楊新宇(綜述)　詹　成　李　明　代曦煜　馮明祥△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)八年制　上?！?00032; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科　上海　200032)

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3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展

楊新宇1(綜述)詹成2李明1代曦煜1馮明祥2△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)八年制上海200032;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科上海200032)

3D打印技術(shù)是一種在計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助下,利用數(shù)學(xué)模型將粉末狀塑料、金屬等材料,通過(guò)逐層堆積的方式打印出實(shí)物模型的快速成型技術(shù)。作為一種新興的具有高科技含量的技術(shù),憑借其打印速度快、打印產(chǎn)品保真性強(qiáng)等諸多優(yōu)勢(shì),逐漸在越來(lái)越多領(lǐng)域得到重視并加以應(yīng)用。本文簡(jiǎn)要介紹3D打印技術(shù)的基本情況,并依據(jù)3D打印實(shí)物的用途分類對(duì)其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

3D打印;醫(yī)學(xué);應(yīng)用

三維打印技術(shù)(three dimensional printing,3D printing)是一種快速成型技術(shù),它以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ),運(yùn)用粉末狀、液態(tài)金屬或塑料等可黏合材料,通過(guò)逐層打印的方式快速制造所需實(shí)物。在1984年,Hull等首次利用計(jì)算機(jī)建模并打印出三維實(shí)體,標(biāo)志著3D打印技術(shù)的誕生[1-2]。3D打印對(duì)傳統(tǒng)制造業(yè)生產(chǎn)模式的變革產(chǎn)生了重大影響,并逐漸向其他領(lǐng)域滲透?！吧镏圃臁备拍钐岢龊?3D打印技術(shù)開(kāi)始受到醫(yī)療行業(yè)的重視,但目前在國(guó)內(nèi)的發(fā)展還處于初步階段。2015年8月,我國(guó)首個(gè)兒科3D數(shù)字醫(yī)學(xué)研究中心在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心成立,該中心致力于3D數(shù)字醫(yī)學(xué)研究與3D打印技術(shù)的結(jié)合,表明國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)υ摷夹g(shù)的重視。本文就3D打印實(shí)物的用途分類,對(duì)3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展作詳細(xì)的闡述。

3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

醫(yī)學(xué)模型醫(yī)用模型在教學(xué)中有很好的應(yīng)用前景。Fasel等[3]提出將3D打印技術(shù)融入到解剖學(xué)教學(xué)中。他們將3D打印的精度較高的醫(yī)用模型與影像資料、傳統(tǒng)解剖相結(jié)合,有利于醫(yī)學(xué)生對(duì)知識(shí)、技能的掌握,同時(shí)也符合外科教學(xué)趨勢(shì)。同時(shí),3D打印模型由于高保真的特點(diǎn),常應(yīng)用于臨床。華盛頓大學(xué)的Monfared等[4]依靠3D打印技術(shù),低成本制作出中耳模型,一方面可有效用于外科醫(yī)學(xué)生的培訓(xùn);同時(shí)也可用于醫(yī)生和患者進(jìn)行耳部病情的交流。Sheth等[5]針對(duì)患者的復(fù)發(fā)性肩關(guān)節(jié)前方的Bankart和Hill-Sachs損傷,打印出相應(yīng)的3D實(shí)體模型,并以此確定病灶情況,克服了傳統(tǒng)二維成像技術(shù)在反映解剖和骨缺損方面的不足。Paeng等[6]利用3D打印技術(shù)成功打印出左側(cè)頜骨缺損男孩的頜骨模型,準(zhǔn)確顯示了骨的薄壁結(jié)構(gòu),幫助主治醫(yī)師很快制定出了頜面骨修補(bǔ)方案。 芬蘭奧盧大學(xué)耳鼻咽喉科醫(yī)生在1例復(fù)雜電子耳蝸植入術(shù)前,利用3D打印技術(shù)復(fù)制出患者的顳骨模型,并進(jìn)行了術(shù)前模擬,降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[7]。Olivieri等[8]利用打印出的患者的3D心臟模型進(jìn)行手術(shù)模擬后,成功治療了患者的完全型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位伴皮膚黏膜發(fā)紺,顯示出3D模型在診治復(fù)雜先天性心臟病過(guò)程中極高的應(yīng)用價(jià)值。Ripley等[9]基于心臟CT數(shù)據(jù)打印出的主動(dòng)脈根部模型提供了一個(gè)評(píng)估主動(dòng)脈根部與植入的瓣膜間的物理相互作用的具體辦法,為預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全提供了新的方法。

手術(shù)輔助器械目前依靠3D打印技術(shù)打印出的手術(shù)輔助器械主要集中于無(wú)生物相容性或生物相容性較低的個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板。Chang等[10]將氧化鐵納米粒子納入一個(gè)可生物降解的聚合物制成復(fù)合材料骨螺釘,該螺釘有良好的力學(xué)效應(yīng)并可促進(jìn)成骨。馬學(xué)曉等在打印出的患者的胸骨模型上找到有可能壓迫到脊髓的骨折塊,又打印了與患者的脊椎結(jié)構(gòu)完全契合的導(dǎo)板,手術(shù)時(shí)將導(dǎo)板安置在患者的脊椎上,利用導(dǎo)板上預(yù)留的進(jìn)釘口準(zhǔn)確無(wú)誤地選定進(jìn)釘點(diǎn),輕松完成了脊椎固定手術(shù),體現(xiàn)出了3D打印導(dǎo)板在確定釘?shù)婪较蚍矫娴木薮髢r(jià)值[11]。付軍等[12]利用3D打印技術(shù)個(gè)體化制備不同形狀的骨腫瘤手術(shù)導(dǎo)板,在術(shù)中準(zhǔn)確地貼附于骨表面,在確定腫瘤范圍、截骨角度等方面發(fā)揮了強(qiáng)大的功能,提高了手術(shù)精確度并有效降低了放射性暴露。于乃春等[13]對(duì)脊柱畸形的患者利用三維重建快速成型技術(shù)制備實(shí)物模型,通過(guò)個(gè)體化導(dǎo)航模板引導(dǎo)椎弓根置釘?shù)姆绞綄?shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確置釘,避免了繁瑣的手術(shù)操作,明顯縮短了手術(shù)時(shí)間,降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Lim等[14]利用3D打印技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)了去骨手術(shù)導(dǎo)板,能夠幫助醫(yī)生準(zhǔn)確地切割去除骨段,并能夠指導(dǎo)頦部截骨段移動(dòng)到預(yù)定的位置。Ma等[15]利用3D 打印塑形導(dǎo)板成功矯正了遠(yuǎn)端尺、橈骨畸形和腕部骨折。Juergens等[16]在下頜骨部分切除再造手術(shù)中利用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)并制作弧形下頜牽張成骨器,很大程度上便利了手術(shù)進(jìn)程。 Bagaria等[17]在治療復(fù)雜的骨盆、髖臼及股骨內(nèi)側(cè)髁骨折手術(shù)中發(fā)現(xiàn)模板除引導(dǎo)功能以外,還能減少術(shù)中出血及麻醉藥物的使用。Qiao等[18]將三維印刷術(shù)與計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)相結(jié)合,開(kāi)發(fā)出一個(gè)定制的具有長(zhǎng)骨骨折復(fù)位功能的外部固定器,能有效解決傳統(tǒng)手術(shù)中手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜、精度低等方面的不足,并且具有應(yīng)力調(diào)整功能,可優(yōu)化骨愈合。

人工骨骼和支架 3D打印骨骼符合患者需求的形狀,形態(tài)擬合性較高,能有效減少局部創(chuàng)傷和縮短手術(shù)時(shí)間,同時(shí)可為患者本身骨細(xì)胞生長(zhǎng)提供孔隙,有效地與患者自身骨組織建立聯(lián)系甚至與患者本身骨骼融合,有助于患者的康復(fù)。比利時(shí)Hasseh大學(xué)BIOMED研究所運(yùn)用3D技術(shù)打印出與患者原下頜骨外形完全一致的人工下頜骨并成功植入,該患者不久便恢復(fù)了咀嚼和吞咽功能[19]。Sun等[20]利用3D打印技術(shù)分別對(duì)骨盆腫瘤患者設(shè)計(jì)個(gè)體化人工半骨盆假體,在保證假體固定效果的同時(shí),可保證髖臼部件位置與方向的準(zhǔn)確,有利于手術(shù)的順利進(jìn)行。Benum等[21]應(yīng)用3D打印技術(shù)制備個(gè)體化股骨假體和股骨髓腔導(dǎo)向器,成功為2例患者施行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。

3D支架在臨床主要發(fā)揮支撐、引導(dǎo)作用。Meseguer等[22]將3D打印技術(shù)制備的羥基磷灰石/聚己內(nèi)酯/脫鈣骨基質(zhì)植入兔子體內(nèi),不僅在該支架周圍成功誘導(dǎo)骨生成,同時(shí)能夠引導(dǎo)產(chǎn)生新生骨,并在一定程度上降低了免疫排斥反應(yīng)。Zhang等[23]構(gòu)建了一個(gè)雙關(guān)節(jié)墊片,此裝置主體是一個(gè)3D打印出的具有特定幾何形狀的磷酸鈣鞘和一個(gè)能提供抗生素的骨軸向水泥柱。從理論上已經(jīng)證明其具有控制全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的作用。劉陽(yáng)等[24]利用3D技術(shù)制造出了3D多孔性支架,并且能夠人為地控制其孔隙率和孔尺寸。Xu等[25]利用3D打印技術(shù)在體外成功構(gòu)建了三維曲折蜂窩管支架,為人造血管的制造打下了基礎(chǔ)。美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院利用3D打印技術(shù)成功給1名先天性支氣管軟化癥患兒移植了支氣管支架[26]。2013年,Zopf等[27]利用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)的夾板用于支撐呼吸道以滿足患有支氣管軟化癥兒童的生長(zhǎng)需要。Mohanty等[28]以聚二甲基硅氧烷和生物可降解的聚已內(nèi)酯為原料,利用3D打印技術(shù)打印出的雙孔支架具有結(jié)構(gòu)化的毛孔,利于營(yíng)養(yǎng)和氧氣的有效運(yùn)輸,使細(xì)胞分布均勻,提高了細(xì)胞活性和增殖能力,適合應(yīng)用于大型器官和組織的制造過(guò)程。

組織和器官 人造器官面臨的關(guān)鍵問(wèn)題是如何制造出能夠保證營(yíng)養(yǎng)供給和廢物排出的血管系統(tǒng)以及如何保證細(xì)胞在材料中的存活力。Boland等[29]應(yīng)用噴墨打印技術(shù)將牛血管內(nèi)皮細(xì)胞與藻酸鹽水凝膠同步打印,形成內(nèi)皮細(xì)胞-水凝膠三維復(fù)合物,掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞保持了良好的細(xì)胞活性。Mironov等[30]將一層血管內(nèi)皮細(xì)胞打印在基質(zhì)材料上,形成了形似管狀的三維結(jié)構(gòu)。Wu等[31]利用3D打印設(shè)備成功打印了可進(jìn)出的血管網(wǎng)絡(luò)。清華大學(xué)利用自主研發(fā)的3D打印技術(shù)成功打印出血管化的脂肪組織,并與動(dòng)物體的血管系統(tǒng)相連接,為臨床上修復(fù)女性乳房組織提供了方法[32]。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Miller等[33]以碳水化合物材質(zhì)制成的模板,利用澆灌法等技術(shù)制成管道狀血液通路。 同年華盛頓大學(xué)Zhang等[34]利用類似技術(shù)制備出內(nèi)皮化的微流通路。東京大學(xué)的Huang等[35]在將肝癌細(xì)胞種植在打印出的帶分支的血管系統(tǒng)上。Pinnock等[36]設(shè)置了獨(dú)特的3D打印系統(tǒng),通過(guò)改變3D打印插入板可控制打印出的人工血管的細(xì)胞組成及壁厚,并有望用于血管修復(fù)。清華大學(xué)器官制造中心最早組裝成具有分支血管系統(tǒng)的肝臟前體模型[37-38]。2014年初,愛(ài)丁堡赫瑞瓦特大學(xué)的研究人員率先研制出利用人體細(xì)胞打印人造肝臟組織的技術(shù)。美國(guó)Organovo公司打印出了微型肝臟,該微型肝臟具有真正肝臟的大多數(shù)功能[39]。

藥物Wu等[40]首先提出用3D打印技術(shù)制造可控釋放藥物的想法后,Katsta等[41]和Rowe等[42]從材料、結(jié)構(gòu)和劑型設(shè)計(jì)、制造工藝等方面,對(duì)用3D打印技術(shù)制造可控釋放藥物的可行性和實(shí)用性進(jìn)行了研究,并成功制造出具有單藥和多藥復(fù)合釋藥特征的口服可控釋放藥片。弗吉尼亞州雷斯頓Parabon納米實(shí)驗(yàn)室利用納米級(jí)3D打印技術(shù)制造能對(duì)抗腦癌膠質(zhì)母系腦瘤的藥物。Khaled等[43]利用3D打印技術(shù)成功地制成復(fù)合多釋片,內(nèi)含卡托普利、格列吡嗪、硝苯地平緩釋片3種藥物,并為其提供了2種釋放機(jī)制。這種藥物有望用于患有高血壓的糖尿病患者。我國(guó)華中科技大學(xué)的余燈廣等[44]利用3D打印技術(shù)也成功地制備出了藥物梯度控釋給藥系統(tǒng)。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放方面的研究也十分深入。Goyanes等[45]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)不同形狀的3D打印載藥幾何體在藥物釋放方面的不同作用。Song等[46]研發(fā)出能夠局部緩釋免疫抑制劑環(huán)孢素A(CsA)的3D藥物載體,在一定程度上解決了CsA全身給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3D打印在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面待完善之處

打印材料及流程打印材料種類少,研發(fā)難度大。比如在個(gè)體化假體制造方面,能夠滿足臨床應(yīng)用的材料僅限于金屬、陶瓷和塑料,而具有良好生物相容性和安全性的生物材料如膠原蛋白、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和羥基磷灰石等尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。在逐層打印過(guò)程中要求用于打印的生物墨水具有不同的活性和強(qiáng)度,而活性與強(qiáng)度可調(diào)的生物墨水目前還停留在初步研究中。由于材料和設(shè)備的局限性,導(dǎo)致在逐層打印的過(guò)程中很容易出現(xiàn)后層材料堵塞前層空隙的情況。在打印器官方面的難點(diǎn)仍然是嵌入式血管和導(dǎo)管的打印。目前已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)打印器官部分組織,使其在體內(nèi)擴(kuò)散、增殖、分化生成全器官。但是在打印全器官方面由于耗時(shí)較長(zhǎng),往往出現(xiàn)前層細(xì)胞壞死的情況。

產(chǎn)品性能及應(yīng)用在構(gòu)建內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的組織器官時(shí), 細(xì)胞往往無(wú)法精確打印而細(xì)胞外環(huán)境、活性因子等因素對(duì)細(xì)胞的影響也難以控制,這些勢(shì)必對(duì)3D打印組織器官在臨床上的應(yīng)用起著很大的阻礙。另外,3D打印出的人工骨骼所能承受的機(jī)械程度是否能夠滿足人在正常生活中的要求;一些不必要的、但不易取出內(nèi)的植物是否能夠在體內(nèi)預(yù)期時(shí)間內(nèi)完成降解也直接關(guān)系到患者的安全。同時(shí)3D打印技術(shù)的復(fù)制功能,使得任何個(gè)人的身體組織有可能被成功打印。由此帶來(lái)的不同個(gè)體間的器官移植等情況是否能夠保護(hù)供體和受體的個(gè)人隱私需要考慮,并且可能引起不必要的倫理問(wèn)題。

結(jié)語(yǔ)3D打印醫(yī)學(xué)正在快速發(fā)展,不斷進(jìn)化。3D打印人造器官的研究依然是工作的重中之重。與此同時(shí),針對(duì)不同患者的個(gè)性化手術(shù)用具的3D打印也逐漸受到相關(guān)學(xué)者的重視,預(yù)計(jì)在今后會(huì)有很大發(fā)展和進(jìn)步。目前雖然還有一些問(wèn)題亟待解決,但是3D打印醫(yī)學(xué)的前景卻十分光明。隨著更安全的打印材料的發(fā)現(xiàn),打印質(zhì)量的提高,3D打印技術(shù)會(huì)隨著更多醫(yī)務(wù)工作者的重視,進(jìn)入到更多科室的臨床工作中,并發(fā)揮其強(qiáng)大的作用，有望在一定程度上為4D打印技術(shù)(four dimensional printing,4D printing)在醫(yī)學(xué)方面的引入提供扎實(shí)的基礎(chǔ)。

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E-mail:feng.mingxiang@zs-hospital.sh.cn

Application progress of 3D printing in medical field

YANG Xin-yu1, ZHAN Cheng2, LI Ming1, DAI Xi-yu1, FENG Ming-xiang2△

(1Eight-yearProgramClinicalMedicine,Gradeof2014,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofThoracicSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

3D printing technology is a kind of rapid prototyping technology that uses powdered materials like plastic and metals to product physical models layer by layer with the help of the computer technology and digital information.As a new technology with high-tech characteristics,3D printing technology has many advantages such as fast printing speed and perfect printing product fidelity.Therefore,it has got more and more attention and application.In this article we briefly introduce the basic of 3D technology and review its application progress in medical field,based on the classification of uses of 3D printing products.

3D printing technology;medicine;application

R318

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.020

2015-09-05;編輯:張秀峰)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81370587,81401875);復(fù)旦大學(xué)本科生學(xué)術(shù)研究資助計(jì)劃(15016)

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370587,81401875) and the Fudan′s Undergraduate Research Opportunities Program (15016).