魏守紅，吳曉冰廣東省東莞市長(zhǎng)安醫(yī)院，廣東東莞 523850

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克羅米芬的不同使用時(shí)機(jī)對(duì)優(yōu)思明預(yù)處理多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的影響

魏守紅，吳曉冰
廣東省東莞市長(zhǎng)安醫(yī)院，廣東東莞 523850

目的 探討枸櫞酸氯米芬（克羅米芬）的不同使用時(shí)機(jī)對(duì)優(yōu)思明預(yù)處理多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的影響。方法 對(duì)我院2011年4月～2015年4月婦科生殖內(nèi)分泌、不孕門診120例多囊卵巢綜合征并不孕癥優(yōu)思明治療3～6個(gè)月后LH、FSH、T下降接近正常后，隨機(jī)分為A、B兩組，A組：停用優(yōu)思明治療后下月月經(jīng)第5～9天開(kāi)始克羅米芬促排卵治療，治療3個(gè)月；B組：停用優(yōu)思明治療后月經(jīng)第5～9天開(kāi)始克羅米芬促排卵治療，治療3個(gè)月。比較兩組激素水平、規(guī)律月經(jīng)、排卵率、妊娠率。結(jié)果 兩組激素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。A組和B組月經(jīng)規(guī)律發(fā)生率分別為78.3%、58.3%，兩組月經(jīng)規(guī)律發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.546，P＜0.05）；A組和B組排卵率分別為78.3%、58.3%，兩組排卵情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.546，P＜0.05）；A組和B組妊娠率分別為46.7%、26.7%，兩組妊娠情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.17，P＜0.05）。結(jié)論優(yōu)思明治療多囊卵巢綜合征并不孕癥，停藥第1個(gè)月多數(shù)可自然排卵，克羅米芬促排卵時(shí)間從第2個(gè)月開(kāi)始，能明顯提高受孕率。

多囊卵巢綜合征；屈螺酮炔雌醇片；枸櫞酸氯米芬

目前多囊卵巢綜合征是一種十分常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率在育齡婦女人群中為5%～10%［1］，占不孕患者的30%～40%，占無(wú)排卵不孕癥75%［2-3］。臨床以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴胰島素抵抗和肥胖［4-6］。多囊卵巢綜合征的病因尚未明確，有相關(guān)研究顯示長(zhǎng)期精神緊張、藥物及疾病影響、遺傳因素、腎上腺功能異?？赡転橹饕∫颍?］。

多囊卵巢綜合征尚無(wú)徹底根治的方法，一直以來(lái)成為臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)［8-9］?？肆_米芬作為一線促排卵藥［10-11］，在多囊卵巢綜合征不孕的治療中發(fā)揮重要作用，但PCOS不孕患者應(yīng)用優(yōu)思明調(diào)整性激素至正常后若直接用克羅米芬促排卵，優(yōu)思明可能對(duì)中樞仍然存在抑制，從而影響卵泡的生長(zhǎng)以及子宮內(nèi)膜增殖，但若間隔幾個(gè)自然周期后再行促排卵治療，其性激素水平可能又會(huì)出現(xiàn)異常，同樣會(huì)影響促排卵治療的效果，從而影響患者妊娠率。因此何種時(shí)機(jī)應(yīng)用克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕以取得最佳的臨床效果值得深入研究和探討［12］。

本研究旨在觀察和評(píng)價(jià)應(yīng)用優(yōu)思明治療多囊卵巢綜合征并不孕癥3～6個(gè)月后，選擇不同時(shí)機(jī)應(yīng)用克羅米芬促排卵對(duì)患者妊娠結(jié)局的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院婦科內(nèi)分泌不孕門診2011年4月～2015年4月多囊卵巢綜合征并不孕癥患者120例，年齡19～36歲，不孕1～10年，配偶精液檢查正常，輸卵管造影一側(cè)或雙側(cè)通暢，病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)12年，所有患者都符合2003年10月美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)于荷蘭鹿特丹會(huì)議修訂的關(guān)于多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素腫瘤等引起高雄激素血癥的其他疾病以及其他引起排卵障礙的疾病。

1.2方法

120例患者于月經(jīng)或撤退出血第2～3天抽靜脈血查L(zhǎng)H、FSH、T、空腹血糖、血脂，胰島素，血糖正常者，進(jìn)一步查75 gOGTT試驗(yàn)，確定有無(wú)胰島素抵抗。第5天開(kāi)始服用優(yōu)思明，1片/次，1次/d，連服21 d為一個(gè)周期，停藥出血第5天開(kāi)始下一周期，治療3～6個(gè)月，有胰島素抵抗者加服二甲雙呱：2.5 mg/次，3次/d。

優(yōu)思明治療3～6個(gè)月后，LH、FSH、T接近正常，將120例患者隨機(jī)分為A、B兩組，每組60例，A組治療方案：第1個(gè)月不用任何促排卵藥物，月經(jīng)第12天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，指導(dǎo)同房，自然受孕，如月經(jīng)第25天仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，黃體酮催經(jīng)，下月月經(jīng)第5～9天口服克羅米芬50～100 mg/d，治療3個(gè)月。B組治療方案：月經(jīng)第5～9天給予克羅米芬50～100 mg/d，治療3個(gè)月，停藥后再觀察1個(gè)月。兩組均觀察4個(gè)月。

兩組CC促排卵治療，停藥2 d開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡、子宮內(nèi)膜厚度，內(nèi)膜薄與卵泡發(fā)育不同步，加戊酸雌二醇2～6 mg/d口服，優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)到18 mm，給予HCG5000～10000 IU肌注，排卵后口服黃體酮膠囊100 mg Bid黃體支持治療。兩組患者年齡、體質(zhì)量、不孕年限比較，無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.3觀察指標(biāo)

（1）觀察優(yōu)思明治療后LH、FSH、T的變化情況；（2）觀察兩組規(guī)律月經(jīng)率、排卵率、妊娠率情況。每個(gè)病例如有1次以上包括1次的排卵情況統(tǒng)計(jì)為排卵1例。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率表示，規(guī)律月經(jīng)率、排卵率、妊娠率情況的比較采用χ2檢驗(yàn)，以上均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P為0.05。

2　結(jié)果

2.1兩組優(yōu)思明治療后LH、FSH、T的比較

經(jīng)優(yōu)思明治療3～6個(gè)月后A組和B組的LH均值為14.27±2.76 mmol/L、13.87±1.92 mmol/L，兩組LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.190，P＞0.05）；A組和B組的FSH均值為6.15±1.42 mmol/L、5.67±1.57 mmol/L，兩組FSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.266，P＞0.05）；A組和B組的T均值為0.86±0.23 mmol/L、0.81±0.14 mmol/L，兩組T水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.024，P＞0.05）。

2.2兩組月經(jīng)規(guī)律情況的比較

A組月經(jīng)規(guī)律47例，月經(jīng)規(guī)律率為78.3%，其中A組第1個(gè)月月經(jīng)規(guī)律31例；B組月經(jīng)規(guī)律35例，月經(jīng)規(guī)律率為58.3%，兩組間月經(jīng)規(guī)律情況，A組規(guī)律47例（78.3%），B組35例（58.3%），A組不規(guī)律13例（21.7%），B組25例（41.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.546，P＜0.05）。

2.3兩組排卵率、妊娠率的比較

A組排卵47例，排卵率為78.3%，其中A組第1個(gè)月自發(fā)排卵31例；B組排卵35例，排卵率為58.3%，兩組間排卵情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.546，P＜0.05）。

A組妊娠28例，妊娠率為46.7%；B組妊娠16例，妊娠率為26.7%，兩組間妊娠情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.546，P＜0.05）。

3　討論

多囊卵巢綜合征是由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致無(wú)排卵，是女性無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)原因。多囊卵巢綜合征不孕的治療主要是一個(gè)促排卵的治療。因此，選擇最佳的促排卵方案是促排卵的關(guān)鍵［13］。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)120例患者經(jīng)優(yōu)思明治療3～6個(gè)月后，LH、FSH、T接近正常，且兩組的LH、FSH、T的水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明優(yōu)思明治療PCOS效果滿意，優(yōu)思明每片含0.03 mg炔雌醇和3 mg屈螺酮，主要成分屈螺酮屬于新一代孕激素，來(lái)源于17a-螺甾內(nèi)酯，是螺內(nèi)酯（安體舒通）的類似物，與孕激素受體親合力較高，具有孕激素活性，可降低女性FSH水平，抑制排卵。同時(shí)屈螺酮是受體水平的雄激素拮抗劑，且能抑制LH，使雄激素生成減少，游離睪酮濃度明顯下降，改善高雄激素血癥，優(yōu)思明中的屈螺酮是最接近于天然孕激素，其本身并沒(méi)有雄激素效應(yīng)，從而對(duì)脂蛋白代謝的影響較小，對(duì)體質(zhì)量、血壓、血脂有積極作用［14］。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組月經(jīng)規(guī)律發(fā)生情況及排卵率均高于B組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，深入研究發(fā)現(xiàn)A組有一半以上（31例）患者第1個(gè)月不用任何藥物能自發(fā)排卵，這可能是因?yàn)橐驗(yàn)閮?yōu)思明治療3～6個(gè)月，停藥第1個(gè)月抑制下丘腦—垂體—卵巢功能解除，內(nèi)分泌環(huán)境明顯改善，部分患者不用促排卵藥可自發(fā)排卵，且A組第2、3、4個(gè)月口服克羅米芬促排卵也獲得較好的促排效果；而B組第1、2、3個(gè)月口服克羅米芬促排卵雖獲得較多的排卵例數(shù)，但觀察到4個(gè)月停用克羅米芬后僅有1例排卵，這可能是因?yàn)橥Ｓ盟幬锖髢?nèi)分泌異常所致。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在A組和B組都存在口服克羅米芬促排卵會(huì)出現(xiàn)的“高排低孕”現(xiàn)象，A組第2、3、4個(gè)月用克羅米芬促排卵，患者排卵分別為26例、28例、16例，妊娠分別為7、6、3例，B組第1、2、3個(gè)月用克羅米芬促排卵，患者排卵分別為25、28、22例，妊娠分別為6、7、3例，這主要是因?yàn)榭肆_米酚為雌激素拮抗劑，其藥理作用是與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，服用克羅米芬后一方面會(huì)影響宮頸粘液，使之變粘稠，不利精子穿入；另一方面會(huì)影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，使之變薄，不利胚胎著床；還會(huì)影響卵泡排出，發(fā)生未破裂卵泡黃素化［15］。但研究結(jié)果表明A組妊娠率高于B組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這主要是A組第1個(gè)月妊娠例數(shù)較多所致，A組第1個(gè)月未用克羅米芬自發(fā)排卵31例，妊娠12例，而B組第4個(gè)月停用克羅米芬后僅排卵1例，妊娠0例，可能是因?yàn)閮?yōu)思明治療3～6個(gè)月，停藥第1個(gè)月抑制下丘腦-垂體-卵巢功能解除，內(nèi)分泌環(huán)境明顯改善，自發(fā)排卵同時(shí)內(nèi)膜與卵泡發(fā)育同步，從而提高妊娠率。提示多囊卵巢綜合征患者經(jīng)優(yōu)思明治療3～6個(gè)月后，克羅米芬延后1個(gè)月使用，即促排卵時(shí)間從第2個(gè)月開(kāi)始，能明顯提高妊娠率。

綜上所述，優(yōu)思明治療多囊卵巢綜合征并不孕癥，停藥第1個(gè)月多數(shù)可自然排卵，克羅米芬促排卵時(shí)間從第2個(gè)月開(kāi)始，能明顯提高受孕率。

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Influence of the different time of using Clomifene Citrate on patients with polycystic ovary syndrome after pretreatment of Yasmin

WEI Shouhong，WU Xiaobing
Gynecological clinic of Changan Hospital of Dongguan City，Dongguan 523843，China

Objective To evaluate different time of using Clomifene Citrate on the clinical outcome of patients with polycystic ovary syndrome after pretreatment of drospirenone and ethinylestradiol tablets（Yasmin）.Methods A toyal of 120 cases in the gynecological endocrinology and infertility clinic of Changan Hospital of Dongguan City from Jan.2014 to May 2015 who undergone drospirenone and ethinylestradiol tablets for three months to six so as to adjust the levels of follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），and testosterone（T）to the normal were chosen.All cases were randomly divided into observation group（A group）which took Clomifene Citrate for three months at the time of the second menstrual cycle day 5 to day 9 after Yasmin was stopped and control group（B group）which took it for three months at the time of the first.The hormone levels of the patients，incidence of regular menstruation，stimulating ovulation condition and clinical pregnancy outcomes between two groups were compared.Results There were no significant differences in the hormone levels between A group and B group（P＞0.05）.The incidence of regular menstruation of A group was 78.3%，B group 58.3%.There were significant differences in the incidence of regular menstruation between A group and B group（χ2=5.546，P＜0.05）.The ovulation rates of A group and B group were 78.3%and 58.3%.There were significant differences in the ovulation rate between A group and B group（χ2=5.546，P＜0.05）.The pregnancy rates of A group and B group were 46.7%and 26.7%.There were significant differences in the pregnancy rate between A group and B group（χ2=5.17，P＜0.05）.Conclusion Most natural ovulation when stop the medicine for first month in Yasmin treatment of polycystic ovary syndrome and infertility.Clomiphene ovulation time can significantly improve the pregnancy rate from the beginning of the second month.

polycystic ovary syndrome；drospirenone and ethinylestradiol tablets；clomifene citrate

2016-03-21

魏守紅，E-mail:xh_lht@sohu.com