宋文龍　蘭智慧

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級研究生　南昌　330004；2江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科　南昌　330006）

●綜述與進(jìn)展●

COPD合并營養(yǎng)不良動物實驗研究進(jìn)展*

宋文龍1蘭智慧2#

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級研究生南昌330004；2江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科南昌330006）

慢性阻塞性肺疾?。粻I養(yǎng)不良；動物實驗；研究進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種呈持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展，以氣流受限為特征，可以預(yù)防和治療的疾病，表現(xiàn)為氣流受限的不完全可逆。根據(jù)WHO組織公布的數(shù)據(jù)，2012年，慢阻肺位居全球死亡原因的第3位，死亡人數(shù)在310萬。根據(jù)2011年全球COPD防治（GOLD）執(zhí)行委員會頒布的COPD新概念：COPD急性加重和合并癥對患者整體疾病的嚴(yán)重程度的影響，即COPD的肺外反應(yīng)，也應(yīng)被重視。而營養(yǎng)不良作為COPD常見的肺外反應(yīng)之一，隨著COPD氣道阻塞的嚴(yán)重程度，其發(fā)病率也呈逐步升高的趨勢。

1　COPD合并營養(yǎng)不良的發(fā)病機制

COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的機制尚不完全清楚，目前研究者認(rèn)為較常見原因有：（1）持續(xù)存在的氣流受限，呼吸道阻力增加，肺泡彈性回縮力降低，呼吸肌收縮效率降低，負(fù)荷及耗氧量增加，增加了機體的基礎(chǔ)代謝率。此外，COPD患者在活動時肌肉組織比一般患者更早進(jìn)入無氧代謝狀態(tài)，使肌肉工作效率下降，消耗更多的能量，也會導(dǎo)致營養(yǎng)不良的發(fā)生[1～2]。（2）長期氧分壓降低、二氧化碳潴留以及肺動脈高壓引起心功能不全，胃腸道瘀血等導(dǎo)致患者食欲和消化吸收障礙，出現(xiàn)電解質(zhì)代謝和消化功能的紊亂，不利于營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和利用。各種人體所需的營養(yǎng)素攝入量低于正常需求量，導(dǎo)致能量處于負(fù)平衡。（3）長期應(yīng)用抗生素、茶堿類藥物對胃腸道的刺激作用，以及長期使用糖皮質(zhì)激素使患者對藥物產(chǎn)生保護(hù)性的抵抗作用，使胃腸道黏膜屏障受損，菌群失調(diào)，致使消化功能紊亂，使機體處于一種高分解代謝狀態(tài)[3]。（4）感染、缺氧、焦慮和恐懼等因素，引起COPD患者內(nèi)分泌紊亂（甲狀腺激素分泌異常、胰島素抵抗），使機體處于應(yīng)激及高代謝狀態(tài)，能量消耗、尿氮排出顯著增加。（5）肺功能的漸進(jìn)性下降及缺乏必要的鍛煉，身體肌肉組織長期處于松弛狀態(tài)，造成因缺乏運動導(dǎo)致的萎縮，肌肉群相應(yīng)的減少。（6）細(xì)胞因子[4～11]（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、瘦素等）可引起患者食欲下降，使蛋白、脂肪組織分解代謝加快，肌蛋白合成抑制，最終導(dǎo)致患者體質(zhì)量下降。（7）也有研究[12]認(rèn)為，高齡、性別、心理健康狀況及有創(chuàng)通氣等也有可能是導(dǎo)致COPD合并營養(yǎng)不良的因素。

2　當(dāng)前COPD動物模型建立的常用方法研究

國際上尚無理想的動物模型可以模擬人體COPD的所有病理生理表現(xiàn)，也無公認(rèn)的模型建立方法，目前國內(nèi)外常用的建模方法有[13～14]：（1）化學(xué)誘導(dǎo)COPD模型：多使用包括脂多糖、氯化鎘、二氧化氮和臭氧等在內(nèi)的化學(xué)藥物，其優(yōu)點是可短時間內(nèi)復(fù)制出與COPD所造成的相似呼吸道損傷，但并不能復(fù)制出漸進(jìn)性慢性的病理過程。（2）被動吸煙誘導(dǎo)的COPD模型：建模周期較長，煙霧吸入劑量不易控制，其優(yōu)點是可獲得包括肺氣腫、氣道重構(gòu)和肺動脈高壓等特點。（3）蛋白酶誘導(dǎo)的COPD模型：應(yīng)用較早，多使用胰彈性蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶、蛋白水解酶等，其特點是病變與人類常見的由長期吸煙引起的病變并不完全一致，且病變往往分布不均。鑒于上述特點，目前國內(nèi)外多使用復(fù)合因素復(fù)制COPD動物模型，包括煙熏聯(lián)合反復(fù)氣道內(nèi)注入木瓜蛋白酶和脂多糖法、CaCl2聯(lián)合山黎豆類制劑法、氣管內(nèi)注入彈性蛋白酶加常壓低氧法等。該方法建立的動物模型病理生理改變與人類COPD類似，更符合COPD自然發(fā)病過程，其缺點是需要進(jìn)行創(chuàng)傷性的操作，會增加實驗鼠感染的機會，可能導(dǎo)致實驗鼠的死亡。

3　COPD營養(yǎng)不良動物實驗中相關(guān)指標(biāo)研究進(jìn)展

作為研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，探索防治疾病方法的重要手段，動物實驗?zāi)軌蚩朔膊≡谌梭w內(nèi)發(fā)生發(fā)展緩慢，潛伏期長，發(fā)病原因多樣，排外其他疾病的干擾，用單一的病因，在較短時間內(nèi)復(fù)制出典型的動物疾病模型，并進(jìn)行干預(yù)。而在一系列的動物試驗中，有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物基因組與人類極其相近，認(rèn)為嚙齒類動物是建立COPD動物模型最佳選擇。營養(yǎng)不良作為COPD的常見并發(fā)癥，可對機體的各組織器官、系統(tǒng)造成不同程度的影響，與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。因而COPD合并營養(yǎng)不良動物模型相關(guān)評價指標(biāo)的選擇，對臨床和實驗研究具有重要意義。目前，營養(yǎng)評價方法有很多種，各有優(yōu)缺點，通過對國內(nèi)外營養(yǎng)狀況評估工具應(yīng)用效果的總結(jié)和分析，陳博等[15]發(fā)現(xiàn)，有針對性的選擇合適的評估指標(biāo)才能對營養(yǎng)狀況做出準(zhǔn)確、全面的評估，其中能夠應(yīng)用到COPD合并營養(yǎng)不良動物實驗研究中的，既有包括體質(zhì)量、血糖、血脂、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血清白蛋白、前白蛋白等在內(nèi)的營養(yǎng)評價指標(biāo)，也有包括腫瘤壞死因子、瘦素、白細(xì)胞介素等在內(nèi)的對COPD合并營養(yǎng)狀態(tài)可起到一定干預(yù)作用的研究指標(biāo)。

3.2血糖、血脂、白蛋白、前白蛋白（三大營養(yǎng)物質(zhì)）三大營養(yǎng)物質(zhì)：即人和動物體內(nèi)的包括糖類、脂肪、蛋白質(zhì)在內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)總稱。糖的主要功能是提供熱能、構(gòu)成機體組織和保護(hù)肝臟功能。脂類則包括脂肪和類脂，其功能有供給機體能量、構(gòu)成組織以及發(fā)揮包括信號傳遞等在內(nèi)重要生物學(xué)作用。正常人體內(nèi)，脂類占體質(zhì)量的14%～19%；肥胖者可超過30%。蛋白的補充則依賴于動植物類食品，其功能包括維持機體正常的新陳代謝和對各類物質(zhì)的輸送，構(gòu)造和修補人體組織。

COPD合并營養(yǎng)不良狀態(tài)多伴有不同程度的能量代謝異常，具體表現(xiàn)為糖代謝異常，脂肪氧化供能的增加和蛋白質(zhì)供能的減少。人體中血清總蛋白主要包括白蛋白和球蛋白，而血清白蛋白（ALB）和前白蛋白（prealbumin，PA）濃度是反映患者營養(yǎng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)，可直接反映機體的營養(yǎng)狀況，其水平的顯著降低表明患者的營養(yǎng)狀況達(dá)到一定的嚴(yán)重程度。趙亞麗等[17]通過氣管內(nèi)滴加內(nèi)毒素聯(lián)合被動吸煙建立COPD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)造模后大鼠營養(yǎng)不良的發(fā)生率為43.8%，與人類COPD合并營養(yǎng)不良發(fā)生率相似。由于糖代謝異常、血胰島素水平下降、胰高血糖素升高，以及TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的作用，使大鼠脂肪、蛋白質(zhì)大量分解，異生為糖，可導(dǎo)致COPD營養(yǎng)不良大鼠血糖明顯升高。脂肪、蛋白大量消耗，體內(nèi)脂肪組織減少，血脂下降；蛋白減少導(dǎo)致機體組成成分改變，肌肉及內(nèi)臟蛋白減少，其血漿白蛋白水平也相應(yīng)降低。在另一研究中[18]，COPD模型組大鼠的血清白蛋白、前白蛋白水平較對照組明顯降低，也證明了上述觀點，該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過對飲食中各種成分進(jìn)行恰當(dāng)?shù)呐浔?，可在一定程度上改善這一狀況。

3.3淋巴細(xì)胞計數(shù)淋巴組織的生理功能包括回收蛋白質(zhì)、運輸營養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)節(jié)血漿、防御作用等，故血清中的淋巴細(xì)胞計數(shù)?？梢杂脕矸从硻C體的營養(yǎng)狀況，淋巴細(xì)胞計數(shù)＜1 500提示營養(yǎng)不良。COPD合并營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量和預(yù)后與機體免疫功能（T淋巴細(xì)胞亞群水平）密切相關(guān)。在相關(guān)動物試驗中，有研究發(fā)現(xiàn)[19]，與正常大鼠相比，COPD大鼠存在淋巴細(xì)胞降低的情況，其外周血和BALF中CD3+、CD4+、CD8+、CD25+水平顯著降低，而合并有營養(yǎng)不良的大鼠尤為明顯。在另一項針對COPD大鼠營養(yǎng)狀況與氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞水平的聯(lián)系的研究中[20]，COPD大鼠體重增長速度減慢，支氣管黏膜增厚，黏膜下腺體增生肥大，管徑減小，形態(tài)不規(guī)則，管腔內(nèi)較多中性粒細(xì)胞聚集，而管壁內(nèi)則為淋巴和巨噬細(xì)胞浸潤。表明煙霧刺激和內(nèi)毒素可使巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集于氣道，參與氣道壁的炎癥、破壞和結(jié)構(gòu)重塑。而炎性細(xì)胞的聚集和反復(fù)刺激導(dǎo)致支氣管和肺組織損傷，氣道防御力下降，反復(fù)感染，長期消耗之下，加重COPD營養(yǎng)不良的狀況。

3.4細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子、瘦素等

3.4.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是由活化后的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其功能包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與機體炎性反應(yīng)、抗腫瘤,與發(fā)熱以及調(diào)節(jié)機體脂肪含量、蛋白質(zhì)的分解代謝密切相關(guān)。多項臨床研究表明，在COPD合并營養(yǎng)不良的穩(wěn)定期患者中，其血清TNF-α水平均有不同程度的升高，提示TNF-α與COPD合并營養(yǎng)不良存在一定聯(lián)系。在針對該結(jié)論的動物實驗方面，國內(nèi)一研究發(fā)現(xiàn)[21]，COPD模型組大鼠血清TNF-α水平顯著高于對照組，低于COPD營養(yǎng)不良組，與體質(zhì)量呈顯著負(fù)相關(guān)，與呼吸肌蛋白分解代謝率呈正相關(guān)。表明TNF-α可在一定程度上加重COPD模型大鼠的營養(yǎng)不良狀況，提高其呼吸肌蛋白的分解代謝率。

3.4.2瘦素是一種由白色脂肪組織產(chǎn)生的，對多種靶器官具有廣泛的功能的蛋白類激素。通過下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，起到抑制食欲，減少攝入，增加消耗、抑制脂肪合成、調(diào)節(jié)機體能量代謝的作用，最終影響機體體質(zhì)量和營養(yǎng)狀況。瘦素的分泌可以促進(jìn)糖和脂肪的代謝，同時將體內(nèi)脂肪含量反饋給大腦，以這種方式來控制能量攝入和增加消耗，血中瘦素濃度可在一定程度上反映機體脂肪所占比例。在國內(nèi)一項對瘦素和COPD營養(yǎng)狀況的研究中[22]，COPD合并營養(yǎng)不良大鼠體重、血清白蛋白、血清瘦素水平均明顯低于正常大鼠，經(jīng)干預(yù)后各項指標(biāo)有不同程度上升。結(jié)合相關(guān)臨床研究，表明COPD合并營養(yǎng)不良患者體質(zhì)量下降時，血清瘦素濃度改變較體質(zhì)量增加時更明顯，體質(zhì)量下降時（主要為脂肪水平），血清瘦素水平可降低50%，表明血清瘦素水平與營養(yǎng)狀況密切相關(guān)。

3.4.3白細(xì)胞介素是一個多功能的促炎癥細(xì)胞因子家族，具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖與分化，參與免疫調(diào)節(jié)、影響代謝、刺激造血細(xì)胞及引起發(fā)熱等作用。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[23]，COPD大鼠體質(zhì)量明顯降低時，伴有血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平升高，表明IL-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可對COPD大鼠營養(yǎng)狀態(tài)造成一定影響。而采用抗氧化營養(yǎng)支持經(jīng)行干預(yù)，可在一定程度上改善COPD患者營養(yǎng)狀況，控制COPD的疾病進(jìn)展。

3.5相關(guān)信號通路對COPD營養(yǎng)不良動物體重及肌肉萎縮機制的影響慢性阻塞性肺疾病除涉及呼吸系統(tǒng)外，對肺外各器官也會造不利成的影響，尤其是骨骼肌萎縮和功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。COPD合并營養(yǎng)不良骨骼肌萎縮機制尚不明確，有研究者認(rèn)為多種細(xì)胞因子及代謝通路共同參與最終導(dǎo)致了骨骼肌的萎縮。在對相關(guān)影響因素的研究中，樊黎麗[24]發(fā)現(xiàn)COPD營養(yǎng)不良大鼠的體質(zhì)量和趾長伸肌重量顯著低于對照組和COPD營養(yǎng)正常組，JNK（C-JunN-末端激酶，thec-JnuN-terminalkinases）主要表達(dá)于肌肉組織細(xì)胞胞質(zhì)中，且在COPD合并營養(yǎng)不良組的表達(dá)明顯強于營養(yǎng)正常組和對照組；而ERK（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，ExtracellularsignalRegulatedKinases）則主要表達(dá)于肌肉組織細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，在COPD模型組中ERK的表達(dá)水平較高，在正常對照組中ERK的表達(dá)水平極低。證明COPD大鼠并發(fā)營養(yǎng)不良和骨骼肌細(xì)胞的凋亡引起的骨骼肌萎縮與JNK和ERK兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。在同期的另一項研究中[25]，有研究者發(fā)現(xiàn)FOXO-1（Forkhead box-1）的蛋白表達(dá)在COPD營養(yǎng)不良組和對照組大鼠間無明顯差異，但其mRNA表達(dá)水平、趾長伸肌中p-AKT（蛋白激酶）/t-AKT均高于對照組。同時Atrogin-1（muscle atrophy F-box）和MuRF1（Muscle Ring Finger 1）的mRNA及蛋白在COPD營養(yǎng)不良大鼠趾長伸肌中的表達(dá)水平均顯著增強，說明AKT/FOXOs/Atrogin-1/MuRF1信號通路與COPD合并營養(yǎng)不良患者骨骼肌消耗和萎縮存在一定聯(lián)系。李艷利等[26]發(fā)現(xiàn)COPD營養(yǎng)不良及對照組大鼠趾長伸肌內(nèi)，PI3K、t-4E-BP1、t-p70S6K1蛋白表達(dá)水平無明顯差異；而t-mTOR、p-mTOR、t-GSK-3β、p-GSK-3β、p-4E-BP1、p-p70S6K1蛋白表達(dá)水平明顯高于對照組。PI3K/AKT/mTOR信號通路傳導(dǎo)增強，COPD營養(yǎng)不良大鼠體內(nèi)骨骼肌蛋白合成增多，但是趾長伸肌重量仍低于對照組，表明在COPD大鼠體內(nèi)，蛋白合成仍低于降解量，無法有效的逆轉(zhuǎn)骨骼肌萎縮，即COPD營養(yǎng)不良骨骼肌萎縮的主要機制是骨骼肌蛋白降解的增加。

綜上所述，營養(yǎng)不良作為COPD患者常見的臨床癥狀和影響預(yù)后的一個重要因素。其最明顯的特征就是體質(zhì)量、血液營養(yǎng)指標(biāo)下降及免疫力降低，加重感染。目前認(rèn)為機體的過度能量消耗、高代謝以及本身攝入不足是COPD合并營養(yǎng)不良的主要原因，有研究表明甲狀腺素、血清瘦素以及炎癥因子可能是營養(yǎng)狀況下降的另一原因。因此，建立可靠的COPD合并營養(yǎng)不良動物模型，通過對COPD合并營養(yǎng)不良的發(fā)生機制及影響因素、干預(yù)措施做深入的研究，明確其評價指標(biāo)，可以為改善COPD患者營養(yǎng)狀況提供有力的科學(xué)依據(jù)，有利于對COPD合并營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)狀況做出合理的評估，對改善COPD患者的預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療工作也有重大意義。在COPD患者今后的治療中，針對營養(yǎng)不良的處置會顯得愈加重要，對COPD合并營養(yǎng)不良可靠動物模型的建立方法、營養(yǎng)不良的發(fā)生機制及治療和干預(yù)方式的研究將是未來的趨勢和方向。

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R563

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.09.047

江西省衛(wèi)生計生委中醫(yī)藥科研基金課題（編號：2014A010）

蘭智慧，E-mail：zhihui_lan@hotmail.com

（2016-08-24）