曹兆蘭，李鐵成，趙 麗

?

·用藥指導(dǎo)·

耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

曹兆蘭，李鐵成，趙 麗

目的 分析耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法 選取2011年參與連云港市第四人民醫(yī)院中國衛(wèi)生部-蓋茨基金會結(jié)核病防治項(xiàng)目的耐藥肺結(jié)核患者51例，均采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案6ZAm(Cm)LFx(Mfx)PAS(EMB)Pto/18ZLFx(Mfx)PAS(EMB)Pto進(jìn)行治療。查閱患者病歷資料并記錄耐藥肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 不同性別、年齡段和耐藥類型患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。51例患者發(fā)生不良反應(yīng)69次，其中胃腸道反應(yīng)占37.7%(26/69)、肝臟毒性占24.6%(17/69)、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛占13.0%(9/69)?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后維持原治療方案者46例，更換或調(diào)用藥物者16例，調(diào)整用藥劑量者4例，中斷治療者3例。結(jié)論 耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)重視對其不良反應(yīng)的監(jiān)測和處理，以保證治療效果。

結(jié)核，肺；藥物毒性；抗結(jié)核藥

曹兆蘭，李鐵成，趙麗.耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：104-106.[www.syxnf.net]

CAO Z L，LI T C，ZHAO L.Incidence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：104-106.

結(jié)核病是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病，近年來，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。耐藥肺結(jié)核已成為臨床結(jié)核病控制工作的3大挑戰(zhàn)之一，嚴(yán)重威脅人們的身體健康及生活質(zhì)量。耐藥肺結(jié)核的產(chǎn)生與細(xì)菌學(xué)、臨床規(guī)劃等有關(guān)，其治療時(shí)間長、治療難度大、用藥種類多、用藥劑量較大、不良反應(yīng)較多。研究表明，不良反應(yīng)是干擾結(jié)核病防治策略成功實(shí)施的重要因素之一[2-3]。耐藥肺結(jié)核患者化療過程中應(yīng)用抗結(jié)核藥物常引發(fā)不良反應(yīng)，故正確并及時(shí)監(jiān)測、發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)在耐藥肺結(jié)核的治療中具有重要作用。本研究旨在分析耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，以提高患者治療依從性和治愈率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年參與連云港市第四人民醫(yī)院中國衛(wèi)生部-蓋茨基金會結(jié)核病防治項(xiàng)目并經(jīng)痰基因芯片檢測提示耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)、廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)、耐利福平(RFP)非MDR-TB及在羅氏培養(yǎng)基上采用比例法藥敏試驗(yàn)確診的MDR-TB、XDR-TB、耐RFP非MDR-TB患者51例，其中男35例，女16例；年齡18～40歲12例，>40歲39例；耐藥情況：初始耐藥7例，獲得性耐藥44例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案6ZAm(Cm)LFx(Mfx)PAS(EMB)Pto/18ZLFx(Mfx)PAS(EMB)Pto治療24個(gè)月(Z：吡嗪酰胺，Am：丁胺卡那霉素，Cm：卷曲霉素，LFx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，PAS：對氨基水楊酸，EMB：乙胺丁醇，Pto:丙硫異煙胺)；治療時(shí)使用的藥物種類、規(guī)格和劑量均參照文獻(xiàn)[4]；治療期間每月檢查血尿常規(guī)和肝腎功能、電解質(zhì)、促甲狀腺激素(TSH)水平及聽力等。

1.2.2 不良反應(yīng)收集方法 設(shè)計(jì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)情況調(diào)查表，由專業(yè)人員查閱患者病歷，并記錄耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 不良反應(yīng)種類及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 不良反應(yīng)種類 胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛、腎臟毒性、超敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌紊亂、精神癥狀、甲狀腺功能紊亂、電解質(zhì)紊亂、耳毒性和前庭功能障礙、視神經(jīng)炎。

1.3.2 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 肝臟毒性、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌紊亂、甲狀腺功能紊亂、電解質(zhì)紊亂以患者病歷資料中實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為準(zhǔn)；胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛、超敏反應(yīng)、精神癥狀、耳毒性和前庭功能障礙、視神經(jīng)炎以病歷記錄的臨床癥狀為準(zhǔn)。因同一患者可能出現(xiàn)2種及以上不良反應(yīng)，故按不良反應(yīng)發(fā)生頻次計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 51例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)18例(35.3%)，其中男12例(34.3%)，女6例(37.5%)；年齡18～40歲3例(25.0%)，>40歲15例(38.5%)；初始耐藥3例(42.9%)，獲得性耐藥15例(34.1%)。不同性別、年齡段和耐藥類型患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.05、0.73、0.20，P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生頻次 患者共發(fā)生不良反應(yīng)69次，不良反應(yīng)發(fā)生頻次前3位為胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛，分別占37.7%、24.6%、13.0%，詳見表1 。

2.3 不良反應(yīng)治療情況 51例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后維持原治療方案者占66.7%(46/69)，更換或調(diào)用藥物者占23.2%(16/69)，調(diào)整用藥劑量者占5.8%(4/69)，中斷治療者占4.3%(3/69)；肝臟毒性易造成患者中斷治療。

表1 51例耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻次

3 討論

耐藥肺結(jié)核患者予以抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，是影響患者治療依從性，導(dǎo)致治療中斷或治療失敗的主要原因之一。治療的耐藥肺結(jié)核需多種抗結(jié)核藥物長期、規(guī)范、聯(lián)合治療兩年及以上，且每種藥物均有其自身毒性，易引發(fā)各種不良反應(yīng)，部分伴有高血壓、糖尿病及其他慢性疾病的患者更易發(fā)生肝腎功能損傷、視力模糊等，故耐藥肺結(jié)核患者服藥時(shí)需要密切觀察臨床癥狀，以免造成嚴(yán)重后果。研究表明，多種不良反應(yīng)疊加不會影響治療效果，但不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度會影響治療效果[5]。故臨床應(yīng)及時(shí)處理及預(yù)防不良反應(yīng)，以免影響治療效果。

蘇偉等[6]研究表明，耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為89.0%。劉群群等[7]研究表明，耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為82%。JOSEPH等[8]研究表明，耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為58%。本研究中耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為35.3%。分析原因?yàn)楸狙芯考{入的患者年齡≥18歲，根據(jù)患者身體狀況經(jīng)專家組共同決定并酌情調(diào)整服藥方案、劑量及種類，且難以接受大量抗結(jié)核藥物治療者未納入研究。本研究中耐藥肺結(jié)核患者共發(fā)生抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)69次，其中胃腸道反應(yīng)26次(占37.7%)、肝臟毒性17次(占24.6%)、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛9次(占13.0%)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[5-10]。蘇偉等[6]研究表明，抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)更換或停用可疑藥物者所占比例為32.7%；鄺浩斌等[11]研究表明，抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)需停藥處理者占69.5%。本研究中使用抗結(jié)核藥物治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)更換或調(diào)用藥物者占23.2%、調(diào)整用藥劑量者占5.8%、中斷治療者3例(3/69)。

本研究中患者出現(xiàn)精神癥狀1例，考慮為丙硫異煙胺所致，停用該藥后精神癥狀緩解，故治療過程中要密切關(guān)注患者的精神狀況，及時(shí)給予心理支持及停用導(dǎo)致精神癥狀的藥物；出現(xiàn)泌乳素增高1例，甲狀腺素增高1例，均考慮為丙硫異煙胺所致，停止該藥后患者甲狀腺素及泌乳素水平均恢復(fù)至參考范圍，故治療過程中需注意丙硫異煙胺對患者泌乳素、甲狀腺素水平及精神狀況的影響。本研究除1例糖尿病患者因血糖控制較差而停用丁胺卡那霉素外，其余患者均未停用丁胺卡那霉素治療。丙硫異煙胺和吡嗪酰胺治療耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)常導(dǎo)致中斷治療，故患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)重視患者主訴，及時(shí)監(jiān)測肝功能，以免引起嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療。耐藥肺結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)臨床處理時(shí)應(yīng)注意不要輕易停用核心藥物(注射劑類和喹諾酮類)，以免影響患者治療效果?？菇Y(jié)核藥物治療耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)在繼續(xù)予以抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)進(jìn)行對癥處理，并密切觀察患者臨床癥狀，必要時(shí)可更改治療方案，但不可中斷治療；患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(高熱、嚴(yán)重皮疹、皮膚黃染、視力模糊等)時(shí)可停用相關(guān)藥物，待各臟器功能恢復(fù)正常后重新開始治療，從引發(fā)不良反應(yīng)可能性最小的藥物開始逐一試用，由小劑量開始逐漸增加劑量，盡可能地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以免影響治療效果，提高患者的治療依從性。

綜上所述，耐藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)重視對其不良反應(yīng)的監(jiān)測和處理，以保證患者治療效果。但本研究樣本量小，且部分患者治療依從性較差，存在一定局限性，需在今后進(jìn)一步研究完善。

[1]ZHAO Y，XU S，WANG L，et al.National survey of drug-resistant tuberculosis in China[J].N Engl J Med，2012，366(23)：2161-2170.

[2]張忠順，肖和平.上海市肺科醫(yī)院首次復(fù)治肺結(jié)核臨床調(diào)查分析[J].中國防癆雜志，2010，32(1)：1-5.

[3]劉晶.抗肺結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的分析[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12(9)：73.

[4]曹兆蘭，李鐵成.51例耐藥肺結(jié)核的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2015，20(9)：1599-1602.

[5]郭蘇珊.75例耐多藥肺結(jié)核治療副作用及轉(zhuǎn)歸分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(3)：68-69.

[6]蘇偉，阮云洲，趙津，等.91例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[J].中國防癆雜志，2014，36(7)：560-565.

[7]劉群群，苗艷芳.耐多藥肺結(jié)核88例抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[J].中國藥物與臨床，2015，15(5)：730-732.

[8]JOSEPH P，DESAI V B，MOHAN N S，et al.Outcome of standardized treatment for patients with MDR-TB from Tamil Nadu，India[J].Indian J Med Res，2011(133)：529-534.

[9]T?RüN T，GüNG?R G，OZMEN I，et al.Side effects associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis[J].Int J Tuberc Lung Dis，2005，9(12)：1373-1377.

[10]劉凡平，張晨鈺，王云，等.耐多藥肺結(jié)核耐藥性分析及不良反應(yīng)對策[J].河北醫(yī)藥，2015，37(15)：2366-2368.

[11]鄺浩斌，譚守勇，謝育紅，等.耐多藥肺結(jié)核化學(xué)治療不良反應(yīng)及處理[J].結(jié)核病與肺部健康雜志，2015，4(4)：219-222.

(本文編輯：李潔晨)

Incidence of Adverse Reactions Caused by Antituberculosis Drugs in Patients with Drug-resistant Pulmonary Tuberculosis

CAOZhao-lan，LITie-cheng，ZHAOLi.TheFourthPeople′sHospitalofLianyungang，Lianyungang222000，China

Objective To analyze the incidence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis.Methods A total of 51 Patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis registed in China Ministry of Health and the Gates Foundation for Tuberculosis Control Project were selected in the Fourth People′s Hospital of Lianyungang in 2011，all of them received standardized treatment plan〔6ZAm(Cm)LFx(Mfx)PAS(EMB)Pto/18ZLFx(Mfx)PAS(EMB)Pto〕.The medical records were look up to analyze the incidence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs.Results No statistically significant differences of incidence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs was found in patients with different gender，age or drug resistance status(P>0.05).Of the 51 patients，69 times of adverse reactions were found，mainly including 26 times of gastrointestinal reactions(accounting for 37.7%)，17 times of hepatotoxicity(accounting for 24.6%)，9 times of joint pain or muscle pain(accounting for 13.0%).After occurrence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs，46 cases maintained the original treatment plan，16 cases change the treatment drugs，4 cases adjust the dosage of medication，3 cases interrupted the treatment.Conclusion The incidence of adverse reactions caused by antituberculosis drugs is relatively high in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis，clinicians should pay attention to the monitoring and treatment for adverse reactions to guarantee the clinical outcome.

Tuberculosis，pulmonary；Drug toxicity；Antitubercular agents

222000江蘇省連云港市第四人民醫(yī)院

R 521

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.030

2016-07-18；

2016-10-10)