宋秀軍 李峰生 李 偉 江其生

（火箭軍總醫(yī)院核與輻射損傷實(shí)驗(yàn)室 北京 100088）

間充質(zhì)干細(xì)胞在急性放射病治療中的應(yīng)用

宋秀軍 李峰生 李 偉 江其生

（火箭軍總醫(yī)院核與輻射損傷實(shí)驗(yàn)室 北京 100088）

對(duì)急性骨髓型放射病的治療現(xiàn)狀及間充質(zhì)干細(xì)胞在骨髓型放射病、腸型放射病及皮膚型放射病中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)和討論，為今后間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性放射病中的應(yīng)用提供思路。

急性放射病，造血干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞

CLC R818.71， TL7

隨著核技術(shù)在軍事、醫(yī)學(xué)及科研等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，核與輻射事故引發(fā)的放射損傷及防治越發(fā)引起人們的重視。目前，急性放射病的治療主要是抗輻射藥物和造血干細(xì)胞移植，但抗輻射藥物不能恢復(fù)自身造血，而造血干細(xì)胞移植存在人類(lèi)白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen， HLA）全相合移植供著缺少及移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生等，急需尋找一種新來(lái)源的種子細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell， MSC）因其具有自我增殖、定向分化和自動(dòng)歸巢能力以及低免疫原性，而被廣泛應(yīng)用于免疫治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也使其在治療放射性損傷方面得到進(jìn)一步研究。本文綜述MSC治療急性放射病的最新研究進(jìn)展。

1 急性骨髓型放射病及其治療現(xiàn)狀

急性放射?。ˋcute radiation disease， ARS）是機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)受到一定劑量（＞1 Gy）電離輻射引起的全身性疾病。吸收劑量在4～6 Gy為重度骨髓型放射病，6～10 Gy為極重度骨髓型放射病。ARS的典型特征是強(qiáng)烈的免疫抑制、貧血和血小板減少，源自死亡和/或照射后的造血祖細(xì)胞復(fù)制減少。目前，以應(yīng)用細(xì)胞因子和輸入外源性造血干細(xì)胞（Hemopoietic stem cell， HSC）等為主要治療方法［1-2］。馬延超等［3］研究發(fā)現(xiàn)，給予17只恒河猴60Co γ射線全身照射，吸收劑量7 Gy，以建立重度骨髓型ARS模型，并將其隨機(jī)分為對(duì)癥治療、rhG-CSF + rh TPO和rhG-CSF + rhTPO + rhIL-2治療組，兩種細(xì)胞因子組合均可顯著促進(jìn)60Co γ射線照射的恒河猴造血功能恢復(fù)，提高重度骨髓型ARS猴的存活率；rhIL-2可以明顯加快外周血中白細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的恢復(fù)，表明在積極對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上采用rhG-CSF、rhTPO與rhIL-2的聯(lián)合序貫治療是治療重度骨髓型ARS的有效方法。

細(xì)胞因子的應(yīng)用對(duì)于重度骨髓型急性放射病作用顯著，但由于極重度患者體內(nèi)造血干細(xì)胞殘存數(shù)量過(guò)少，不能恢復(fù)自身造血，細(xì)胞因子作用嚴(yán)重受限。雖然成功的 HSC移植可使部分重度、極重度ARS患者在短期內(nèi)恢復(fù)造血功能，但移植后免疫功能抑制、感染、GVHD的發(fā)生以及射線造成的多組織器官損傷及由此引發(fā)的多器官功能衰竭，依然嚴(yán)重影響著 ARS患者的術(shù)后長(zhǎng)期生存。此外，HSC移植除了移植前需要預(yù)處理和HLA配型外，還需要一定的造血干細(xì)胞數(shù)量，而造血干細(xì)胞不能在體外進(jìn)行大量擴(kuò)增，如發(fā)生大規(guī)模人群的放射性損傷，就會(huì)存在HSC來(lái)源不足問(wèn)題。因此，應(yīng)尋找更加有效的防治措施，以加快ARS患者移植后免疫重建，降低GVHD發(fā)生率和嚴(yán)重程度，加快多組織器官放射損傷修復(fù)，增加極重度ARS患者的治愈希望。

2 MSC在骨髓型放射病治療中的應(yīng)用

骨髓中的 MSC構(gòu)成造血微環(huán)境，組成性的分泌多種調(diào)節(jié)造血的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-14、IL-15、M-CSF、Flt-3L及SFC等，并表達(dá)造血干細(xì)胞歸巢相關(guān)抗原，從而支持造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟與功能發(fā)揮［4］。研究表明，MSC不但能在體外支持造血，而且能在體內(nèi)促進(jìn)造血干細(xì)胞的植入和移植后造血重建。MSC免疫原性弱，低表達(dá)MHC-I類(lèi)分子和FasL，不表達(dá)與MHC-II類(lèi)分子和識(shí)別有關(guān)的共刺激分子，具有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制同種異體的淋巴細(xì)胞增殖，不僅可以抑制初始T細(xì)胞，還可以抑制記憶T細(xì)胞，下調(diào)免疫反應(yīng)，降低HSC移植后GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［5-6］。

2.1MSC與HSC聯(lián)合應(yīng)用治療骨髓型放射病

作為造血微環(huán)境的主要細(xì)胞，MSC在維持造血干細(xì)胞的正常分化、促進(jìn)移植后造血恢復(fù)及降低HSC移植后GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面發(fā)揮著重要作用。2008年山西太原事故中放射性損傷患者接受HSCT后輸注供者來(lái)源的MSC，顯示出良好的抗GVHD效果［7］。HSC與MSC聯(lián)合輸注有利于HSC移植和造血功能恢復(fù)，即使是在非理想移植條件下，如HSC數(shù)量有限，或者移植的HSC來(lái)自?xún)蓚€(gè)不同的供體，HSC-MSC聯(lián)合輸注也能提高HSC移植的成功率。Hu等［8］對(duì)小鼠進(jìn)行致死性劑量（8 Gy）照射時(shí)，輸注骨髓細(xì)胞和不同濃度的MSC，結(jié)果僅輸注1×109/kg骨髓細(xì)胞的A組小鼠平均存活時(shí)間為（8.55±0.94） d，輸注骨髓細(xì)胞和5×107/kg MSC的C組小鼠平均存活時(shí)間為（l4.5±1.6） d，輸注骨髓細(xì)胞和2.5×107/kg MSC的D組小鼠平均存活時(shí)間可達(dá)（15.1±1.55） d，不過(guò)輸注骨髓細(xì)胞和1.5×108/kg MSC的B組小鼠平均存活時(shí)間僅為7 d，數(shù)據(jù)表明，一定劑量的MSC與HSC共移植可以明顯改善小鼠生存；當(dāng)對(duì)小鼠進(jìn)行亞致死劑量（5 Gy）照射時(shí)，觀察到MSC可以減少小鼠骨髓細(xì)胞凋亡，加速受照射小鼠造血組織細(xì)胞的周期進(jìn)程，骨髓造血島和巨核細(xì)胞明顯增加，三系（紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板）造血恢復(fù)加快，在早期階段保護(hù)受照射小鼠。對(duì)于亞致死劑量照射的小鼠，Shim等［9］證明臍血MSC不僅對(duì)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等具有再生作用，在重建造血方面作用優(yōu)于細(xì)胞因子G-CSF治療。

HSC與MSC的共同輸注已成功應(yīng)用于燒傷-放射復(fù)合傷及腫瘤化療等惡性和非惡性疾病的治療。Wang等［10］臨床研究發(fā)現(xiàn)，HSC與MSC聯(lián)合靜脈輸注于一例 25歲的嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡（System ic lupus erythematosus， SLE）患者，12 d后臨床癥狀緩解，表明HSC與MSC聯(lián)合移植可能是一種新的有效的治療SLE的方法。關(guān)于暴露于輻射后的造血恢復(fù)，體外應(yīng)用研究表明，MSC對(duì)輻照血液細(xì)胞前體的增殖有積極的影響，即在干細(xì)胞存在的情況下，輻射 CD34+細(xì)胞表現(xiàn)出數(shù)倍的增長(zhǎng)［11］。Ball等［12］對(duì)14例接受供體MSC和HLA不同的外周血HSC聯(lián)合移植患者進(jìn)行I / II期臨床研究，并與47例相關(guān)病例的受試者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，接受 MSC聯(lián)合治療的患者平均恢復(fù)時(shí)間為11.5 d，而對(duì)照組平均恢復(fù)為14.9 d （p=0.009），且接受MSC治療的所有患者均表現(xiàn)出持續(xù)的造血重建，無(wú)不良反應(yīng)。大量研究表明，MSC在促進(jìn)造血恢復(fù)和延長(zhǎng) HSC移植患者生存期等方面是安全有效的。

2.2單獨(dú)MSC治療骨髓型放射病

由于受HSC的來(lái)源、配型等因素所限，能夠接受HSC移植的ARS患者非常有限。研究表明，異基因 MSC單獨(dú)輸注是一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)和有效的替代策略［8，13］。臨床上可用異基因MSC治療HSC移植失敗的患者，因 MSC可“歸巢”到骨髓中，促進(jìn)殘余HSC的生長(zhǎng)和成熟，從而促進(jìn)患者造血功能恢復(fù)［7，12］。張曉玲等［14］對(duì)小鼠進(jìn)行6 Gy全身照射后輸注MSC，2 d后治療組小鼠血清中檢測(cè)到G-CSF、SCF等造血生長(zhǎng)因子，并與對(duì)照組相比，其血清G-CSF水平顯著增加，表明MSC可能是通過(guò)分泌造血生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)造血恢復(fù)。Qiao等［15］對(duì)經(jīng)過(guò)致死性全身照射的小鼠輸入骨源性的 MSC后，Treg細(xì)胞擴(kuò)增；T細(xì)胞細(xì)胞因子受體表達(dá)改變，CCR5和CXCR3表達(dá)下調(diào)，CCR7表達(dá)上調(diào)，從而減少活化T細(xì)胞向炎癥部位的遷移，減輕免疫損傷；Th1細(xì)胞免疫功能下降，IFN-γ等炎性因子生成減少，使Th1/Th2平衡向抗炎性的Th2細(xì)胞極化傾斜。表明MSC的免疫保護(hù)機(jī)制對(duì)于受照小鼠加快造血恢復(fù)，改善生存也發(fā)揮了重要作用。因此，在核與輻射事故中，在供體有限的情況下，大量擴(kuò)增 MSC用來(lái)治療大量輻射損傷傷員應(yīng)是可行的；此外，平時(shí)儲(chǔ)備異體MSC也可用于大量核事故傷員的應(yīng)急救治。

3 MSC在急性胃腸型放射病中的應(yīng)用

胃腸型放射病是全身受到γ射線或γ射線和中子混合照射，吸收劑量達(dá)10 Gy以上時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃腸道綜合征，最終在數(shù)天后（通常是3～10 d）死亡的疾病。腸隱窩中快速分裂的干細(xì)胞通常能在正常組織更新過(guò)程中補(bǔ)充腸道的上皮細(xì)胞層。近來(lái)研究表明，外源性 MSC能夠促進(jìn)殘留的隱窩干細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腸上皮屏障恢復(fù)。其機(jī)制與MSC分泌生長(zhǎng)因子、趨化因子將上皮祖細(xì)胞趨化到組織損傷部位有關(guān)。腹部及全身照射臨床前模型也已證明，MSC輸注伴有腸隱窩細(xì)胞再生、干細(xì)胞微生態(tài)恢復(fù)、腸道抗輻射因子（包括R-Spondin1、KGF、PDGF和FGF2）和抗炎性細(xì)胞因子的血清水平增加、炎性細(xì)胞因子下調(diào)［16-17］。有報(bào)道前列腺癌患者意外過(guò)度照射誘發(fā)結(jié)腸炎的情況，該患者在靜脈輸注同種異體 MSC后，疼痛、腹瀉、出血、炎癥和瘺管形成等癥狀和體征均有所減輕［18］。Macvittie等［19］建立了腸道放射損傷的靈長(zhǎng)動(dòng)物模型，為腸道放射損傷的治療提供了研究條件。關(guān)于放射性腸損傷，Linard等［20］建立了射線誘導(dǎo)的豬的直腸炎模型，照后第 27天、34天和 41天給予多次耳靜脈輸注自體骨髓來(lái)源的2×106/kg MSC發(fā)現(xiàn)，全身炎癥得到控制，直腸損傷部位的炎癥及纖維化明顯減輕。Ono等［21］以5 Gy/d γ射線照射SD大鼠5 d后，將羊膜來(lái)源的1×106個(gè)MSC經(jīng)靜脈移植SD大鼠，第8天處死，組織化學(xué)及炎癥介質(zhì) RNA表達(dá)分析顯示，直腸部位上皮損傷和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)受到明顯抑制；同時(shí)體外研究發(fā)現(xiàn)γ射線照射后的IEC-6 細(xì)胞系損傷程度受羊膜來(lái)源的 MSC抑制，并抑制 P53的轉(zhuǎn)錄活性，caspase-3/7活性及p21的表達(dá)。此外，Sémont等［22］不僅證明了MSC治療有利于放射性腸損傷的修復(fù)，而且還發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性 MSC動(dòng)員入血對(duì)于其持續(xù)修復(fù)損傷發(fā)揮重要作用。

4 MSC在皮膚放射損傷及復(fù)合傷中的應(yīng)用

骨髓型放射病和腸道放射損傷常會(huì)伴有放射皮膚損傷。皮膚放射損傷可能在幾小時(shí)內(nèi)就很明顯，也可能幾周都不出現(xiàn)，主要取決于受照劑量。目前，國(guó)內(nèi)外均有研究表明，MSC可促進(jìn)皮膚再生，包括創(chuàng)傷、燒傷、放射損傷等。MSC可促進(jìn)傷口愈合、降低感染發(fā)生率、增加血管生成和皮膚彈性、減少瘢痕形成。在小鼠放射性皮膚損傷模型中，F(xiàn)rancois等［23］證明異基因移植 hMSC能加速小鼠損傷的修復(fù)。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，切除大鼠 2%的體面，形成創(chuàng)面，并接受吸收劑量6 Gy的全身照射，形成創(chuàng)傷-放射損傷復(fù)合傷動(dòng)物模型，將 MSC直接注射于傷口及周?chē)趽p傷后14 d，MSC處理的動(dòng)物傷口愈合面積較對(duì)照組可提高50%左右［24］。Kotenko等［25］發(fā)現(xiàn)，MSC治療不僅能促進(jìn)小鼠局部放射性皮膚損傷的愈合，而且對(duì)于臨床上兩例嚴(yán)重放射性皮膚損傷患者，自體 MSC輸注后肉芽組織快速生成，潰瘍表面明顯減小，最終完全上皮化。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，基因修飾hVEGF165/hBD3修飾的MSC同時(shí)過(guò)表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和β防御素，也能促進(jìn)小鼠放射性復(fù)合傷的修復(fù)［26］。

5 總結(jié)與展望

MSC因其具分泌多種調(diào)節(jié)造血的細(xì)胞因子，免疫原性低，是構(gòu)成組織微環(huán)境的重要細(xì)胞，應(yīng)用于ARS治療具有顯著優(yōu)勢(shì)，或?qū)⒆鳛樾碌闹委熓侄巍Ｄ壳癕SC的應(yīng)用仍存在一些問(wèn)題，如MSC修復(fù)放射性損傷的作用機(jī)制，MSC的最佳細(xì)胞數(shù)、輸注次數(shù)、應(yīng)用途徑以及不同來(lái)源 MSC對(duì)急性放射性損傷的療效差別等仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。MSC在急性放射性損傷中的應(yīng)用大部分只在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，距離實(shí)際的臨床應(yīng)用仍有很大差距，但這些臨床前研究成果正在轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐中。隨著研究的不斷深入，單獨(dú)MSC應(yīng)用及MSC與HSC聯(lián)合應(yīng)用在治療急性放射性病方面有一定的應(yīng)用潛力。

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Application of mesenchymal stem cell in treatment of acute radiation disease

SONG Xiujun LI Fengsheng LI Wei JIANG Qisheng
(Laboratory of Nuclear and Radiation Damage, PLA General Hospital of Rocket Army, Beijing 100088, China)

Therapy of acute hematopoietic radiation sickness in current and application of mesenchymal stem cell （MSC） in hematopoietic radiation sickness， enter radiation disease and cutaneous radiation syndrome were summarized and discussed， to provide ideas for studying the application of MSC in therapy of acute radiation disease. KEYWORDS Acute radiation disease， Hemopoietic stem cell， Mesenchymal stem cell

SONG Xiujun （female） was born in August 1979 and received her master degree from Zunyi Medical College in 2007 Corresponding author: Ph. D. JIANG Qisheng， professor， E-mail: jqs598@sina.com

26 April 2016； accepted 30 May 2016

R818.71，TL7

10.11889/j.1000-3436.2016.rrj.030102

國(guó)家自然科學(xué)基金（31570854）資助

宋秀軍，女，1979年8月出生，2007年于遵義醫(yī)學(xué)院獲得碩士學(xué)位

江其生，博士，教授，E-mail: jqs598@sina.com

初稿2016-04-26；修回2016-05-30

Supported by National Natural Science Foundation of China （31570854）