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(1.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610036；2.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院兒科；3.陜西省安康市中醫(yī)醫(yī)院兒科)

·臨床醫(yī)學(xué)·

甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療RMPP患兒的臨床效果

王浩1，楊靜容2，歐靜琳3*

(1.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610036；2.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院兒科；3.陜西省安康市中醫(yī)醫(yī)院兒科)

目的觀察甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素對兒童難治性支原體肺炎(PMPP)的治療效果。方法以2013年3月～2015年6月在我院接受治療的80例PMPP患兒為觀察對象，并將其隨機分為對照組和觀察組，每組各40例患者。其中，對照組給予阿奈素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予甲潑尼松龍治療。觀察兩組患兒的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率；比較兩組患兒治療前后炎癥細(xì)胞因子水平及免疫指標(biāo)的差異。結(jié)果觀察組治療的總有效率明顯高于對照組，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒熱程、住院天數(shù)、阿奇霉素使用時間以及病情反復(fù)次數(shù)均較對照組少(P<0.05)；兩組患兒治療前的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和CRP等炎癥細(xì)胞因子水平無明顯差別，治療后，兩組患兒的上述指標(biāo)均降低，且觀察組降低更為明顯(P<0.05)；兩組患兒治療前IgG、IgM、CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+和CD4+/CD8+等血清免疫學(xué)活性指標(biāo)無明顯差別，治療后兩組患兒的IgG、IgM和CD3+/CD8+均下降，CD3+、CD3+/CD4+和CD4+/CD8+均升高，且觀察組上述指標(biāo)的變化更為明顯(P<0.05)；兩組患兒治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別(P>0.05)。結(jié)論甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素對兒童難治性支原體肺炎有較好的治療效果，可能與其能降低機體炎癥細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)有關(guān)，且對患兒副作用小，值得在臨床推廣應(yīng)用。

激素； 阿奇霉素； RMPP； 免疫系統(tǒng)

支原體肺炎( methylprednisolone，MP)又稱原發(fā)性非典型肺炎、冷凝集陽性肺炎，是由支原體(MP)感染引起的、呈間質(zhì)性肺炎及毛細(xì)支氣管炎樣改變，臨床表現(xiàn)為頑固性劇烈咳嗽的肺部炎癥。MP是兒童時期肺炎和其他呼吸道感染的重要病原之一。一般認(rèn)為MP為自限性疾病，經(jīng)過止咳、祛痰以及退熱等對癥處理后MP多可自愈。近年來由于醫(yī)院獲得性感染幾率的增加，難治性支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumonia，RMPP)的發(fā)生率占MP的15%以上[1-2]，臨床上對于RMPP的治療主要以大環(huán)內(nèi)酯類藥物如紅霉素、羅紅霉素或者阿奇霉素等抗生素治療為主，然而迄今為止對于小兒RMPP的臨床治療是否需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素仍然存在爭議。本次研究重在觀察甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素對兒童PMPP的治療效果，并初步探討其對于小兒體內(nèi)相關(guān)炎癥因子以及免疫狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象選取2013年3月～2015年6月在我院接受治療的難治性支原體肺炎患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無其他病原感染；③無自身免疫性疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③近期服用過激素抑制劑者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究對象80例，對照組40例，男23例，女17例，年齡6個月～12歲，平均4.86±1.35歲，觀察組40例，男21例，女19例，年齡7個月～12歲半，平均5.10±1.86歲。兩組患兒在年齡、性別等一般資料方面無明顯差別，具有可比性。本項研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會評審?fù)ㄟ^，且所有患兒家屬均知情同意。

1.2治療方法對照組給與常規(guī)低流量吸氧(1.5 L/min)、靜脈補液治療，靜脈給與阿奇霉素(批準(zhǔn)文號 國藥準(zhǔn)字H20020342，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠)10 mg/天·kg，每日一次，連續(xù)治療三日，后改為口服阿奇霉素(國藥準(zhǔn)字H10960167，生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g/片)5 mg/kg，每天3次，連續(xù)服用三日后停藥四日，靜脈給與丙種球蛋白10 mg/天·kg，每日一次，每次4h；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給與甲潑尼龍(批準(zhǔn)文號：進口藥品注冊證號H20110064，企業(yè)名稱：Pfizer ltalia Srl，規(guī)格：4 mg/片)2 mg/天·kg，連續(xù)使用4日后改為1 mg/天·kg。

1.3評價指標(biāo)觀察兩組患兒的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率；比較兩組患兒治療前后炎癥相關(guān)實驗室指標(biāo)(IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和CRP)及免疫指標(biāo)(IgG、IgM、CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+和CD4+/CD8+)的差異。其中治療效果的評定：顯效：體溫恢復(fù)正常，咳嗽癥狀基本消失，肺部喘鳴因及濕啰音消失，胸部或CT顯示陰影消失；有效：體溫基本恢復(fù)正常，咳嗽癥狀有所緩解，肺部喘鳴因及濕啰音明顯減少，胸部或CT顯示陰影消失；無效：體溫、咳嗽癥狀、肺部喘鳴因及濕啰音無明顯改善或加重，胸部或CT顯示陰影無明顯改善或加重，總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。

1.4指標(biāo)檢測一次性真空采血管(血液凝固實驗專用)內(nèi)有3.1%檸檬酸鈉,日本株氏會社生產(chǎn),嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)采集標(biāo)本，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和CRP檢測采用Sysmex系列CA-1500全自動血凝儀檢測，試劑由 DadeBehring公司配套生產(chǎn)。

采集患者清晨空腹血5 mL，置于肝素鈉抗凝管中，采用流式細(xì)胞儀雙標(biāo)法進行CD4+CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8以及CD4/CD8的表達(dá)檢測。相關(guān)標(biāo)記操作于5 mL抗凝管中進行，100 μL全血與CD4-FITC/CD8-PE抗體室溫反應(yīng)25 min ，采用紅細(xì)胞裂解液optiLYse C 溶血素溶解紅細(xì)胞，PBS液體洗滌三遍，每次5 min，生理鹽水重新懸浮細(xì)胞，上機檢測。(FACS calibur流式細(xì)胞儀購自美國BD公司)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果的比較表1顯示，觀察組治療的總有效率明顯高于對照組，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1兩組患者治療效果的比較

組別例數(shù)顯效有效無效總有效率對照組4012161270．0%觀察組401820295．0%χ2值8．658P值0．003

2.2兩組患兒治療一般情況的比較由表2可知，兩組患兒的治療效果存在較大差異，觀察組患兒熱程、住院天數(shù)、紅霉素使用時間以及病情反復(fù)次數(shù)均較對照組少(P<0.05)。

表2兩組患兒治療一般情況的比較

項目對照組觀察組t值P值熱程(天)12．63±3．528．86±2．355．634<0．001住院天數(shù)(天)16．78±3．4614．13±3．423．445<0．001紅霉素使用天數(shù)(天)8．12±2．635．56±1．675．197<0．001病情反復(fù)次數(shù)(次)3．14±0．851．02±0．2415．181<0．001

2.3兩組患兒治療前后炎癥相關(guān)實驗室指標(biāo)的比較由表3可知，兩組患兒治療前的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和CRP等炎癥細(xì)胞因子水平無明顯差別(P>0.05)，治療后，兩組患兒的上述指標(biāo)均降低，而觀察組降低更為明顯(P<0.05)。

表3兩組患者炎癥相關(guān)實驗室指標(biāo)的比較

指標(biāo)治療前對照組觀察組治療后對照組觀察組IL?6(pg/mL)62．34±6．8563．05±6．7142．63±4．87a28．96±2．67bcIL?8(pg/mL)756．92±12．96758．11±13．56346．82±10．26a210．56±10．36bcIL?10(pg/mL)18．25±4．2318．34±4．4614．26±3．67a9．23±2．82bcTNF?α(pg/mL)72．63±5．9673．12±5．6438．52±5．63a21．68±2．30bcIFN?γ(pg/mL)82．65±10．5682．27±9．8763．54±5．69a25．73±3．35bcCRP(mg/L)99．26±8．2199．38±8．6375．85±5．64a48．96±5．21bc

與對照組治療前比較，a:P<0.05；與觀察組治療前比較，b:P<0.05；c:P<0.05表示治療后兩組間比較

2.4兩組患兒治療前后免疫學(xué)活性指標(biāo)的比較

表4顯示，兩組患兒治療前IgG、IgM、CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+和CD4+/CD8+等血清免疫學(xué)活性指標(biāo)無明顯差別(P>0.05)，治療后兩組患兒的IgG、IgM和CD3+/CD8+均下降，CD3+、CD3+/CD4+和CD4+/CD8+均升高。而觀察組上述指標(biāo)的變化更為明顯(P<0.05)。

表4兩組患者免疫學(xué)活性指標(biāo)的比較

指標(biāo)治療前對照組觀察組治療后對照組觀察組IgG(g/L)7．62±2．137．64±1．986．45±2．05a6．12±1．68bcIgM(g/L)1．81±0．851．82±0．761．63±0．62a1．18±0．46bcCD3+(%)54．53±5．8255．24±6．1360．23±5．92a66．54±5．67bcCD3+/CD4+(%)35．62±4．2535．64±3．9539．52±4．12a43．81±3．87bcCD3+/CD8+(%)32．25±4．3232．43±3．8728．63±3．15a25．97±3．56bcCD4+/CD8+(%)1．21±0．351．23±0．461．48±0．57a1．62±0．59bc

與對照組治療前比較，a:P<0.05；與觀察組治療前比較，b:P<0.05；c:P<0.05表示治療后兩組間比較

2.5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較表5顯示，兩組患兒治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別(P>0.05)。

3 討 論

表5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

組別胃腸道反應(yīng)皮疹頭痛貧血對照組3240觀察組4321χ2值0．1570．2130．7211．013P值0．6920．6440．3960．314

兒童難治性支原體肺炎主要病原為肺炎支原體。由于小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完備，細(xì)胞免疫以及體液免疫雖然功能發(fā)育相對完好，但抗原提呈細(xì)胞APC的抗原提呈能力不足，引起的免疫反應(yīng)效應(yīng)較弱[3-4]。支原體雖然無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，但其形態(tài)多變性以及在肺泡表面上皮細(xì)胞中釋放的肽聚糖等致病物質(zhì)，可以進一步促進肺泡的損傷。RMPP的發(fā)生可能與支原體在支氣管肺泡黏膜表面的定植、局部炎癥反應(yīng)以及免疫調(diào)控紊亂有關(guān)[3]。臨床經(jīng)驗及資料表明，對于具有肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌等感染高危因素的患者，其發(fā)生RMPP的幾率可增加15%以上[5-6]，同時單純的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的治療效果不佳[7]。有研究者通過分析了167例小兒RMPP的臨床診治資料，發(fā)現(xiàn)15 mg/天·kg的阿奇霉素或者單劑量口服羅紅霉素150 mg治療28天后，25%患兒的咳咳咳痰癥狀以及低熱癥狀并無明顯緩解，同時部分患者血清學(xué)檢測可見IL-6、IL-8等炎癥因子的持續(xù)高表達(dá)，臨床治療預(yù)后不佳[8-9]。甲潑尼龍為糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GCS)類藥物，是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒的作用，本次研究重在探討阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍治療的臨床效果。

觀察組患兒聯(lián)合采用甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的熱程以及住院時間明顯縮短，抗生素使用時間不足6天，同時病情較為穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，嚴(yán)重的皮疹以及胃腸道反應(yīng)較少見。在炎癥初期，甲潑尼龍抑制毛細(xì)血管擴張，減輕滲出和水腫，又抑制白血細(xì)胞的浸潤和吞噬，而減輕炎癥癥狀，從而抑制的RMPP的進展，并顯著改善咳痰發(fā)熱等癥狀。另外，抗生素使用時間的縮短考慮甲潑尼龍可能具有抑制阿奇霉素降解、維持或者延長其半衰期的作用。 Shen，等[10]學(xué)者通過分析了反復(fù)支原體感染抗生素治療無效的患兒診治資料，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用2 mg/天·kg的潑尼龍后，其住院時間以及抗生素使用時間均縮短了20%。部分研究證實，RMPP的血清學(xué)炎癥反應(yīng)較MP患者更為明顯，過度激活的炎癥反應(yīng)將進一步促進疾病的進展[11-12]，本次研究發(fā)現(xiàn)觀察組患兒IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和CRP均明顯下降，其中IL-6、IL-8、IL-10的下降有助于抑制單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞向炎癥部位的募集和吞噬功能，而TNF-α、IFN-γ的下降將有助于抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，減輕肺泡上皮細(xì)胞間質(zhì)成分的增生和重塑，改善預(yù)后。IL-10可下降至9.5 pg/mL以下，而IL-6也下降至30 pg/mL，下降幅度較為明顯，另外CRP的顯著下降同樣提示RMPP臨床預(yù)后的改善。兩組患兒治療前后免疫學(xué)活性指標(biāo)的比較分析可見，IgG、IgM以及CD3+/CD8+均明顯下降，IgG、IgM以及CD3+/CD8+的下降可以抑制單核巨噬細(xì)胞對于正常上皮細(xì)胞的吞噬和損傷作用，改善CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Treg T的細(xì)胞毒性作用。另外，CD4+/CD8+的平衡對于維持體內(nèi)細(xì)胞免疫具有重要意義，觀察組治療后CD3+、CD3+/CD4+和CD4+/CD8+均明顯升高，T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞亞群以及T抑制/細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞亞群均明顯改善，二者可通過對于th1/th2的調(diào)節(jié)進而抑制過度的炎癥反應(yīng)，促進NK T細(xì)胞對于支原體的吞噬和殺傷作用。

總之，甲潑尼龍聯(lián)合抗生素對兒童難治性支原體肺炎有較好的治療效果，可能與其能降低機體炎癥細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)有關(guān)，且對患兒副作用小，值得在臨床推廣應(yīng)用。臨床上對于RMPP患兒，早期可給與甲潑尼龍2 mg/天·kg口服治療，并根據(jù)患兒的癥狀改善情況調(diào)整劑量至1 mg/天·kg，必要時可以通過檢測血清學(xué)以及免疫學(xué)指標(biāo)評估病情的轉(zhuǎn)歸情況。

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ClinicalEffectofMethylprednisoloneCombinedwithAzithromycimintheTreatmentofChildrenwithRMPP

WANG Hao,YANG Jingrong,OU Jinglin
(DepartmentofChengduXinqupeople’hospital,ChengduSichuan610036China)

ObjectiveTo observe the effect of methylprednisolone combined with antibiotics in the treatment of children suffered from refractory mycoplasma pneumonia(RMPP).Methods80 cases of patients with PMPP treated in our hospital from March 2013 to June 2015 in our hospital were selected and randomly divided into control group and observation group,40 cases in each group.The control group was treated with azithromycin,the observation group was treated with methylprednisolone and azithromycin.The therapeutic effect and adverse reactions were obseved,and the inflammatory cytokines and immune index between the two groups before and after treatment were tested.ResultsThe total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group(P<0.05); the treatment effecacy between the two groups,thermal process,length of stay,the use of antibiotics,and the number of patients with recurrent disease of observation group were less than the control group (P<0.05).The level of inflammatory cytokines such as IL-6,IL-8,IL-10,TNF-α,IFN-γ,and CRP had no significantly difference between the two groups before treatment,but the above indexes of the two groups all decreased after treatment,while the observation group was significantly lower (P<0.05).The serum immunological activity as IgG,IgM,CD3+,CD3+/CD4+,CD3+/CD8+,CD4+/CD8+,and CD3+/CD8+ of the two groups had no significant difference before treatment.After treatment,the level of IgG,IgM and CD3+/CD8+ were decreased,and CD3+,CD3+/CD4+,and CD4+/CD8+ all increased,the change of the observation group was more obvious (P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups in the treatment as gastrointestinal tract reaction,skin rash,headache,and so on(P>0.05).ConclusionsMethylprednisolone combined with antibiotics in the treatment of children with refractory Mycoplasma pneumonia has better therapeutic effect,which may due to it reduce the level of inflammatory cytokines and regulate the immune system.and it has little side effect,which is worth popularizing in clinical application.

hormone; azithromycin; RMPP; immune system

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.021

2016-01-09；

2016-06-26

*通訊作者，E-mail:362722974@qq.com.

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秦旭平)