徐澤航 蔣峻 孫勇 王建安

冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后氯吡格雷抵抗臨床分析

徐澤航 蔣峻 孫勇 王建安

目的探討與冠心病患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗現(xiàn)象相關(guān)的危險因素。方法108例冠心病患者（男性82例，女性26例，年齡29～90歲）行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）。術(shù)前服用阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg，術(shù)后服用阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d，術(shù)后第3天進(jìn)行血栓彈力圖凝血分析儀檢測，根據(jù)二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)血小板聚集抑制率＜30%和＞30%分為氯吡格雷抵抗組與氯吡格雷不抵抗組。分析比較組間吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、血脂、血小板計數(shù)、血糖、C反應(yīng)蛋白。結(jié)果42例患者存在氯吡格雷抵抗，兩組患者吸煙史、糖尿病史、血小板計數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.210、7.848、2.251，P＜0.05）。logistic回歸分析結(jié)果顯示氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素為吸煙史（OR=4.707，95%CI=1.796～12.316，P＜0.01）、糖尿病史（OR=3.625，95%CI=1.363～9.641，P＜0.05）、血小板計數(shù)（OR=0.990，95%CI=0.983～0.997，P＜0.01）。結(jié)論P(yáng)CI術(shù)后的冠心病患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高，糖尿病史、無吸煙史、血小板計數(shù)較高者易發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。

氯吡格雷抵抗；血栓彈力圖；冠心??；危險因素

急性冠狀動脈綜合征是冠心病重要的表現(xiàn)形式，主要由于形成動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊破裂，血小板活化聚集并形成血栓，從而導(dǎo)致心血管不良事件。經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）手術(shù)是急性冠狀動脈綜合征血管再通的重要治療方法，術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防血栓形成。近年來，臨床上部分PCI術(shù)后患者對氯吡格雷藥物反應(yīng)性低，甚至不發(fā)生反應(yīng)，仍有血栓形成并發(fā)主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險，稱為氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[1]，此已引起學(xué)術(shù)界的重視。本研究通過血栓彈力圖凝血分析儀檢測樣本，測定PCI術(shù)后患者服用氯吡格雷之后的血小板聚集抑制率，分析氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的危險因素，為臨床PCI術(shù)后預(yù)防血栓形成提供參考。

1 資料和方法

1.1一般資料選取2010年1月至2013年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院診斷為急性冠狀動脈綜合征，且入院期間行PCI術(shù)的患者108例，男性82例，女性26例，年齡29～90（61.7±14.9）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病或者出血傾向、出血性疾病，血小板計數(shù)＜100×109/L或＞450×109/L，血紅蛋白＜90g/L，近1個月有較大外傷手術(shù)，術(shù)前使用華法林等其他影響血小板功能的藥物，抑制CYP3A4或以CYP3A4為底物的藥物,阿司匹林或氯吡格雷藥物過敏或存在使用禁忌，各種急、慢性感染，嚴(yán)重肝、腎功能不全，惡性腫瘤，嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病，器官移植術(shù)后，已經(jīng)發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率＜30%為氯吡格雷抵抗組（n=42）[2]，男性30例，女性12例，年齡49～88（66.10±11.32）歲；ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率＞30%則為氯吡格雷不抵抗組（n=66），男性52例，女性14例，年齡29～90（67.79±16.88）歲。氯吡格雷抵抗組ADP血小板聚集抑制率為（16.0±8.1）%，氯吡格雷不抵抗組ADP血小板聚集抑制率（54.4±17.3）%。

1.2方法

1.2.1一般資料采集個人臨床資料包括所有患者一般情況（吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、目前服藥情況），相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果（血小板計數(shù)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I）。

1.2.2血標(biāo)本的采集和檢驗(yàn)所有患者在PCI術(shù)后3d（防止合用的低分子肝素影響結(jié)果）晨起空腹抽取靜脈血。所有血標(biāo)本在抽血后2h內(nèi)送至檢驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，采用血栓彈力圖凝血分析儀（美國Haemoscope公司，TEG5000）進(jìn)行化驗(yàn)，所有樣本在檢驗(yàn)室一次性檢測，相同試劑均為同一廠家同一批次生產(chǎn)。

1.2.3治療方法患者術(shù)前均常規(guī)服用負(fù)荷劑量阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg，術(shù)后服用阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，采用logistic回歸分析各種可能的危險因素，計算OR值及95%CI。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組一般資料比較[例（%）]

由表1可見，兩組患者在吸煙史、糖尿病史方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01），兩組高血壓史、高脂血癥史、既往PCI治療史、應(yīng)用藥物方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表2。

由表2可見，氯吡格雷抵抗組血小板計數(shù)高于氯吡格雷不抵抗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白和肌鈣蛋白I比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素分析見表3。

由表3可見，各項高危因素與氯吡格雷抵抗的聯(lián)系強(qiáng)度：無吸煙史＞糖尿病史＞血小板計數(shù)。用logistic回歸進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素為無吸煙史（P＜0.01，OR=4.704，95% CI=1.796～12.316）、糖尿病史（P＜0.05，OR=3.625，95%CI=1.363～9.641）、血小板計數(shù)偏高（P＜0.01，OR=0.990，95%CI=0.983～0.997）。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素分析

2.4隨訪結(jié)果108例患者均進(jìn)行為期1年的術(shù)后隨訪，結(jié)果顯示氯吡格雷抵抗組MACE 6例，其中全因死亡1例、非致死性心肌梗死3例及靶血管再次血運(yùn)重建2例；氯吡格雷不抵抗組MACE 2例,其中全因死亡及非致死性心肌梗死各1例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.741，P＜0.05）。

3 討論

冠心病PCI術(shù)后通過預(yù)防血管血栓形成，從而預(yù)防心肌再梗死、支架內(nèi)再狹窄等MACE，對改善患者預(yù)后具有重要意義。氯吡格雷通過其具有活力的代謝產(chǎn)物，選擇性同時不可逆性與ADP受體P2YAC結(jié)合，使ADP結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目不足，從而使ADP對腺苷環(huán)化酶的抑制作用受到阻斷，使血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）發(fā)生磷酸化，抑制糖蛋白GPⅡ/Ⅲa的作用，最終發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。但是部分患者在服用氯吡格雷之后，反應(yīng)性低甚至無反應(yīng)，使氯吡格雷未達(dá)到預(yù)期效果，血栓形成仍有高風(fēng)險，存在著氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[1]，此時可以通過一些方法檢測出這部分存在著氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的人群，從而預(yù)測并采取措施降低血栓事件風(fēng)險。近年來氯吡格雷抵抗現(xiàn)象逐漸成為研究熱點(diǎn)，具有重要臨床價值。

Snoep等[3]檢測發(fā)現(xiàn)氯吡格雷發(fā)生率為5%～44%。本研究采用血小板彈力圖凝血分析儀，檢測結(jié)果為38.8%，在Snoep等報道范圍內(nèi)。血栓彈力圖法[4]動態(tài)監(jiān)測凝血全過程，評估血小板與凝血聯(lián)級反應(yīng)相互作用，直接觀察凝血機(jī)制信息，其敏感度強(qiáng)，結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性好，并且很快得出結(jié)果，因此本研究采用此方法。Hobson等[5]發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在女性患者中更容易發(fā)生，可能與男性患者中CYP2C19缺失功能的等位基因有關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)患者中其性別存在顯著性差異，這可能與選取的研究對象中女性比例偏低，從而引起偏倚有關(guān)。吸煙是冠心病的危險因素，無論主動吸煙還是被動吸煙，吸煙者比不吸煙者發(fā)病率和病死率要明顯增高，且與每日吸煙的支數(shù)有相關(guān)性，但是本研究中發(fā)現(xiàn)無吸煙史的患者更容易引起氯吡格雷抵抗，無吸煙是氯吡格雷抵抗的危險性因素。Matetzky等[6]認(rèn)為可能是因?yàn)橄銦熤写嬖诙喹h(huán)芳烴可激活CYP1A2同工酶，誘導(dǎo)CYP1A2生成，加強(qiáng)肝細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶代謝能力，增加氯吡格雷代謝產(chǎn)物，增強(qiáng)氯吡格雷抗血小板作用,減少氯吡格雷抵抗。因此雖然吸煙是冠心病發(fā)病的高危因素，但不吸煙人群氯吡格雷抵抗發(fā)生率高于吸煙人群。盡管如此從冠心病本身發(fā)病危險因素及患者長遠(yuǎn)生存利益來看，應(yīng)反對吸煙，盡早戒煙。

本研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。糖尿病是心血管疾病的一個獨(dú)立危險因素。胰島素可抑制血小板活化，通過血小板L-Ar/NO系統(tǒng)發(fā)揮作用，L-Ar/NO可產(chǎn)生環(huán)核苷酸抑制血小板活化，增加血小板內(nèi)cGMP水平，降低血小板內(nèi)鈣離子濃度，從而抑制血小板聚集[7]。糖尿病患者胰島素抵抗比例較高，患者對胰島素敏感度低，可能會引起高濃度胰島素血癥，患者呈高凝狀態(tài)。El Ghannudi等[8]研究表明，胰島素抵抗阻斷5-羥色胺和血小板活化因子誘導(dǎo)血小板變形這一信號，使血小板活動度增加，引起血小板聚集，容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。綜上所述，糖尿病胰島素抵抗影響著氯吡格雷抵抗的發(fā)生。

本研究還觀察到，氯吡格雷抵抗更多發(fā)生在基礎(chǔ)血小板高的患者。Ferreiro等[9]研究證實(shí)，基礎(chǔ)血小板高的患者，P選擇素分泌增多，P選擇素可刺激血小板脫顆粒，從而激活Ⅱb/Ⅲa受體，使血小板凝聚加強(qiáng)，引起氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗個體差異性大，還與基因多態(tài)性、基礎(chǔ)疾病、疾病狀態(tài)、腸道吸收差異、精神緊張等有關(guān)系，由于研究條件限制未進(jìn)行研究。

本研究為單中心研究，分組少，樣本量較少，尚需擴(kuò)大樣本才能使結(jié)果更可靠，沒有研究不同劑量氯吡格雷與抵抗的關(guān)系，樣本為非隨機(jī)性，可能存在選擇偏倚，為觀察性研究，未采取干預(yù)措施，無服藥前后血小板聚集率的相互對比，結(jié)論可能存在局限性，仍需更為科學(xué)的設(shè)計。

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Clinical analysis of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

XU Zehang,JIANG Jun,SUN Yong,etal.Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,Hangzhou 310000,

Corresponding author:XU Zehang,E-mail:672775418@qq.com.

ObjectiveTo explore associated risk factors of clopidogrel resistance in patients with coronary artery disease(CAD)after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods108 CAD patients underwent PCI.They were treated with oral aspirin 300 mg and clopidogrel 300 mg before and aspirin 100 mg and clopidogrel 75 mg daily after PCI.Thrombelastography was performed at the third day post PCI.The patients were divided into clopidogrel resistance group and non-clopidogrel resistance group based on adenosine diphosphate(ADP)induced platelet aggregation inhibition＜o(jì)r＞30%.The histories of diabetes,hypertension and smoking,serum lipid,platelet count, fast blood sugar and C-reaction protein were analyzed and compared between groups.ResultsClopidogrel resistance occurred in 42 cases.There was significant difference of the history of smoking and diabetes，and platelet counts between the two groups(all P＜0.05).Logistic regression analysis showed that no-smoking history(OR=4.707, 95%CI=1.796～12.316,P＜0.01),history of diabetes(OR=3.625,95%CI=1.363～9.641, P＜0.05),and high platelet counts(OR=0.990,95%CI=0.983～0.997,P＜0.01)were independent risk factors of clopidogrel resistance.Conclusion The incidence of clopidogrel resistance is higher in CAD patients after PCI.No-smoking history,diabetes and high platelet counts are risk factors of clopidogrel resistance.

Clopidogrel resistance；Thrombelastography；Coronary artery disease；Risk factor

2015-05-18）

（本文編輯：楊麗）

310009浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心臟中心（徐澤航系浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生，現(xiàn)在浙江省立同德醫(yī)院心血管科工作）

徐澤航，E-mail：672775418@qq.com