趙佳正 王可敬

基于手術(shù)切除標(biāo)本的橋本甲狀腺炎合并甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床及病理特點(diǎn)

趙佳正 王可敬

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是一種慢性自身免疫性疾病，也是導(dǎo)致甲狀腺功能減退的主要原因。HT可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HT無明確病因，可以單獨(dú)發(fā)生，也可以合并其他自身免疫性疾病，例如1型糖尿病和Sigren綜合征等。繼發(fā)性HT常由免疫調(diào)節(jié)藥物引起，例如用于丙肝的α-干擾素，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4阻斷抗體，腫瘤疫苗等。上世紀(jì)50年代開始，HT的發(fā)病率逐漸增高，年發(fā)病率約為1/1 000人，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的患病率約為8/1 000人[1]，女性的患病率是男性的8倍以上，亞洲和白種人的發(fā)病率高于非洲和美洲人。筆者回顧我院490例經(jīng)術(shù)后病理確診HT患者的臨床資料，探討手術(shù)切除標(biāo)本中HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床及病理特點(diǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2007年1月至2014年6月本院行手術(shù)治療的490例病理確診HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，排除既往甲狀腺手術(shù)史患者；男9例（1.8%），女481例（98.2%），年齡13～74（45.7±11.1）歲，病史3d～15年。490例患者中合并惡性結(jié)節(jié)305例，其中男5例，女300例，平均年齡（43.3±10.4）歲；包括甲狀腺乳頭狀癌(PTC)303例，甲狀腺濾泡癌1例，甲狀腺髓樣癌1例；合并良性結(jié)節(jié)185例，其中男4例，女181例，平均年齡（49.8±10.9）歲。490例患者中455例因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)就診，35例因頸部不適或觸及頸部腫塊感就診。

1.2 方法 根據(jù)最終病理結(jié)果，將患者分成HT合并惡性結(jié)節(jié)組（簡稱惡性組，包括各種甲狀腺癌）和HT合并良性結(jié)節(jié)組（簡稱良性組，包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、HT自身結(jié)節(jié)），分析兩組患者一般資料、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲診斷、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）、術(shù)后病理等結(jié)果，比較甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)在HT中的臨床特點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；HT合并惡性結(jié)節(jié)的影響因素分析采用logistic多因素回歸分析。術(shù)后常規(guī)病理確診甲狀腺癌為金標(biāo)準(zhǔn)，對術(shù)前超聲、術(shù)前細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺進(jìn)行評(píng)估：a為真陽性，b為假陽性，c為假陰性，d為真陰性，靈敏度為a/（a+c），特異度為d/（b+d）；陽性預(yù)測值為a/（a+b），陰性預(yù)測值為d/（c+d）。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查的比較490例HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，惡性組305例，良性組185例，所有患者術(shù)前均常規(guī)檢測甲狀腺自身抗體以及甲狀腺功能。對兩組患者的一般資料、甲狀腺自身抗體、甲狀腺功能進(jìn)行單因素分析顯示：惡性組與良性組之間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）；兩組間游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.102、0.492、0.924、0.092），而促甲狀腺素（TSH）升高與否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.004），提示TSH升高是HT合并惡性結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，詳見表1。

2.2 兩組患者彩超檢查結(jié)果的比較 490例患者術(shù)前均行高頻二維彩超，術(shù)前彩超診斷甲狀腺結(jié)節(jié)，考慮惡性171例（實(shí)際惡性153例），性質(zhì)待定177例（實(shí)際惡性112例），考慮良性142例（實(shí)際良性102例），術(shù)前彩超診斷HT的靈敏度為74.7%。對兩組患者的甲狀腺結(jié)節(jié)聲像圖表現(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示惡性組甲狀腺結(jié)節(jié)的鈣化、邊界不清、懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率高于良性組，詳見表2。

表1 兩組患者一般資料及術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

表2 兩組患者彩超檢查結(jié)果比較（例）

2.3 病理檢查

2.3.1 FNAC 16例患者術(shù)前行FNAC，其靈敏度為100.0%，特異度為60.0%，陽性預(yù)測值為84.6%，陰性預(yù)測值為100%。FNAC將2例良性患者誤認(rèn)為是惡性，這可能與HT中局灶出現(xiàn)了濾泡上皮異性增生有關(guān)。

2.3.2 術(shù)中冷凍 490例患者術(shù)中均常規(guī)行快速冷凍切片病理學(xué)檢查，305例惡性結(jié)節(jié)有19例術(shù)中冰凍報(bào)告良性，術(shù)中冷凍診斷的靈敏度為93.8%，特異度為100.0%，陽性預(yù)測值為100.0%，陰性預(yù)測值為90.7%。

2.3.3 術(shù)后常規(guī)病理檢查 良性組中合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫15例，甲狀腺腺瘤24例，自身形成結(jié)節(jié)146例（濾泡上皮細(xì)胞增生70例，局部濾泡上皮有異型增生28例）。惡性組中PTC303例（占99.3%），其中微小乳頭狀癌199例（占65.7%），平均癌灶直徑為0.58mm，微小癌中淋巴結(jié)總體轉(zhuǎn)移率為27.6%（55/199），VI區(qū)轉(zhuǎn)移率為24.1%（48/199），側(cè)頸部轉(zhuǎn)移率為8.5%（17/199）；非微小乳頭狀癌（直徑＞1cm）中淋巴結(jié)總體轉(zhuǎn)移率為55.8%（58/104），VI區(qū)轉(zhuǎn)移率為48.1%（50/104），側(cè)頸部轉(zhuǎn)移率為21.2%（22/104），在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面，非微小癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于微小癌（P＜0.01），且微小癌組的年齡較非微小癌大（P＜0.01）。

2.4 HT合并惡性結(jié)節(jié)的影響因素分析 logistic多因素回歸分析顯示，年齡較小，TSH值升高，B超顯示鈣化、邊界不清、懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為HT合并惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表3 HT合并惡性結(jié)節(jié)的影響因素分析

3 討論

HT是一種常見的自身免疫性疾病，其病理特點(diǎn)為彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤、纖維化以及實(shí)質(zhì)萎縮。大約有90%的HT患者會(huì)出現(xiàn)TPOAb或AGAb升高[2]。超聲檢查可見甲狀腺回聲減低，不均一，或是出現(xiàn)低回聲結(jié)節(jié)[3-4]。本研究490例患者中有306例TPOAb升高（62.4%），382例TGAb升高（78.0%）。而有研究顯示AGAb的升高是HT合并PTC的獨(dú)立預(yù)測因素[5]。

隨著常規(guī)體檢和彩超檢查的普及，HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者逐漸增多。HT患者主要通過內(nèi)科治療，當(dāng)出現(xiàn)頸部壓迫癥狀、美容需要以及出現(xiàn)可疑惡性結(jié)節(jié)時(shí)才需要外科介入。HT患者會(huì)因?yàn)樽陨砻庖叩钠茐某霈F(xiàn)甲狀腺功能減低，而手術(shù)的介入會(huì)加速甲狀腺功能減低的這個(gè)過程。大部分HT患者是不需要手術(shù)治療的，術(shù)前判斷HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)很重要。

目前鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的主要方法有：FNAC，甲狀腺核素掃描，超聲，其中最具有診斷價(jià)值的是FNAC，其診斷甲狀腺癌的靈敏度可達(dá)到90%以上，陰性預(yù)測值為96%，但對濾泡癌的準(zhǔn)確率較低，而HT中濾泡細(xì)胞的改變可能被認(rèn)為是甲狀腺癌，造成假陽性，相反，如果組織量不夠也容易造成假陰性。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲已成為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性重要的方法，HT患者惡性結(jié)節(jié)的超聲特點(diǎn)與非HT患者基本一致。本研究中彩超診斷HT的靈敏度為74.7%，對兩組患者的甲狀腺結(jié)節(jié)B超聲像圖進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，惡性組的鈣化、邊界不清、懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率要高于良性組，多因素回歸分析也提示鈣化、邊界不清、懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為HT合并惡性結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，因此術(shù)前B超檢查對HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷有重要價(jià)值。本研究中，B超檢查性質(zhì)待定的為177例，術(shù)后病理證實(shí)為惡性112例，惡性比例高達(dá)63.3%，因此對于B超無法定性的結(jié)節(jié)，術(shù)前可針對性的進(jìn)行FNAC以增加診斷的可靠性。本研究中FNAC的例數(shù)較少，但其靈敏度為100%，特異度為60%。彩超的靈敏度79.3%，特異度為85%。FNAC將2例良性患者誤認(rèn)為是惡性，這可能與HT中局灶出現(xiàn)了濾泡上皮異性增生有關(guān)。

本研究探討了490例經(jīng)手術(shù)治療的HT患者資料，其中合并甲狀腺癌305例，惡性占比達(dá)到62.2%。但HT與PTC是否相關(guān)，至今仍沒有明確的結(jié)果[6-11]。關(guān)于HT與PTC關(guān)系的爭論由來已久，Dailey于1955年首先提出HT與PTC相關(guān)。在肝炎等疾病的研究中人們明確了慢性炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生是具有相關(guān)性的，使得人們也在思考甲狀腺炎是否與PTC相關(guān)。而關(guān)于這方面的研究可大體分為兩類，一類是基于FNAC，一類是基于手術(shù)病理。在一項(xiàng)包含8個(gè)FNAC研究的Meta分析中，18 023例HT患者中發(fā)生PTC的平均概率為1.2%。HT患者發(fā)生PTC的相對危險(xiǎn)度為0.39～1，平均值為0.69[12]。而基于手術(shù)病理的研究中發(fā)現(xiàn)9 431例HT患者發(fā)生PTC的平均概率為27.56%。HT患者發(fā)生PTC的相對危險(xiǎn)度為1.15～4.16，平均值為1.59[12]。兩種研究的結(jié)果差異很大，但筆者認(rèn)為基于FNAC的研究更具有可靠性，因?yàn)榛谑中g(shù)病理的研究，其手術(shù)的樣本本身就存在選擇偏倚。

有許多假說來解釋兩者的關(guān)系：從病理方面，最早Tamimi等[13]發(fā)現(xiàn)PTC患者腫瘤組織周圍淋巴細(xì)胞浸潤的比例較高，在PTC中高達(dá)58%，濾泡癌中為20%，腺瘤中為14%。各種炎癥細(xì)胞因子、生長因子會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞的破壞，在細(xì)胞修復(fù)過程中可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[14]。另一假說認(rèn)為，在PTC合并HT的患者中會(huì)出現(xiàn)TSH的升高，升高的TSH會(huì)刺激濾泡上皮增生，從而促進(jìn)乳頭狀癌的發(fā)生[15-16]。Mc Leod等[17]對5 786例甲狀腺癌患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)TSH與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，OR值為1.87～2.83（以TSH=10為界）。本研究中也有同樣的發(fā)現(xiàn)。另外有研究人員發(fā)現(xiàn)一些分子生物學(xué)標(biāo)志物可能參與了HT與PTC的發(fā)生。已知的PI3K通路復(fù)合物參與了腫瘤的發(fā)生過程，Larson等[18]發(fā)現(xiàn)在正常甲狀腺組織中PI3K通路復(fù)合物沒有表達(dá)，但在HT和PTC組織中PI3K通路復(fù)合物都有表達(dá)，而HT合并PTC的腫瘤組織中PI3K通路復(fù)合物呈現(xiàn)高表達(dá)。相反地，抑癌基因PTEN在正常甲狀腺和HT組織中表達(dá)，而在甲狀腺癌中只少量表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)BRAF突變可能參與了HT與PTC的聯(lián)系[19]。

總之，目前HT與PTC關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。基于FNAC的研究發(fā)現(xiàn)HT人群患PTC的概率并沒有增加，而基于手術(shù)病理的研究發(fā)現(xiàn)HT是PTC發(fā)生的一個(gè)高危因素，這可能是由于手術(shù)的選擇偏倚造成。本次回顧性的手術(shù)資料中HT患者中癌的占比很高，但并不能支持HT是PTC危險(xiǎn)因素的假設(shè)，應(yīng)通過大樣本的HT和非HT人群的前瞻性研究對這個(gè)問題進(jìn)行進(jìn)一步的探討，但是對于HT為背景的甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)前B超及FNAC檢查具有很好的鑒別作用。

[1]CaturegliP,Remigis A D,Rose N R.Hashimoto thyroiditis:clinical and diagnostic criteria[J].Autoimmun Reviews,2014,13(4-5): 391-397.

[2]Yuan S,Li Q,Zhang Y,et al.Changes in anti-thyroglobulin IgG glycosylation patterns in Hashimoto's thyroiditis patients[J].The Journal of clinical endocrinology and metabolism,2015,100(2): 717-724.

[3]Wu H,Zhang B.Ultrasonographic appearance of focal Hashimoto's thyroiditis:A single institution experience[J].Endocrine Journal,2015,62(7):655-663.

[4]Magri F,Chytiris S,Capelli V,et al.Shear wave elastography in the diagnosis of thyroid nodules:feasibility in the case of coexistent chronic autoimmune Hashimoto's thyroiditis[J].Clinical endocrinology,2011,76(1):137-141.

[5]Azizi G,Keller J M,Lewis M,et al.Association of Hashimoto's thyroiditis with thyroid cancer[J].Endocrine-related cancer,2014, 21(6):845-852.

[6]Noureldine S I,Tufano R P.Association of Hashimoto's thyroiditis and thyroid cancer[J].Current opinion in oncology,2015,27(1): 21-25.

[7]Girardi F M,Barra M B,Zettler C G.Papillary thyroid carcinoma: does the association with Hashimoto's thyroiditis affect the clinicopathological characteristics of the disease?[J].Brazilian Jour-nalof Otorhinolaryngology,2015,81(3):283-287.

[8]de Alcantara-Jones D M,de Alcantara-Nunes T F,Rocha Bde O,et al.Is there any association between Hashimoto's thyroiditis and thyroid cancer?A retrospective data analysis[J].Radiologia brasileira,2015,48(3):148-153.

[9]Paparodis R,Imam S,Todorova-Koteva K,et al.Hashimoto's thyroiditis pathology and risk for thyroid cancer[J].Thyroid, 2014,24(7):1107-1114.

[10]Konturek A,Barczynski M,Nowak W,et al.Risk of lymph node metastases in multifocalpapillary thyroid cancer associated with Hashimoto's thyroiditis[J].Langenbeck's archives of surgery/ Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie,2014,399(2):229-236.

[11]Ehlers M,Schott M.Hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid cancer:are they immunologically linked?[J].Trends in endocrinology and metabolism:TEM,2014,25(12):656-664.

[12]Jankovic B,Le K T,Hershman J M.Hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid carcinoma:is there a correlation[J].J Clin EndocrinolMetab,2013,98(2):474-482.

[13]Tamimi D.The association between chronic lymphocytic thyroiditis and thyroid tumors[J].Int J Surg Pathol,2002,10(2): 141-146.

[14]Buyukasik O,Hasdemir A O,Yalcin E,et al.The association between thyroid malignancy and chronic lymphocytic thyroiditis: should it alter the surgicalapproach[J].EndokrynolPol,2011,62 (4):303-308.

[15]Mukasa K,Noh J Y,Kunii Y,et al.Prevalence of malignant tumors and adenomatous lesions detected by ultrasonographic screening in patients with autoimmune thyroid disease[J].Thyroid,2011,21(1):37-41.

[16]Lun Y,Wu X,Xia Q,et al.Hashimoto's thyroiditis as a risk factor of papillary thyroid cancer may improve cancer prognosis[J].O-tolaryngology head and neck surgery,2013,148(3):396-402.

[17]McLeod D S,Watters K F,Carpenter A D,et al.Thyrotropin and thyroid cancer diagnosis:a systematic review and dose-response meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(8): 2682-2692.

[18]Larson S D,Jackson L,Riall T,et al.Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto's thyroiditis and the role of the PI3K/AKT pathway[J].J Am Coll Surg,2007,204(5):764-773.

[19]Zeng R C,Jin L P,Chen E D,et al.Potential relationship between Hashimoto's thyroiditis and BRAF mutation status in papillarythyroid cancer[J].Head&neck,2015.doi:10.1002/hed.24149.

2015-06-15）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院頭頸外科

王可敬，E-mail：wangkj@zjcc.org.cn