呂巧英(綜述)　趙洪波　陳曉軍(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科　上?！?00011)

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子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制進(jìn)展

呂巧英(綜述)趙洪波陳曉軍△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科上海200011)

研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌局部浸潤有大量的免疫細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、輔助性T細(xì)胞(helper T cells,Th)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)等,以及炎性介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、IL-1等,參與組成子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞周圍的炎性微環(huán)境。而這些因素失衡與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生、進(jìn)展及臨床預(yù)后密切相關(guān)。因此,明確腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞及其相關(guān)炎癥介質(zhì)的相互作用對子宮內(nèi)膜癌的影響就變得極為重要。本文就子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境的最新研究進(jìn)展作一綜述。

子宮內(nèi)膜癌;腫瘤微環(huán)境;免疫細(xì)胞;炎性因子;雌激素

子宮內(nèi)膜癌在女性常見腫瘤中居第5位,全球每年約有31.8萬女性罹患子宮內(nèi)膜癌[1]。約70%～80%的是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌,無孕激素拮抗的雌激素長期刺激是其發(fā)生的主要機(jī)制[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)中浸潤有大量的免疫細(xì)胞及相關(guān)炎性因子,是腫瘤炎性微環(huán)境的重要組成部分,對子宮內(nèi)膜癌的生物學(xué)行為有明顯的影響[3]。一方面,免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫監(jiān)視、抗腫瘤免疫效應(yīng),可阻止腫瘤發(fā)生并清除腫瘤;另一方面,腫瘤負(fù)性調(diào)控免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)免疫耐受或逃逸,促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展。闡明子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制及其與雌激素信號通路的交互作用,將有利于尋找子宮內(nèi)膜癌防治策略。

腫瘤微環(huán)境-免疫細(xì)胞子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)中浸潤有大量的免疫細(xì)胞,如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)、CD8+T細(xì)胞等,這些細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要調(diào)控者,在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。本文著重介紹TAMs、Tregs和Th17。

TAMs是機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞,在維持穩(wěn)態(tài)和宿主防御病原體方面起重要作用。巨噬細(xì)胞分為經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型,在腫瘤進(jìn)展的不同時期發(fā)揮“雙向”作用。在腫瘤早期,M1型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答,產(chǎn)生促炎因子,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng);隨著腫瘤進(jìn)展,腫瘤細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞發(fā)出的微環(huán)境信號可使M1型巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞,即TAMs。TAMs是以CD68、CD163、CD204、CD206為表面標(biāo)志物的巨噬細(xì)胞,近年研究表明TAMs在腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制及化療抵抗方面發(fā)揮重要作用,是腫瘤微環(huán)境的重要調(diào)控者[4]。TAMs可通過多條信號通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的重要因素。巨噬細(xì)胞招募至子宮內(nèi)膜局部并發(fā)生極化是TAMs發(fā)揮作用的先決條件。循環(huán)血單核細(xì)胞是TAMs的重要來源,高循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者肌層浸潤、盆腔淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯較高[5]。子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞抑癌基因LKB1表達(dá)缺失可激活趨化因子CCL2分泌,后者啟動后招募TAMs至子宮內(nèi)膜癌局部[6]。Ning等[7]最新研究發(fā)現(xiàn),隨著子宮內(nèi)膜增生性病變進(jìn)展,CD68+CD163+巨噬細(xì)胞浸潤數(shù)量逐漸升高,在不典型增生病變中達(dá)到最高;同樣,體外誘導(dǎo)THP-1為CD68+CD163+巨噬細(xì)胞,后者的條件培養(yǎng)基可明顯上調(diào)子宮內(nèi)膜細(xì)胞雌激素受體ERα的表達(dá),免疫組化結(jié)果也證實(shí)了這兩者的正相關(guān)性。該項(xiàng)結(jié)果提示TAMs介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境可增加子宮內(nèi)膜局部雌激素敏感性。Kirsten等[8]臨床研究也證實(shí)高水平的TAMs與子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較差的臨床預(yù)后呈正相關(guān)。TAMs與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系RL95-2和KLE共培養(yǎng)增加了IL-6的分泌[9]。同樣,Qi等[10]發(fā)現(xiàn)IL-6可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)芳香化酶,促進(jìn)局部雌激素的生物合成,提示TAMs還可通過其分泌的細(xì)胞因子上調(diào)子宮內(nèi)膜局部雌激素水平從而發(fā)揮促癌信號。綜上所述,TAMs偶聯(lián)雌激素-ERα信號通路增加子宮內(nèi)膜雌激素敏感性可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生和進(jìn)展更為重要的原因。

Tregs是以CD4+CD25+FOXP3+為表型的T細(xì)胞,是一群具有免疫抑制功能的負(fù)性調(diào)控細(xì)胞,不僅能抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(tytotoxic T lymphocytes, CTLs)對外來抗原的免疫應(yīng)答,還能抑制對自身抗原(如腫瘤抗原)的免疫應(yīng)答,從而使腫瘤細(xì)胞免于自身免疫系統(tǒng)的識別和清除。研究報道低分化(G3)子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)FOXP+淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)量、深肌層轉(zhuǎn)移及侵襲明顯高于高分化(G1)子宮內(nèi)膜癌,而CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)量少,提示Treg細(xì)胞抑制子宮內(nèi)膜局部正向免疫調(diào)控[11]。

Treg細(xì)胞浸潤與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等密切相關(guān)。趙琳蕾等[12]檢測子宮內(nèi)膜癌患者標(biāo)本Treg細(xì)胞及血清IL-10、TGF-β,發(fā)現(xiàn)三者水平均高于正常對照組,提示Treg及其抑制性細(xì)胞因子可能是腫瘤微環(huán)境中參與腫瘤免疫抑制效應(yīng)的關(guān)鍵成分。另外,胰島素抵抗介導(dǎo)的慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13],動物模型顯示脂肪組織常駐Treg細(xì)胞缺失可增加脂肪組織胰島素敏感性,改善糖攝取能力,阻止年老相關(guān)的胰島素抵抗的發(fā)生,提示Treg可能通過其分泌的炎性因子干擾胰島素代謝通路[14]。Wataru等[15]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌患者血清中高水平Treg數(shù)目及高Treg/CTLs比例的患者預(yù)后較差,無病生存期明顯縮短,提示Treg可能是子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立預(yù)后因素。因此,抑制Treg細(xì)胞的分化或?qū)⑵鋸哪[瘤微環(huán)境中清除將有望為子宮內(nèi)膜癌的免疫治療提供理論依據(jù)。

Th17細(xì)胞是以標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-17和特異性核轉(zhuǎn)錄因子RORγt(retinoidrelated orphan receptor γt)為特征的CD4+T細(xì)胞。Th17細(xì)胞分泌的IL-17可通過配體-受體途徑啟動下游信號分子磷酸化和泛素化,激活NF-κB、MAPKs和C /EBP信號通路,誘導(dǎo)產(chǎn)生多種促炎分子,包括細(xì)胞因子(IL-6、IL-8)、趨化因子、急性期蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等,這些因子參與構(gòu)成腫瘤炎性微環(huán)境[16]。

目前研究已證實(shí)Th17細(xì)胞與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性,但Th17細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌的作用機(jī)制尚未闡明。趙允菲等[17]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣腺癌患者血清Th17細(xì)胞比例及其細(xì)胞因子IL-17和IL-23水平顯著增高,隨著腫瘤的進(jìn)展,三者持續(xù)維持在較高水平。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn),與正常子宮內(nèi)膜相比,Th17細(xì)胞在人子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本中浸潤明顯增多,Th17 /Treg比例上升,提示Th17/Treg比例失衡可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的一個重要因素,重塑Th17/Treg平衡狀態(tài),將有利于機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的維持;然而血清IL-17水平輕度上升但無統(tǒng)計學(xué)意義,這與趙允菲等[17]研究相矛盾,需要進(jìn)一步研究證實(shí)。Ning等[7]檢測了子宮內(nèi)膜增生性病變及內(nèi)膜樣腺癌IL-17A的表達(dá)情況,免疫組化結(jié)果提示IL-17A在內(nèi)膜不典型增生病變中表達(dá)最高,并與ERα表達(dá)呈正相關(guān);體外研究發(fā)現(xiàn)IL-17A參與上調(diào)ERα表達(dá)。另外,與正常絕經(jīng)前女性相比,絕經(jīng)后女性血清中IL-17A呈高水平狀態(tài),提示雌激素可能負(fù)性調(diào)控IL-17的分泌[19]。然而,Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎性信號與雌激素信號通路的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

腫瘤微環(huán)境-炎性因子 子宮內(nèi)膜癌局部存在多種炎性因子,無論這些炎性因子來源于免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞還是其他細(xì)胞,都是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。

誘導(dǎo)低氧因子1α (hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α) /血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor-A,VEGF)腫瘤局部往往伴隨缺氧狀態(tài),可產(chǎn)生HIF-1α，后者可上調(diào)VEGF水平,促進(jìn)血管生長及腫瘤進(jìn)展。VEGF及微血管增生(microvessel proliferation,MVP)在低分化、晚期及發(fā)生轉(zhuǎn)移的內(nèi)膜癌標(biāo)本中呈高水平,這一臨床特征也揭示了血管生成增加在子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展中的重要作用[20]。

VEGF在子宮內(nèi)膜癌的調(diào)控機(jī)制及臨床應(yīng)用日益受到關(guān)注。子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本基因表達(dá)微陣列分析發(fā)現(xiàn)6p21區(qū)域拷貝數(shù)擴(kuò)增與子宮內(nèi)膜癌血管生成增加密切相關(guān),提示VEGF可作為6p21區(qū)域基因高表達(dá)患者的生物學(xué)標(biāo)志,預(yù)測對VEGF拮抗劑的反應(yīng)性[20]。此外,雌激素可能經(jīng)活化PI3K/AKT激活NF-κB通路產(chǎn)生VEGF因子促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞增殖和遷移[21]。同樣,PI3K/mTOR通路抑制劑可通過抑制HIF-1α/VEGF信號使子宮內(nèi)膜癌對放療敏感[22]。另外,非編碼小RNA MiR-199a可在轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞HIF-1α/VEGF水平,從而減弱血管新生潛能[23]。因此,以VEGF為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)將為控制內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后提供新方向。

胰島素及胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)大量臨床流行病學(xué)研究已證實(shí)胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜病變密切相關(guān)[13]。Shan等[24]分析了子宮內(nèi)膜增生性病變及I型內(nèi)膜癌患者空腹胰島素水平及高胰島素血癥(homeostasis modelassessment-insulin resistance，HOMA-IR) ,提示其可能是促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生性病變及內(nèi)膜癌的起始因素。

胰島素/IGF-Ⅰ信號通路在子宮內(nèi)膜增生性病變及Ⅰ型內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。胰島素/IGF-I通過其相應(yīng)的酪氨酸激酶受體激活PI3K/AKT信號通路,促進(jìn)下游cyclinD1表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞增殖[25]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),應(yīng)用鏈脲霉素降低肥胖小鼠循環(huán)胰島素水平后,雌激素的促增殖效應(yīng)明顯降低,提示胰島素可能通過增加內(nèi)膜細(xì)胞對雌激素的敏感性發(fā)揮效應(yīng)[26]。子宮內(nèi)膜雌激素敏感性改變可能與雌激素受體水平相關(guān)。有研究報道,IGF-Ⅰ可上調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞Ishikawa膜受體G (protein-coupled estrogen receptor，GPER)表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖能力[27]。另外,IGF-I受體在子宮內(nèi)膜增生性病變中過表達(dá)及抑癌基因,PTEN缺失與子宮內(nèi)膜增生性病變高發(fā)病率相關(guān)[28]?？梢娨葝u素/IGF-I信號可獨(dú)立也可協(xié)同其他信號共同發(fā)揮促癌作用。

結(jié)語 子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展是多步驟、多環(huán)節(jié)、多通路的共同調(diào)控的結(jié)果。雌激素信號、腫瘤細(xì)胞、腫瘤免疫細(xì)胞、炎性因子及其他間質(zhì)細(xì)胞,相互調(diào)控、互相影響,共同組成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),加速腫瘤進(jìn)展。然而,很多問題還有待繼續(xù)研究,如如何在腫瘤微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)中尋找促子宮內(nèi)膜癌發(fā)生或進(jìn)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),精準(zhǔn)靶向該位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療;如何綜合大數(shù)據(jù)信息篩選出有效的分子標(biāo)志物,為臨床診斷和治療提供指南。因此,深入研究子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞周圍炎性微環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制,探索腫瘤微環(huán)境與雌激素-雌激素受體信號調(diào)控通路、代謝通路等之間可能存在的信號通路,將有助于為子宮內(nèi)膜癌的病理機(jī)制及免疫治療提供新視角。

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E-mail:cxjlhjj@gmail.com

The role of immune regulation in the microenvironment of endometrial cancer

LYU Qiao-ying, ZHAO Hong-bo, CHEN Xiao-jun△

(DepartmentofGynecology,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China)

Studies have shown that amouts of immune cells such as tumor-associated macrophages (TAMs),helper T cells (Th),regulatory T cells (Tregs)and inflammatory factors such as transforming growth factor β(TGF-β),vascular endothelial growth factor (VEGF),IL-1,which form the inflammatory microenvironment of endometrial cancer cells.However,the imbalance of these factors is related to the initiation,development and prognosis of endometrial cancer.Hence,it is important to clarify the effect of immune cells and inflammatory factors in tumor microenvironment of endometrial cancer.In this review,we focus on the latest research progression in endometrial cancer microenvironment.

endometrial cancer;tumor microenvironment;immune cells;inflammatory factors;estrogen

R711.74

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.017

2015-07-21;編輯:沈玲)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81370688)

*This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81370688).