。因此，及時清除功能異常的線粒體對維持細胞生存十分重要，受損線粒體清除不當會導致衰老、代謝疾病和神經退化性疾病如帕金森氏癥(Parkinson’s Disease,PD)等的發(fā)生。為了維持線粒體的健康程度，細胞產生了一種質量控制機制，通過溶酶體隔離并降解受損線粒體，這一過程被稱為線粒體自噬[48]。線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬間也需達到平衡，且線粒體融合和分裂同時有序進行。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)通過調節(jié)線粒體蛋白質的更新(turnover)和/或蛋白活性來控制線粒體的蛋白質平衡，這也是線粒體質量控制的一種重要機制。UPS受損和線粒體功能失調是衰老的兩個重要特征，且與衰老相關的疾病，如阿爾茲海默癥、PD和癌癥等均相關[26，56，79]。UPS和自噬溶酶體系統(tǒng)通過清除無用和受損的蛋白質從而共同為維持細胞蛋白質平衡貢獻力量，減輕受損蛋白造成的細胞毒性[30]。盡管線粒體本身具備若干處理機制用于應對自由基，然而它們仍常受氧化應激損傷，因此，需要依賴于UPS移除受損的線粒體蛋白。有效的UPS對于維持線粒體健康至關重要。反之亦然，過多的ROS生成不僅導致受損蛋白質增加，且會氧化和損傷蛋白酶體亞基本身從而降低其催化活性。因此，健康的線粒體對于維持UPS系統(tǒng)有效性也是必備條件。衰老常常伴隨著UPS功能降低，包括蛋白酶體亞基的下調、酶的錯配、底物的過度堆積和ATP水平降低等以及突變線粒體DNA堆積，類似的變化在阿爾茲海默癥和PD中也可見[78]。由于線粒體的主要生化反應和關鍵功能均位于線粒體膜上，因此，已有的多數(shù)有關泛素化對線粒體蛋白作用的研究都圍繞著膜蛋白展開。

UPS是一個ATP依賴的過程，主要針對性清除大多數(shù)生存周期較短的蛋白質，而運動被認為對UPS的組成成分和整體功能無論在生理還是病理條件下均具有某種程度的調控作用，因而對于維持細胞內蛋白質平衡和細胞穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[36]。近幾年，有幾項研究探索了運動對UPS整體活性的影響。24 h跑臺運動后，蛋白酶體的β2亞基活性顯著增加，而β1和β5亞基的活性卻未見明顯變化[36]。當施以5天跑臺訓練干預，末次運動后24 h可見蛋白質降解率降低，且伴隨蛋白酶體β5亞基活性降低[44]。與此相對，后肢懸掛則導致β5亞基活性增加，而β1和β2亞基活性未發(fā)生變化[37]。8周有氧訓練后，小鼠骨骼肌26S蛋白酶體的活性顯著增加，然而被泛素化蛋白的總量無顯著變化[16]。針對心衰病人因UPS過度激活而導致的骨骼肌衰減癥狀，中等強度的有氧運動亦可通過重鑄蛋白酶體活性使其獲得改善[17]。當前已有的有關運動對UPS影響的研究大部分局限于探討蛋白酶體活性這一層面，而針對性探索運動對UPS系統(tǒng)構成成分，如E1/E2/E3酶的研究則相對稀缺。已有的研究包括探索大鼠跑臺訓練和人被動自行車運動對E2酶的影響，其中，前者未見E2酶發(fā)生變化，而后者可見E2酶活性降低[44，80]。此外，另一個存在的問題，是已有的運動-UPS相關研究多數(shù)只探討到骨骼肌蛋白質泛素化的層面，而沒有深入到線粒體這一特定細胞器。例如，Rnf28和MuRF1是被研究較多的兩種骨骼肌E3酶，其被有氧運動和抗阻訓練的調控作用均已有探討，然而，線粒體相關E3酶則較少涉及，此部分將在接下來的段落中重點論述[34，72]。

2.1 運動、線粒體生物發(fā)生與蛋白質泛素化

線粒體生物發(fā)生指細胞內新興線粒體形成的過程。骨骼肌收縮、低溫刺激、熱量限制等應激因素均能改變線粒體生物發(fā)生的速率。一系列信號分子亦對線粒體生物發(fā)生起到調控作用，其中被研究得最廣泛的是PGC-1(過氧化物酶體增殖活化受體 γ共激活因子-1)，它對促進線粒體蛋白合成、增加線粒體DNA拷貝數(shù)、增加線粒體數(shù)量和促進其功能均起到重要作用。除此之外，NRF1/2(核呼吸因子)、Tfam(線粒體轉錄因子A)、Mfn1/2(線粒體融合因子)等也對線粒體生物發(fā)生的信號通路貢獻頗大。運動被發(fā)現(xiàn)能在老年人群中增加線粒體DNA拷貝數(shù)并促進線粒體生物發(fā)生[59]。作為一種核編碼蛋白，Tfam被輸入進線粒體，且對線粒體DNA的轉錄至關重要。基于大鼠模型的一項研究表明，電刺激誘導肌肉收縮后，Tfam的mRNA表達在第4天顯著升高，隨之蛋白質輸入機制(PIM)組件蛋白及Tfam蛋白含量增加[32]。此外，PGC-1α敲除小鼠骨骼肌線粒體完整性受到破壞，而自主跑輪運動可以將受損線粒體修復[29]。

PGC-1α和PGC-1β在線粒體生物發(fā)生和能量代謝中發(fā)揮重要作用，包括參與調控呼吸和脂肪酸的β氧化。體外培養(yǎng)細胞中PGC-1β過表達會導致線粒體數(shù)量增加和呼吸功能增強[73]。PGC-1β轉基因小鼠亦表現(xiàn)出高能量消耗和對肥胖的抵抗作用[40]。一種首先在類風濕滑膜細胞cDNA中發(fā)現(xiàn)的E3泛素連接酶滑膜素(Synoviolin，Syvn1)是哺乳動物中Hrd1p/Der3p的類似物，位于線粒體[1]。Fujita等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Syvn1條件性敲除小鼠體重降低，白色脂肪組織減少。且Syvn1能泛素化PGC-1β，Syvn1敲除后PGC-1β靶基因表達上調，線粒體數(shù)量增加，呼吸和基礎代謝率亦增加。因此，可以說，Syvn1通過泛素化PGC-1β來調控線粒體生物發(fā)生和能量代謝。此外，PARIS是新近被發(fā)現(xiàn)的PGC-1α的負調節(jié)因子。Parkin能泛素化PARIS并致其降解，從而增強線粒體基因轉錄[69]。

2.2 運動、線粒體動態(tài)變化與蛋白質泛素化

線粒體動態(tài)變化包括線粒體融合和分裂，其中，前者主要由位于線粒體外膜的Mfn1/2(Mitofusin，線粒體融合蛋白)、線粒體膜間隙的Opa1(optic atrophy 1,視神經萎縮蛋白1)和線粒體內膜的動力蛋白相關GTP酶(dynamin-related GTPase)介導，而后者主要由Drp1(Dynamin related protein 1，動態(tài)相關蛋白)和Fis1(Fission 1，線粒體分裂蛋白)介導。線粒體融合使得受損的線粒體DNA與未受損的線粒體相混合，從而保留線粒體功能[8]。缺少線粒體融合活性的變異小鼠展現(xiàn)出嚴重的線粒體DNA變異和DNA耗竭，并隨之發(fā)生呼吸缺陷[9]。分裂事件則在細胞遭受高水平應激的時候有利于細胞凋亡[50]。線粒體分裂則通過胞漿Drp1轉位到線粒體，并與分裂因子Fis1和Mff共同作用來調控。片段化線粒體，即受到不可逆損傷的線粒體可以通過自噬途徑得到清除[45]。另外，氧化應激和營養(yǎng)剝奪等細胞應激狀態(tài)能誘導線粒體一過性地形成高度融合的網絡形態(tài)。線粒體過融合被認為是用以抵抗應激刺激的適應性結果，通過高度融合的線粒體維持細胞活力并改善能量供應，此過程已知部分由Drp1磷酸化而致Drp1水平下降介導[76]。然而，是否尚有其他細胞機制參與介導線粒體融合則不甚明了。運動對線粒體動態(tài)變化的影響已在諸多實驗中探索過，如急性跑臺運動后可見Mfn1和Mfn2的mRNA含量以及Mfn1的蛋白水平逐漸降低，且運動訓練后也可見骨骼肌Mfn2含量增加[5，20，24]。有趣的是，除了介導線粒體生物發(fā)生，PGC-1α同樣在運動后通過誘導Mfn2參與介導線粒體融合[5]。與之相反，急性運動后Fis1的mRNA和蛋白水平是顯著增加的。

Parkin是一種IBR型的RING域E3酶，是根據(jù)其對PD的致病作用命名的。PD是一種黑質多巴能神經元及其他神經元亞群發(fā)生逐漸退化，導致大范圍的運動和非運動殘疾的機能失調疾患。Parkin的基因變異是導致常染色體隱性遺傳PD的最常見原因[14]。應激狀態(tài)下，Parkin轉移到功能受損的線粒體并泛素化Mfns使之被蛋白酶體降解[6]。然而，由于在Parkin缺乏的細胞中，Mfns的更新同樣受泛素/蛋白酶體系統(tǒng)調控，因此，可能存在另外一種E3泛素連接酶也具有類似Parkin的調控作用有待發(fā)現(xiàn)[6]。與此相類似，Parkin在Mfn1/2雙敲除的細胞中也可以啟動線粒體自噬，這表明除了Mfns之外，應該還存在其他線粒體外膜相關蛋白也發(fā)揮著類似Mfns的作用[75]。目前已有研究探討超長時間跑臺運動對Parkin的影響，結果顯示，運動后，骨骼肌磷酸化Drp1的蛋白水平增加，而Mfn1和Parkin表達均未見明顯變化。在哺乳動物中，MARCH5(也稱作MITOL)，一種線粒體相關的RING-finger E3酶可以通過泛素化Fis1、Mfn1/2及動員Drp1從胞漿轉運到線粒體調控線粒體形態(tài)[42，64]。Park等[65]的研究顯示，應激狀態(tài)下線粒體的適應是通過MARCH5作用于乙?；腗fn1實現(xiàn)的。很可惜，目前還沒有運動干預對MARCH5影響的相關研究。

Omi/HtrA2是一種核編碼的線粒體蛋白酶。當位于線粒體膜間隙時，Omi/HtrA2的表達對于蛋白質質量控制和線粒體平衡起到重要作用。在應激條件下，Omi/HtrA2能降解E3酶MUL1，而后者對于Mfn2蛋白的表達和線粒體自噬都有一定調控作用[12]。MUL1有SUMO連接酶的活性，能夠穩(wěn)定Drp1[4]，且兼具泛素連接酶的活性，能在空間結構上與Mfn結合并降解Mfn[55]，因此，哺乳動物細胞中MUL1的高表達導致線粒體網絡變小，且呈片段化[52]。Yun等[82]的研究表明，MUL1通路和PINK1/Parkin通路均能通過操控Mfn來調控線粒體質量，且其作用是平行的。除上述E3酶之外，RNF5和Huwe1也被發(fā)現(xiàn)分別通過泛素化Fis1和Mfn2調控線粒體動態(tài)變化及凋亡[49，84]。

2.3 運動、線粒體自噬與蛋白質泛素化

2.3.1 線粒體自噬

線粒體自噬是細胞自噬的一種。細胞自噬是一種高度保守的，通過一系列代謝通路降解細胞器和細胞器成分的過程，而線粒體自噬是細胞自噬中相對不保守的一種。在自噬過程中，細胞膜包覆著將被降解的細胞器或細胞器成分，形成一種被稱為自噬體的雙層膜結構，自噬體進而與溶酶體融合以完成物質降解。在細胞自噬通路中，幾個關鍵的分子為ULK1復合物(Atg1,Atg13)、PI3K復合物(Atg14,Vps34,Beclin1)、Atg5、Atg12、Atg16、 LC3和Lamp2等[3]。線粒體自噬與細胞自噬共享下游通路，兩者不同的地方主要在于線粒體自噬的啟動裝置，即能夠單單觸發(fā)線粒體自噬，而非細胞自噬的條件。已有研究揭示了可能作為“啟動裝置”的分子，如與泛素結合的調節(jié)蛋白p62/SQSTM1能夠聚積在受損的線粒體上，從而招募受損線粒體至自噬體[27]；又如Nix蛋白位于線粒體上，可以直接與LC3結合從而形成自噬體。除此之外，PINK1和Parkin兩種蛋白也在近幾年被發(fā)現(xiàn)對線粒體自噬起到重要調控作用[74]。

2.3.2 運動、PINK/Parkin與線粒體自噬

在哺乳動物中，線粒體的清除主要依賴于PINK1和Parkin介導的通路。PINK1是一種線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它更新的速度很快，因此，在線粒體膜處于正常極性的狀態(tài)下含量很低[38]。然而，線粒體膜電位的去極化抑制了PINK1的降解，從而導致PINK1在線粒體外膜聚積[58]。Parkin被招募至線粒體，PINK1在絲氨酸位點65(S65)磷酸化Parkin的Ubl域和泛素分子[41]。S65位點的磷酸化促進Parkin從胞漿到線粒體的轉運，從而使Parkin泛素化包括自己在內的一系列線粒體外膜蛋白。因此，可以說，Parkin的E3酶活性對有效通過線粒體自噬途徑清除功能障礙的線粒體至關重要。以Parkin為代表的E3酶的自泛素化過程可以被去泛素酶(deubiquitinase,DUBs)拮抗，后者能從已被泛素化的E3酶上清除泛素分子，從而保護E3酶免于遭遇蛋白酶體降解。

運動訓練一般被認為誘導自噬的發(fā)生。例如，4周自主跑輪運動導致骨骼肌自噬蛋白表達增加[54]。與此相類似，8周游泳訓練在骨骼肌中上調自噬相關蛋白Bnip3的含量[39]。然而，PINK1和Parkin的mRNA和蛋白含量均未見明顯變化，表明運動誘導線粒體自噬可能是不依賴于PINK1/Parkin信號通路的。此外，不同運動干預方式對PINK1和Parkin在不同組織中的調控作用也不盡相同。例如，盡管自主跑輪運動和耐力訓練都能提高肝臟中的自噬信號分子Beclin1和Beclin1/Bcl-2比，然而，只有耐力訓練能上調Mfn1、Mfn2、PINK1和Parkin的表達[31]。另有證據(jù)認為，跑臺訓練能上調肝臟Parkin的水平，而持續(xù)同樣時間的自主跑輪運動則下調其水平[68]。在大腦皮質中，12周跑臺訓練或自主跑輪運動可導致PINK1含量升高，不過Parkin水平未見改變[57]。

除自身外，Parkin亦能泛素化其他線粒體蛋白，包括Mfn1/2，線粒體蛋白轉入受體亞基TOM20、TOM40和TOM70，己糖激酶，Bcl-2家族成員，線粒體Rho GTP酶，Drp1和電壓依賴陰離子選擇通道蛋白1(VDAC1)[27，62]。然而，一項研究結果顯示，急性抗阻運動后，盡管線粒體DNA拷貝數(shù)和蛋白含量降低，泛素化VDAC及其與PINK1/Parkin之間的關聯(lián)并無顯著增加，表明有除VDAC以外的蛋白介導急性運動誘導線粒體蛋白降解[61]。Parkin的結構顯示，與E2酶UBE2結合的RING1域表面在正常情況下是處于自抑制狀態(tài)的[77]。當線粒體去極化時，PINK1在S65殘基磷酸化Parkin，導致Parkin的UBl域被釋放[7]。這使得它與不同的E2酶，如UBE2L3或UBE2N產生聯(lián)系。在體外實驗時，Parkin還對其他一些E2酶，如UBE2D(也稱作UbcH5)產生泛素化活性[43]。從功能上說，K48位點連接的泛素鏈可使Parkin被指派至蛋白酶體并降解[53]，然而，與UBE2N結合可以導致K63位點連接的泛素鏈在底物上聚集，從而致其自噬降解[63]。Geisler等[28]探索了可能參與調節(jié)Parkin介導線粒體自噬的一系列UBE2酶，發(fā)現(xiàn)敲除E2酶UBE2N、UBE2L3或UBE2D2/3顯著減少對去極化線粒體的自噬清除，然而并不干擾線粒體PINK1的穩(wěn)定性和Parkin的轉位。單獨敲除UBE2N能特異性防止K63位點泛素化的發(fā)生，然而，多泛素分子和p62依然存在于線粒體上。只有當所有UBE2s都被敲除時，線粒體的多泛素化水平和p62招募會顯著減少。另外，Mfns、TOM20、TOM70、VDAC1和Parkin的泛素化水平也相應降低。因此，可以說，UBE2N、UBE2L3和UBE2D2/3協(xié)同完成對Parkin介導線粒體自噬的貢獻作用。

除Parkin外，自噬受體蛋白p62和Beclin1同樣對線粒體自噬的發(fā)生至關重要。p62能與線粒體外膜上的多泛素化蛋白結合并介導被標記的線粒體通過自噬體吞噬[27]。而自噬蛋白Beclin1則在自噬體的形成和成熟中扮演重要作用。Beclin1可以與Parkin結合，調控Parkin轉位到線粒體。Beclin1在兩個水平上控制線粒體自噬，在自噬起始階段線粒體去極化時控制Parkin轉位，同時，自噬體的形成同樣需要Beclin1[11]。

2.3.3 MUL1與線粒體自噬

線粒體是一種對自由基和細胞內生物能量高度敏感的細胞器，在探測到兩者變化時能充當哨兵角色，并調控HIF1α和AMPK等信號通路，而后兩者為自噬的關鍵調控因子[67，83]。AMPK是一種保守的細胞和線粒體能量感受器，它能磷酸化ULK1，而后者是啟動細胞自噬和線粒體自噬的關鍵調控分子[23]。在細胞遭受中等程度氧化應激時，線粒體外膜蛋白質發(fā)生泛素化，并往待蛋白酶體降解的途徑發(fā)展；而在慢性和嚴重應激的刺激下，線粒體膜電位遭受破壞，繼而走向選擇性線粒體自噬的道路[60]。Li等[51]的研究表明，ULK1亦是MUL1的底物，MUL1以依賴于ATG5和ULK1的方式調控亞硒酸鹽誘導的線粒體自噬，在亞硒酸鹽干預下，ULK1部分轉位到線粒體并與MUL1發(fā)生關聯(lián)。

3 運動、USPs與線粒體質量控制

人類蛋白質組包含約80種有功能的DUBs，隸屬于5個亞類，其中最大的一個亞類是泛素特異性蛋白酶(ubiquitin-specific protease,USP)家族，然而，目前有關USP的研究還較少，與運動或線粒體相關的探索更是稀少[47]。已有的運動相關研究發(fā)現(xiàn)包括以下幾項：比目魚肌在經受持續(xù)拉伸后可見USP28基因表達增加[70]；后肢懸掛后可見小鼠USP28的mRNA表達增加，而USP19的mRNA表達未見顯著變化[37]；高強度運動則能顯著上調USP9x和USP10[81]。

USP15是一種廣泛在大腦和其他器官中表達的DUB，它能逆轉Parkin介導的線粒體自噬，如PD病人的成纖維細胞中可見因PARK2基因變異而導致的線粒體自噬缺陷和Parkin水平降低，敲除USP15則可以緩解這種變化[13]。事實上，USP15既不會影響Parkin的泛素化狀態(tài)，也不會影響Parkin向線粒體的轉移，只是能夠抵消Parkin介導的線粒體泛素化過程。因此，可以說，USP15是一種Parkin的拮抗劑，抑制USP15可能是針對因為Parkin水平降低而導致PD疾患的有效治療辦法。在一項基于芯片分析技術對不同種族人群的比較研究發(fā)現(xiàn)，12周運動訓練可以在“高反應人群中”顯著增加USP15的mRNA表達[66]。

除USP15外，最新的研究發(fā)現(xiàn)，USP30和Parkin共同參與對線粒體自噬的調節(jié)[18]。USP30是已知的唯一一種與線粒體直接相連的DUB。當線粒體受損時，在Lys6、Lys11和Lys63位點形成的泛素鏈在線粒體上以Parkin依賴的方式被合成，而USP30則會優(yōu)先水解Lys6和Lys11位點的泛素鏈，因此，與Parkin形成了一個偶聯(lián)系統(tǒng)，其中，前者抑制線粒體自噬而后者則起到促進作用[18]。不過這并不排除其他USP和其他位點泛素鏈在線粒體自噬中的作用。

除Parkin外，研究發(fā)現(xiàn)了12個與線粒體相關的蛋白質能夠被外源性表達的USP30高度去泛素化，MUL1、VDAC1、VDAC2、VDAC3和MTX1均處于影響線粒體質量控制和線粒體形態(tài)的信號通路中[2，10，55]，其中，最顯著被USP30去泛素化的是MUL1(也稱作MULAN或MAPL)。MUL1是一種線粒體E3酶，它與幾種線粒體相關疾病，如肌肉萎縮和PD等有關。MUL1的酶和生化功能都與Parkin很相似，這表明USP30隸屬于一個連接酶和去泛素酶構成的龐大網絡中，共同維持線粒體穩(wěn)態(tài)。Cunningham等[18]提出了一個由USP30及其底物構成的線粒體健康狀態(tài)監(jiān)控模型。他們提出，USP30的監(jiān)控作用阻止了泛素鏈在線粒體蛋白上的異常堆積，從而防止在線粒體健康的情況下發(fā)生異常的線粒體自噬。與此相類似，位于蛋白酶體上的DUB同樣可以防止底物蛋白質在不應被泛素化降解時發(fā)生誤降解[15，33]。當線粒體發(fā)生損傷時，Parkin被招募至線粒體膜并被高度激活，這使得泛素-去泛素平衡移向泛素鏈的堆積，并最終激活線粒體自噬通路。當Parkin發(fā)生病態(tài)變異，或因某種原因導致Parkin活性降低時，E3酶不能與USP30的去泛素化能力相抗爭，從而導致線粒體自噬通路不被激活。這些受損的卻未被標記的細胞器會污染線粒體網絡，從而導致疾病狀態(tài)。

表1 主要線粒體相關E3泛素連接酶及去泛素酶一覽表

在以往的研究中，并沒有證據(jù)表明USP8與線粒體質量控制有關。然而，Durcan等[21]于2014年最新的研究發(fā)現(xiàn)，USP8對于Parkin介導的線粒體自噬至關重要。Parkin主要在自身形成非經典的K6位點連接的泛素聚集體，這對招募Parkin至去極化的線粒體，及隨后的線粒體自噬是必備的步驟，而USP8能優(yōu)先地從Parkin清除K6位點泛素鏈[21，22]。有趣的是，當USP8被沉默時，K6位點形成的泛素聚集體會在Parkin上持續(xù)表達，這將干擾Parkin與PINK1和磷酸化泛素的結合，使得Parkin轉位到受損線粒體的過程產生時間延遲。另外，Parkin與p62、LC3或其他自噬受體的結合也會受阻，因而不能完成線粒體自噬全程[22]。

4 小結與展望

作為降解、清除受損蛋白質的主要通路，UPS參與調節(jié)一系列細胞過程，其中，不同干預措施對多樣化的E3泛素酶及USPs的調控一直是相關領域的研究重點。近年來的研究表明，線粒體的形態(tài)和功能亦直接受到UPS的調控，后者通過參與線粒體生物發(fā)生、線粒體動態(tài)變化和線粒體自噬等過程移除受損的線粒體蛋白質，維持線粒體質量，同時對阿爾茲海默癥、PD和癌癥等的發(fā)生發(fā)展也存在干預作用。較新的研究顯示，運動干預能改變UPS組分的激活程度，在生理及病理條件下均對UPS的功能發(fā)揮調控作用，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)和胞內蛋白質平衡。然而，截止目前，特定性探索運動干預介導蛋白質泛素化調控線粒體質量控制的機制性研究還很缺乏。在未來的研究中，以下幾方面的課題探索將填補本領域的空白，具有理論探討意義和實際應用價值：

1)擬探討運動對線粒體自噬相關因子Parkin和MUL1的調控作用，以期在動物整體層面上闡明其在線粒體質量控制中可能發(fā)揮的平行作用；2)擬探討不同運動方式對線粒體動態(tài)變化相關因子MARCH5的干預作用，并闡述其通過修飾Mfn1、Mfn2、Drp1和Fis1對線粒體融合和分裂的調控作用及機制；3)擬探討線粒體生物發(fā)生及線粒體自噬相關信號通路Parkin/PARIS/PGC-1α在運動介導線粒體效應中的作用機制；4)擬探討不同運動方式對線粒體相關去泛素酶，如USP8、USP15和USP30的干預作用，并探索其他潛在USPs對線粒體相關E3酶的拮抗作用；5)擬探索UPS在運動改善肥胖、II型糖尿病和PD中的介導作用。

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The Mechanism of Exercise-Induced Protein Ubiquitination Regulating Mitochondrial Quality Control

SUN Yi1,2，DING Shu-zhe1,2，JI Liu1,2

Mitochondria are under dynamic changes.The balance between mitochondria biogenesis,mitochondria fusion,mitochondria fission and mitophagy is vital to maintenance of cellular functions,among which ubiquitin-proteasome system is considered to play a key role.In this review,we aim to discuss the effect of protein ubiquitination on mitochondrial quality control via regulating mitochondrial biogenesis,mitochondrial dynamics and mitophagy.Relevant molecular mechanism,especially the roles of E3 ligases and ubiquitin-specific proteases will be elaborated.In addition,ubiquitination mediated effect of exercise on mitochondrial quality control will be explored,so as to construct theoretic foundation and provide direction for future researches in this area.

ubiquitin-proteasomesystem；mitochondria；exercise；qualitycontrol；ubiquitination

1000-677X(2016)10-0048-08

10.16469/j.css.201610007

2015-12-24；

2016-09-01

中國博士后科學基金資助項目(2014M561430)；國家自然科學基金資助項目(31600967)；青少年POWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項目(44801400)；《青少年健康評價與運動干預》教育部重點實驗室建設項目(40500-541235-14203/004)。

孫易(1985-)，女，黑龍江哈爾濱人，講師，博士，主要研究方向為運動對肥胖和II型糖尿病的干預機制，E-mail：ysun@tyxx.ecnu.edu.cn；丁樹哲(1963-)，男，黑龍江哈爾濱人，教授，博士，博士研究生導師，主要研究方向為線粒體運動適應與信號調控，E-mail：szding@tyxx.ecnu.edu.cn；季瀏(1961-)，男，江蘇泰興人，教授，博士，博士研究生導師，主要研究方向為青少年體質健康評價、體育課程與教學、體育心理學，E-mail：lji@tyxx.ecnu.edu.cn。

1. 華東師范大學 青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室，上海 200241；2. 華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241 1. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241, China；2. School of Physical Education and Health Care,East China Normal University,Shanghai 200241, China.

G804.5

A