袁鼎 陳國方 蔡小婕 江隆福

急性冠狀動脈綜合征強(qiáng)化他汀治療對術(shù)后室性心律失常及心率變異性的影響

袁鼎 陳國方 蔡小婕 江隆福

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以急性心肌缺血為特征的臨床綜合征，其中惡性心律失常是ACS患者早期主要的危險并發(fā)癥。他汀類藥物在ACS治療中的基石地位已得到廣泛認(rèn)同，強(qiáng)化他汀治療可降低ACS患者的病死率、降低血運(yùn)重建的風(fēng)險。目前已有臨床試驗證實，他汀類藥物同時具有抗心律失常作用[1]，可能是其能夠降低病死率的原因之一。本研究旨在評估ACS患者圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療對其術(shù)后30d室性心律失常發(fā)生率及心率變異性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2015年9月就診于寧波市第二醫(yī)院診斷為ACS并行PCI術(shù)的患者共80例，1例患者因術(shù)后出現(xiàn)腎功能異常退出研究，故最終入組79例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為他汀常規(guī)劑量組（常規(guī)組）和強(qiáng)化他汀治療組（強(qiáng)化組）。常規(guī)組36例，男性24例，女性12例，年齡32～80（55.3±14.5）歲；強(qiáng)化組43例，男性32例，女性11例，年齡31～78（56.5±13.3）歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死）的患者，Killip分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前已長期應(yīng)用β受體阻滯劑、胺碘酮等抗心律失常藥物或他汀類藥物；（2）有心律失常病史，如持續(xù)性心房顫動、心房撲動、頻發(fā)室性期前收縮等或已植入永久性起搏器者；（3）合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如活動性肝病、嚴(yán)重腎功能不全等疾??；（4）Killip分級Ⅲ～Ⅳ級，有嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克者；（5）在治療期間出現(xiàn)并發(fā)癥，如心肌病、肝腎功能異常等。1.2治療方法兩組患者入組時均行超聲心動圖檢查，并予以阿司匹林、氯吡格雷、貝那普利片、美托洛爾緩釋片等藥物治療。常規(guī)組：術(shù)前口服瑞舒伐他汀鈣（商品名可定，規(guī)格10mg，美國阿斯利康公司）10mg1次，術(shù)后長期維持10mg/d。強(qiáng)化組：在術(shù)前口服瑞舒伐他汀鈣口服20mg1次，術(shù)后20mg/ d維持1個月，在1個月后根據(jù)血脂情況酌情減量到10mg/d。

1.3觀察指標(biāo)記錄兩組患者入組時的血壓、心率、肌鈣蛋白、β受體阻滯劑劑量等一般情況，并詳細(xì)記錄兩組患者造影所見累及的血管病變數(shù)。

于術(shù)后48h及術(shù)后30d時分別行動態(tài)心電圖檢測，記錄室性心律失常發(fā)生情況及心率變異性相關(guān)指標(biāo)，并監(jiān)測期間兩組主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況。采用24h動態(tài)心電圖（美國DMS公司，型號DMS300-3A），由2位心電圖專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。人工識別心律失常波形，剔除偽差，過濾異位搏動，分別以時域法和頻域法測定心率變異性指標(biāo)。時域指標(biāo)包括：（1）SDNN：正常竇性R-R間期（NN間期）的標(biāo)準(zhǔn)差；（2）SDANN：全程記錄中每5min NN間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值；（3）RMSSD：相鄰NN間期之差均方根；（4）PNN50：相鄰NN間期之差＞50ms的心搏數(shù)除以總的NN間期個數(shù)（百分比）。頻域指標(biāo)采用低頻范圍（LF）：頻段0.04～0.15Hz，高頻范圍（HF）：頻段0.15～0.4Hz及低高頻比例（LF/HF）[2]。室性心律失常標(biāo)準(zhǔn)：頻發(fā)室性期前收縮（VPB）：24h≥5次/min，多源、成對和非持續(xù)性室性心動過速（NSVT）：24h連續(xù)≥4次室性QRS波群，頻率≥100次/min，發(fā)作時間＜30s，同時需除外加速性室性自主心律。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗（例數(shù)較少的采用Fisher精確概率法）。表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以

2 結(jié)果

2.1兩組基礎(chǔ)情況比較見表1。

由表1可見，兩組血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心率、肌鈣蛋白I、室壁瘤發(fā)生率、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、造影病變血管支數(shù)及β受體阻滯劑使用情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組基礎(chǔ)情況比較

2.2兩組間VPB和NSVT發(fā)生情況比較常規(guī)組、強(qiáng)化組術(shù)后48h發(fā)生NSVT分別為2例（5.6%），1例（2.3%），兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.02，P＜0.05）；常規(guī)組術(shù)后30d發(fā)生NSVT 1例（2.8%），強(qiáng)化組術(shù)后30d無一例發(fā)生NSVT。兩組VPB和NSVT發(fā)生次數(shù)比較見表2。見表2。

由表2可見，強(qiáng)化組術(shù)后48h、術(shù)后30d的VPB較常規(guī)組少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-41.3、-19.2，均P＜0.05）。兩組術(shù)后30d時的VPB均少于術(shù)后48h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-66.7、-15.7，均P＜0.05）。

表2 兩組VPB和NSVT發(fā)生次數(shù)比較（次）

2.3兩組心率變異性時域指標(biāo)比較見表3。

表3 兩組心率變異性時域指標(biāo)比較

由表3可見，強(qiáng)化組術(shù)后48h SDNN、RMSSD、PNN50均大于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.2、3.2、3.4，均P＜0.05）。強(qiáng)化組術(shù)后30d SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均大于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.3、2.1、2.1、2.6，均P＜0.05）。常規(guī)組術(shù)后30d的SDNN、SDANN、RMSSD均高于48h時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.8、2.6、9.3，均P＜0.05）。強(qiáng)化組術(shù)后30d的SDNN、SDANN、RMSSD均高于48h時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.4、3.3、6.5，均P＜0.05）。

進(jìn)一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組術(shù)后48h時SDNN＜70ms者21例（58.3%），強(qiáng)化組22例（51.2%）。常規(guī)組術(shù)后30d時SDNN＜70ms者10例（27.8%），強(qiáng)化組4例（9.3%）。兩組術(shù)后30d SDNN＜70ms者均少于術(shù)后48h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.7、16.4，均P＜0.05）。強(qiáng)化組SDNN＜70ms者百分率均低于常規(guī)組，且在術(shù)后30d時，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確概率法，P＜0.05）。

2.4兩組心率變異性頻域指標(biāo)比較見表4。

由表4可見，常規(guī)組、強(qiáng)化組術(shù)后30d時LF、HF均高于術(shù)后48h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.7、11.5，18.1、12.9，均P＜0.05），常規(guī)組、強(qiáng)化組術(shù)后30d LF/HF均低于術(shù)后48h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.6、-2.3，均P＜0.05），強(qiáng)化組術(shù)后48h LF、HF均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.6、4.3，均P＜0.05），強(qiáng)化組術(shù)后30d LF、HF亦高于常規(guī)組（t= 10.7、8.7，均P＜0.05），但兩組術(shù)后48h、術(shù)后30dLF/ HF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.81、-1.1，均P＞0.05）。

2.5隨訪結(jié)果（1）MACE發(fā)生率：PCI術(shù)后30d，兩組均無MACE發(fā)生。（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況：常規(guī)組無一例發(fā)生不良反應(yīng)，強(qiáng)化組退出研究的1例患者因術(shù)后血肌酐增高（88～150μmol/L），停用瑞舒伐他汀鈣，改阿托伐他汀鈣后2周門診復(fù)查，血肌酐恢復(fù)正常。

表4 兩組心率變異性頻域指標(biāo)比較

3 討論

ACS的罪犯病變通常由不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致，除罪犯斑塊外，常在同一冠狀動脈的不同節(jié)段或不同冠狀動脈合并存在多個不穩(wěn)定斑塊，導(dǎo)致患者急性期死亡和再缺血事件風(fēng)險升高。病變及不穩(wěn)定斑塊的特殊性決定了他汀類藥物在治療中的重要性，大量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實他汀類藥物能改善ACS患者預(yù)后，降低死亡率。目前我國的專家共識推薦在所有ACS患者術(shù)前啟動強(qiáng)化他汀治療，目的在于降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善預(yù)后[3]。

目前ACS患者院內(nèi)死亡多發(fā)生在患病24h內(nèi)，最常見原因是惡性室性心律失常，尤其是心室顫動，其中VPB和NSVT是主要誘因。故早期動態(tài)心電圖監(jiān)測VPB、NSVT是ACS患者發(fā)生惡性心律失常和猝死的重要預(yù)測指標(biāo)[4]。

心臟自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)，兩者支配著心臟的不同部位，維持心臟的正常節(jié)律及功能。一旦兩者之間的動態(tài)平衡被破壞，將導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，甚至猝死。ACS患者往往存在自主神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮而迷走神經(jīng)功能受到抑制，兩者的動態(tài)平衡被打破，心臟調(diào)節(jié)能力減弱，所以在ACS的急性期，容易誘發(fā)室性心動過速、心室顫動等惡性心律失常甚或心臟性猝死。

心率變異性是指自主神經(jīng)的變動影響下，一定時間范圍內(nèi)出現(xiàn)的心率變異數(shù)，是測定自主神經(jīng)活動的非侵入性指標(biāo)，在評價心血管疾病的預(yù)后以及MACE方面有參考意義[5]。心率變異性分析能較早地發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者的自主神經(jīng)功能損害程度，了解交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡度，盡早發(fā)現(xiàn)高危人群，在預(yù)防心臟性猝死具有特定價值。在早期的ATRAMI研究中，SDNN＜70ms就被證實是心肌梗死后死亡率的獨(dú)立危險因素[6]。目前大量研究認(rèn)為，對于急性心肌梗死患者發(fā)生室性心律失常及心臟性猝死，其效能優(yōu)于LVEF及心功能等級。在急性心肌梗死患者中心率變異性降低是獨(dú)立于其他傳統(tǒng)指標(biāo)以外，確定危險分層和判斷預(yù)后的敏感因子[7]。心肌缺血缺氧越重，自主神經(jīng)功能受損越明顯，心率變異性下降越明顯。

心率變異性的時域指標(biāo)反映了迷走神經(jīng)的活性，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50值增加，提示迷走神經(jīng)功能活性增高，優(yōu)勢在于計算簡單，但其靈敏度和特異度偏低，有時難以反映交感和副交感神經(jīng)間的平衡情況。而頻域指標(biāo)中的LF頻段面積提示交感神經(jīng)活性，HF頻段面積提示迷走神經(jīng)活性，LF/ HF能準(zhǔn)確反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性之間的平衡，是預(yù)測惡性心律失常的預(yù)測指標(biāo)，也是反映交感-迷走神經(jīng)張力平衡變化的可靠敏感指標(biāo)[8]。

目前研究認(rèn)為他汀除調(diào)脂作用外，還具有抗炎，改善內(nèi)皮功能，抑制血小板聚集的多效性，而眾多研究證實他汀具有抗心律失常的作用，并認(rèn)為這與他汀降低ACS患者死亡率有相關(guān)，且可能與其多效性密切相關(guān)[9-10]。更有研究表明，ACS患者中心率變異性指標(biāo)與C反應(yīng)蛋白等炎癥因子呈明顯負(fù)相關(guān)[11]，提示心率變異性降低可能與抗炎作用相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后48h時，瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療者較常規(guī)劑量者VPB發(fā)生減少，NSVT發(fā)生率降低，SDNN、RMSSD、PNN50增高，LF、HF也增高，顯示瑞舒伐他汀的抗心律失常作用可能與劑量相關(guān)，同時本研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后30d時，兩組的VPB次數(shù)、NSVT發(fā)生率進(jìn)一步減少，心率變異性等指標(biāo)進(jìn)一步增高，且強(qiáng)化組較常規(guī)組的獲益更明顯，更驗證了上述結(jié)果。

在本研究中我們同時發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化組術(shù)后48h時，相比常規(guī)組在VPB次數(shù)、NSVT發(fā)生率、SDNN＜70ms比例等有所下降，HF、LF明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。但當(dāng)時間節(jié)點延長到術(shù)后30d時，雖然VPB次數(shù)、SDNN＜70ms仍進(jìn)一步下降，但此時NSVT的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，心率變異性指標(biāo)中相對敏感度和特異度較高的LF/HF無論在術(shù)后48h還是術(shù)后30d，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組在術(shù)后30d的MACE發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然本研究的樣本量不大，觀察時間僅30d，可能影響到了觀察效果，但考慮到在心率變異性指標(biāo)中，SDNN的檢驗效率不如LF/HF，多項臨床研究中VPB和NSVT對心臟性猝死預(yù)測價值的結(jié)果也不一致，故從NSVT、LF/HF的結(jié)果來分析，提示強(qiáng)化他汀治療的時間窗延長至30d時可能不一定能進(jìn)一步獲益。

究其原因，我們推測他汀類藥物具有的抗心律失常作用可能是由于他汀減少心肌細(xì)胞缺血氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞損傷和鈣超載，從而減少缺血誘發(fā)的室性心律失常作用相關(guān)。同時他汀改善了交感神經(jīng)張力，改善缺血心肌細(xì)胞的局部狀態(tài)、提高心肌細(xì)胞的穩(wěn)定性，這些效應(yīng)可能也是與劑量相關(guān)性的。強(qiáng)化他汀較常規(guī)劑量通過更強(qiáng)的抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，更能夠抑制交感神經(jīng)活性、增加迷走神經(jīng)張力，增加心肌的電穩(wěn)定性和對缺血缺氧的耐受性，從而改善心率變異性，降低心律失常的發(fā)生。因此在急性期通過進(jìn)一步強(qiáng)化劑量，可能會帶來更多獲益，但當(dāng)急性期過后，心肌細(xì)胞的電重構(gòu)及電不穩(wěn)定趨于平穩(wěn)，兒茶酚胺、脂肪酸等水平逐漸下降，心肌交感和迷走神經(jīng)的平衡重新建立，在這樣的背景下，通過繼續(xù)維持大劑量應(yīng)用就不能帶來過多獲益。

綜上所述，我們認(rèn)為在ACS患者中早期強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療較常規(guī)劑量能進(jìn)一步改善增高患者的心率變異性，提高迷走神經(jīng)張力，穩(wěn)定自主神經(jīng)，從而減少VPB次數(shù)，降低NSVT發(fā)生率，改善預(yù)后，但進(jìn)一步延長強(qiáng)化他汀治療的時間窗可能不能帶來更多獲益，其結(jié)論尚待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實。

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2015-12-21）

（本文編輯：楊麗）

315000浙江省寧波市第二醫(yī)院心內(nèi)科

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