張　晶(綜述)　陸志強(qiáng)(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科　上?！?00032)

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鈣離子通道在原發(fā)性醛固酮增多癥發(fā)病中的核心作用

張晶(綜述)陸志強(qiáng)△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科上海200032)

原發(fā)性醛固酮增多癥 (primary hyperaldosteronism,PA)是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的原因。目前研究發(fā)現(xiàn)KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D等基因的突變使得它們編碼的腎上腺球狀帶細(xì)胞膜上的離子通道蛋白發(fā)生改變,最終都激活了電壓門控的Ca2+通道并增加Ca2+內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,從而導(dǎo)致醛固酮產(chǎn)生增多。這些發(fā)現(xiàn)提示Ca2+通道在PA發(fā)病過(guò)程中起著核心作用,不僅有助于進(jìn)一步了解PA的發(fā)病機(jī)制,而且有助于為PA的治療提供潛在的藥物靶點(diǎn)。

原發(fā)性醛固酮增多癥;基因突變;鈣離子通道

原發(fā)性醛固酮增多癥 (primary hyperaldo-steronism,PA)是一組相對(duì)獨(dú)立于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的醛固酮不適當(dāng)自主高分泌,且不被鹽負(fù)荷抑制,以高血壓、低血鉀、低腎素活性為特征的疾病[1]。醛固酮瘤 (aldosterone-producing adenoma,APA)和特發(fā)性醛固酮增多癥 (idiopathic hyperaldo-steronism,IHA)是PA主要的兩種臨床類型,二者占PA患者的90%以上。PA是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的原因,在一般高血壓人群中約占10%[2],而在難治性高血壓的患者中約占20%[3]。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者的醛固酮過(guò)多是獨(dú)立于血壓控制水平的危險(xiǎn)因素,PA引起的繼發(fā)性高血壓患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性高于血壓控制水平相同的原發(fā)性高血壓患者[4-5]。PA的發(fā)病機(jī)制及其病理生理過(guò)程并不十分清楚,直到Choi等[6]在APA患者中發(fā)現(xiàn)了編碼內(nèi)向整流K+通道 (inwardly-rectifying K+channel,Kir)蛋白Kir3.4的內(nèi)向整流通道J亞家族成員5 (potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 5,KCNJ5)基因突變。近年來(lái)通過(guò)全外顯子掃描,發(fā)現(xiàn)了其他更多的膜蛋白突變,而這些突變最終都能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平和/或激活鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使醛固酮分泌增多和 (部分病例)腎上腺細(xì)胞增生。本文對(duì)目前已知的PA發(fā)病相關(guān)的基因突變以及這些基因突變與醛固酮合成的關(guān)系進(jìn)行概述。

醛固酮的生物合成醛固酮由腎上腺皮質(zhì)的球狀帶細(xì)胞分泌。生理情況下醛固酮只能夠由球狀帶細(xì)胞合成分泌,因?yàn)橹挥星驙顜Ъ?xì)胞能夠特異表達(dá)醛固酮合成酶 (cytochrome P450,family 11,subfamily B,polypeptide 2,CYP11B2)基因[7],而CYP11B2是催化醛固酮合成過(guò)程的最后一步反應(yīng)的酶。

促進(jìn)醛固酮分泌的物質(zhì)主要有3種:血管緊張素Ⅱ、血鉀及少量的促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone,ACTH)。血管緊張素Ⅱ和血鉀都是通過(guò)激活電壓門控的鈣離子通道和鈣內(nèi)流從而增加胞內(nèi)鈣離子水平,細(xì)胞內(nèi)鈣水平增高后可以通過(guò)以下幾個(gè)方面刺激醛固酮的合成和分泌[8]: (1)增加膽固醇酯水解酶的活性,使膽固醇去酯化,從而釋放胞質(zhì)內(nèi)儲(chǔ)存的鈣; (2)促進(jìn)膽固醇至線粒體膜外的轉(zhuǎn)運(yùn); (3)促進(jìn)生成類固醇的急性調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯,從而增加了線粒體內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi) (醛固酮合成的一個(gè)限速步驟); (4)增加線粒體氧化代謝以及某些CYP11B2活性所需的輔酶因子的生成; (5)激活鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅰ和Ⅳ,從而激活許多轉(zhuǎn)錄因子,如孤兒核受體相關(guān)因子1 (nur-related factor 1,NURR1)、誘導(dǎo)克隆B神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (nerve growth factor induce clone B,NGFIB)、轉(zhuǎn)錄激活因子1 (activating transcription factor 1,ATF1)以及環(huán)磷腺苷 (cyclic AMP,cAMP)效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (cyclic AMP response element binding protein 1,CREB1),而這些轉(zhuǎn)錄因子又可以反過(guò)來(lái)增強(qiáng)CYP11B2轉(zhuǎn)錄。

K+通道生理情況下,球狀帶細(xì)胞由于弱內(nèi)向整流雙孔K+通道 (tandem of P domains in a weak inward rectifying K+channel,TWIK)相關(guān)的酸敏感K+通道 (TWIK-related acid sensitive K+channel,TASK)1和3等鉀漏通道隨機(jī)開(kāi)放而處于超極化狀態(tài)[9-10]。當(dāng)血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ-1型受體 (angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)結(jié)合后一方面可以阻斷細(xì)胞膜上的鉀漏通道、其他的K+通道 (如Kir3.4),從而使球狀帶細(xì)胞去極化,激活電壓門控鈣通道和鈣內(nèi)流;另一方面可以激活磷脂酶C使得在胞質(zhì)內(nèi)儲(chǔ)存的鈣釋放出來(lái)[11]。細(xì)胞膜外K+濃度的變化可以直接使膜除極和鈣通道開(kāi)放,從而造成鈣內(nèi)流,而胞內(nèi)鈣水平增高能夠刺激醛固酮的合成和分泌。

Kir3.4 (KCNJ5)與鈣內(nèi)流KCNJ5基因編碼Kir3.4,因該通道受G 蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié),故Kir3.4又稱為G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流K+通道(G protein-gated inwardly rectifying K+channel,GIRK)。Kir3.4在腎上腺球狀帶表達(dá),可以與GIRK1、GIRK2、GIRK3形成異源四聚體或同源四聚體[12]。這些K+通道可以排出細(xì)胞內(nèi)的K+,從而維持球狀帶細(xì)胞膜的超極化狀態(tài)。

Choi等[6]最早在22例APA 患者中發(fā)現(xiàn)有8例 (38%)在KCNJ5基因區(qū)內(nèi)及附近存在2種體細(xì)胞突變位點(diǎn) (G151R和L168R)。這些突變發(fā)生在Kir3.4的選擇性濾器內(nèi)或旁邊,從而改變了K+通道的選擇性,表現(xiàn)為對(duì)Na+通透性增強(qiáng),使細(xì)胞膜發(fā)生去極化,球狀帶細(xì)胞電壓門控鈣Ca+通道得以激活,觸發(fā)Ca2+內(nèi)流使得胞內(nèi)鈣水平增高。在英國(guó)、澳大利亞[13]和日本[14]等APA患者中也發(fā)現(xiàn)了G151R和L168R這兩種突變,說(shuō)明這兩種突變可能不受地域和人種的限制。另外,在單側(cè)增生的PA、無(wú)醛固酮分泌的異常組織、APA瘤旁組織以及皮質(zhì)醇腺瘤中并未檢測(cè)到G151R和L168R突變,故認(rèn)為這兩種突變對(duì)APA的發(fā)生可能具有特異性[15-16]。另一方面,功能學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了人類腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞株HAC15中KCNJ5基因的過(guò)表達(dá)會(huì)增加醛固酮的產(chǎn)生。且在有KCNJ5基因突變的APA患者中發(fā)現(xiàn)CYP11B2信使RNA水平也有所上調(diào)[17]。視錐樣蛋白-1 (visinin-like 1,VSNL1)是參與鈣信號(hào)傳導(dǎo)的一種神經(jīng)元鈣傳感蛋白,研究發(fā)現(xiàn)VSNL1在KCNJ5基因突變的腎上腺細(xì)胞中表達(dá)水平明顯升高,這不僅能夠增加醛固酮的合成,而且具有抗凋亡作用,能夠抑制突變細(xì)胞的凋亡以及促進(jìn)瘤體形成[18]。然而,Ca2+能夠刺激腎上腺細(xì)胞增生的機(jī)制并不十分清楚。

目前,在APA患者中發(fā)現(xiàn)的KCNJ5基因其他體細(xì)胞突變有:異亮氨酸157的氨基酸缺失突變 (delI157)[19],2種氨基酸替換突變E145Q[15]和E145K[20],以及W126R[21]。其中delI157 突變可以破壞K+通道結(jié)構(gòu)域旁鹽橋的形成,從而降低K+通道的離子選擇性[22]。研究發(fā)現(xiàn)約40%的APA患者有KCNJ5基因體細(xì)胞[16,27]。KCNJ5基因體細(xì)胞突變有性別、年齡以及疾病嚴(yán)重程度的差異:多數(shù)研究證實(shí)發(fā)生KCNJ5基因突變的女性多于男性,只有日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)男性多于女性[14],這可能與日本人群與西方人群的流行病學(xué)差異有關(guān)。另外,有KCNJ5基因突變的APA患者通常比沒(méi)有突變的APA患者更加年輕,病情更加嚴(yán)重,例如診斷時(shí)有著更高的醛固酮水平以及更低的血鉀水平。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于診斷PA和鑒別單側(cè)或雙側(cè)腎上腺增生都有一定的幫助。

KCNJ5基因突變是通過(guò)影響K+離子通道選擇性濾器而造成醛固酮分泌過(guò)多,是否還有其他不影響選擇性濾器的基因突變也能造成PA呢？Murthy等[23]對(duì)251例散發(fā)PA患者KCNJ5基因的側(cè)翼序列和編碼區(qū)進(jìn)行重新測(cè)序來(lái)尋找其他罕見(jiàn)的變異,在該人群中發(fā)現(xiàn)了3種核苷酸錯(cuò)義突變 (R52H、E246K 和 G247R)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),雖然R52H和E246K遠(yuǎn)離K+離子通道選擇性濾器,但它們?nèi)匀荒軌蛴绊戔涬x子通道的選擇性,從而刺激醛固酮的分泌,具體機(jī)制尚不清楚。

TASK離子通道改變TWIK相關(guān)的酸敏感鉀通道 (TASK)是雙孔鉀通道家族成員之一,可以使K+選擇性通過(guò)球狀帶細(xì)胞,并且能夠感受胞外不同的K+濃度。在靜息狀態(tài)下,TASK鉀漏通道隨機(jī)開(kāi)放以維持球狀帶細(xì)胞的超極化狀態(tài)。

研究表明敲除小鼠的鉀漏通道基因 (TASK1、TASK3或者二者都敲除)可使小鼠發(fā)生PA[24-25]。而敲除TASK1基因后的雌鼠發(fā)生了醛固酮增多,低腎素性高血壓以及醛固酮合成酶的異常表達(dá),但雄性小鼠沒(méi)有這些表現(xiàn)[24-25],造成這種表型性別差異的原因還不清楚。Davies等[26]研究表明,TASK1和TASK3基因都敲除的小鼠有IHA的特點(diǎn),如對(duì)血管緊張素Ⅱ的敏感性增強(qiáng)。這可能為減少IHA患者的醛固酮合成提供新的治療思路。人類的腎上腺和APA都可以表達(dá)TASK1和少量的TASK3,然而至今尚無(wú)TASK1和TASK3表達(dá)缺失的報(bào)道。

不考慮KCNJ5基因突變的存在與否,TASK2信使RNA和蛋白質(zhì)在APA患者中的表達(dá)量下降了約50%[27]。一些研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了結(jié)構(gòu)域陰性TASK2的H295R細(xì)胞中醛固酮合成酶表達(dá)上調(diào),醛固酮產(chǎn)生增加。為了尋找TASK2低表達(dá)的原因,Lenzini等[27]隨機(jī)選取APA患者來(lái)研究微小RNA (microRNA,miRNA)的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)了13種與TASK2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)的miRNA,有3種miRNA可能與TASK2信使RNA的3′非編碼區(qū)相結(jié)合。隨后,在熒光素酶報(bào)告基因下游插入TASK2的非編碼區(qū)后發(fā)現(xiàn)miRNA-23和miRNA-34a都能夠抑制熒光素酶表達(dá)。而這兩種miRNA在正常腎上腺組織中的表達(dá)量從球狀帶(最高)到網(wǎng)狀帶(最低)逐漸遞減。Lenzini等[27]的研究說(shuō)明TASK2的結(jié)構(gòu)域能夠調(diào)節(jié)鉀離子穩(wěn)態(tài)以及維持細(xì)胞的膜電位,并且發(fā)現(xiàn)了一些調(diào)控TASK2的miRNA;另一方面,也發(fā)現(xiàn)miRNA還可能通過(guò)調(diào)節(jié)與醛固酮合成或腎上腺細(xì)胞增生有關(guān)的酶,在APA的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用,這個(gè)推論需要更多的研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。

Na+,K+-ATP酶 (ATP1A1)與鈣內(nèi)流Na+,K+-ATP酶 (又稱鈉泵,Na+/K+ATPase)是P型ATP酶家族成員之一,其每水解1個(gè)ATP分子可使3個(gè)Na+排出胞外和2個(gè)K+進(jìn)入胞內(nèi),結(jié)果是膜內(nèi)電位的負(fù)值增大 (超極化)。在腎上腺球狀帶,當(dāng)血管緊張素Ⅱ與AT1R結(jié)合后就可以阻斷細(xì)胞膜上Na+,K+-ATP酶,從而使球狀帶細(xì)胞去極化,激活電壓門控鈣通道和鈣內(nèi)流。

ATP1A1基因編碼Na+,K+-ATP酶的α1亞單位,ATP1A1蛋白具有10個(gè)跨膜片段 (M1～M10),M1為最N端的跨膜片段。M4和M5之間的胞質(zhì)大環(huán)結(jié)合ATP,M2與M3之間的胞質(zhì)小環(huán)在能量轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用。ATP1A1基因在球狀帶中高表達(dá),在束狀帶中表達(dá)相對(duì)較少。

Beuschlein等[28]對(duì)9例低血鉀的APA患者進(jìn)行外顯子測(cè)序,發(fā)現(xiàn)其中3例存在ATP1A1基因突變:L104R (M1片段)和V332R (M4片段);體外功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn),ATP1A1基因突變能夠使鈉泵的活性受損并顯著降低對(duì)鉀的親和力,然而鈉泵活性受損并不意味著其低表達(dá),突變后其表達(dá)水平依然正常。另外,電生理試驗(yàn)也表明了ATP酶的改變可使得細(xì)胞產(chǎn)生不合理的去極化。目前發(fā)現(xiàn)ATP1A1基因其他突變包括:p.Phe100Leu104del缺失突變、pGluGluThrAla963Ser替換突變和G99R突變[21]。ATP1A1基因突變 (L104R和p.Phe100Leu104del)后使得細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)方式從原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (將3個(gè)Na+移出胞外和2個(gè)K+移入胞內(nèi))變成被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (依賴于Na+或H+形成內(nèi)向電流),這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式的改變?cè)斐闪思?xì)胞膜去極化[20]。G99R突變后可能干擾鈉泵離子結(jié)合口袋的門控,使鈉泵的活性受損,從而降低Na+和K+的結(jié)合水平[21]。Beuschlein等[28]在308例APA患者中發(fā)現(xiàn)有16例 (5.2%)出現(xiàn)ATP1A1基因突變,其中男性居多,較無(wú)突變者其醛固酮水平更高,血鉀濃度更低。APA患者中ATP1A1基因突變的發(fā)生率為5.3%～6.3%[21,29]。

PMAC3 (ATP2B3)與鈣內(nèi)流細(xì)胞膜鈣轉(zhuǎn)運(yùn)酶3 (plasma membrane calcium transport ATPase 3,PMAC3)是另一個(gè)P型ATP酶家族的成員,PMAC3參與真核細(xì)胞清除細(xì)胞內(nèi)鈣的過(guò)程,因此對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)有著重要的作用。然而,PMAC3在醛固酮分泌調(diào)節(jié)中的作用尚無(wú)報(bào)道。ATP2B3基因在腎上腺皮質(zhì)內(nèi)表達(dá),編碼PMAC3蛋白。PMAC3蛋白結(jié)構(gòu)與ATP1A1非常相似,也有10個(gè)跨膜片段和2個(gè)重要的胞質(zhì)環(huán)。

在發(fā)現(xiàn)ATP1A1基因突變的同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了ATP2B3基因突變:p.Leu425Val426del、p.Val426Val427del[28]和c.12811286delGGCTGT[30]。前兩種突變改變了PMAC3的M4跨膜片段,從而影響了其與Ca2+的結(jié)合。功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn),ATP2B3基因突變能夠使鈣泵的活性受損;體外培養(yǎng)ATP2B3基因突變的腎上腺細(xì)胞有更高的去極化水平[28]。正常情況下,PMAC3可能并不直接參與醛固酮的分泌調(diào)節(jié),當(dāng)發(fā)生突變后其功能喪失可能會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)更高的鈣離子水平[31]。ATP2B3基因突變?cè)贏PA患者中的發(fā)生率為0.9%～1.7%[21,28-29]。

目前在PA患者中并未發(fā)現(xiàn)ATP1A1或ATP2B3基因突變與KCNJ5基因突變同時(shí)存在的情況。是否在PA患者中還有更多的ATP1A1和ATP2B3基因突變位點(diǎn)？它們?cè)谌┕掏置谡{(diào)節(jié)中的機(jī)制是什么？這些問(wèn)題都需要進(jìn)行更多的研究來(lái)探索。

Cav1.3 (CACNA1D)與鈣內(nèi)流Cav1.3蛋白 (alpha 1D subunit of L-type voltage-gated calcium channel,Cav1.3)是L型電壓門控鈣通道 (高電壓激活性鈣通道)的亞單位。當(dāng)腎上腺球狀帶細(xì)胞受到刺激去極化時(shí) (膜內(nèi)電位負(fù)值減小),電壓門控鈣通道分子內(nèi)帶電的電位感受區(qū)會(huì)發(fā)生移動(dòng),引起分子構(gòu)象變化和閘門開(kāi)放(即被激活),發(fā)生鈣內(nèi)流,胞內(nèi)Ca+離子濃度升高,從而刺激醛固酮的產(chǎn)生和分泌。

CACNA1D基因編碼Cav1.3蛋白。Cav1.3是決定通道電壓的主要亞單位,含有4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域 (Ⅰ～Ⅳ),其中結(jié)構(gòu)域Ⅰ在決定鈣通道激活的動(dòng)力學(xué)中起著重要作用。每個(gè)結(jié)構(gòu)域由6個(gè)跨膜片段 (S1～S6)以及S5和S6之間的環(huán)組成。而鈣通道的孔道是由S5、S6和它們之間的環(huán)所組成。CACNA1D基因不僅在腎上腺球狀帶表達(dá),還在心臟、神經(jīng)元、耳蝸毛細(xì)胞等其他組織中表達(dá)。

Scholl等[32]在18例APA患者中發(fā)現(xiàn)2例有CACNA1D基因的體細(xì)胞突變,即p.Gly403Arg、p.Ile770Met、p.Phe767Val和p.Val1373Met。前兩種突變可以改變Cav1.3蛋白的結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅱ的S6片段的殘基,并且可以造成鈣通道在更低的電位時(shí)開(kāi)放,比如在更接近球狀帶細(xì)胞的靜息電位時(shí)。這說(shuō)明突變的鈣通道更容易被激活,從而造成鈣內(nèi)流增加以及醛固酮的產(chǎn)生和分泌。另外,該研究還發(fā)現(xiàn)p.Gly403Arg突變與持續(xù)的鈣通道激活有關(guān)。

CACNA1D基因突變?cè)贏PA患者中的發(fā)生率為7.0%～9.3%[29,32-33]。Brown等[33]在APA患者中也發(fā)現(xiàn)了CACNA1D基因突變,所有的突變都對(duì)與Ca+通道功能密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)域有影響,并且這些突變多發(fā)生在男性和瘤體較小的APA患者中。

結(jié)語(yǔ)目前發(fā)現(xiàn)的與APA發(fā)病相關(guān)的基因突變最終都可以通過(guò)激活電壓門控Ca+通道來(lái)增加Ca+內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)Ca+離子的水平增加,從而影響醛固酮的正常分泌。那么是否還存在影響鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路其他部分的基因突變？這些基因突變是否能夠影響胞質(zhì)內(nèi)儲(chǔ)存的鈣釋放？PA表型中的性別差異如何解釋？另一方面,目前對(duì)于IHA的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚,在IHA患者中尚未發(fā)現(xiàn)任何KCNJ5[16]、ATP1A1和ATP2B3[28]基因的生殖細(xì)胞突變。這些問(wèn)題都需要進(jìn)行更多的研究來(lái)探索。

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E-mail:lu_zhi_qiang@163.com

A key role of calcium channels in the pathogenesis of primary hyperaldosteronism

ZHANG Jing, LU Zhi-qiang△

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Primary hyperaldosteronism (PA) is the most common cause of secondary hypertension.Current studies have shown that mutations inKCNJ5,ATP1A1,ATP2B3,CACNA1Dgenes result in changes intransmembrane ion channel protein of zona glomerulosacells,which can eventually activate voltage-gated calcium channels and increase calcium influx.Thus elevating intracellular calcium level,which leads to aldosterone overproduction.These findings indicate that calcium channels play a key role in the pathogenesis of PA,which not only helps us further understand the pathogenesis of PA,but also provides potential medication targets for PA.

primary hyperaldosteronism;gene mutation;calcium channels

R586.2+4

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.018

2015-06-10;編輯:段佳)

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(09411954500)

*This work was supported by the Key Project of Science and Technology Committee of Shanghai (09411954500).