孫志南 胡東來 黃益平 陳俊杰 金紅來 徐勝 郭曉東

術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞治療嬰兒腎母細胞瘤的療效觀察

孫志南 胡東來 黃益平 陳俊杰 金紅來 徐勝 郭曉東

目的 探討術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞治療嬰兒腎母細胞瘤的可行性。方法 2009年6月至2014年5月收治6例嬰兒單側(cè)腎母細胞瘤，術(shù)前評估腫瘤手術(shù)一期切除困難，所有嬰兒均行經(jīng)導(dǎo)管腎動脈化療栓塞，術(shù)后4周內(nèi)行腫瘤根治性手術(shù)切除，記錄并分析6例嬰兒的治療結(jié)果、并發(fā)癥及隨訪結(jié)果。結(jié)果 6例嬰兒介入后腫瘤體積均縮小，平均縮小39.03%（23.95%～61.8%），介入治療總有效率達83.33%（5/6）；手術(shù)中瘤體完整切除率為100%，無腫瘤破潰及污染腹腔情況。手術(shù)后隨訪時間平均為42.8個月，無腫瘤復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及死亡。結(jié)論 術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞治療嬰兒巨大腎母細胞瘤是安全、有效的，能為一期手術(shù)切除困難的腎母細胞瘤患兒提供一種新的治療模式。

嬰兒 腎母細胞瘤 化療 介入治療

腎母細胞瘤是一種嬰幼兒最常見的腎臟腫瘤。目前，臨床上腎母細胞瘤的治療多根據(jù)歐洲國際兒童腫瘤協(xié)會（the International Society of Pediatric Oncology，SIOP）和美國腎母細胞瘤研究組（National Wilms’Tumor Study Group，NWTSG）的兩種治療模式，歐洲SIOP主張對腎母細胞瘤采取術(shù)前全身靜脈化療使腫瘤縮小-手術(shù)切除-術(shù)后放/化療，美國NWTSG主張單側(cè)腎母細胞瘤手術(shù)切除-術(shù)后放/化療。而一期手術(shù)切除困難的晚期腎母細胞瘤采用多種藥物聯(lián)合、高強度化療，嚴重的毒副反應(yīng)必然影響患兒日后健康問題（如增加惡性腫瘤發(fā)生率、骨髓抑制、肝腎功能損害等）[1]。自1997年以來，國內(nèi)對兒童腎母細胞瘤采用術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞治療，取得良好的效果，同時也減輕了全身靜脈化療引起的毒副反應(yīng)，但術(shù)前一期切除困難的嬰兒腎母細胞瘤介入治療的報道較為少見?；仡櫺苑治鑫以菏罩?例嬰兒腎母細胞瘤經(jīng)術(shù)前動脈化療栓塞聯(lián)合手術(shù)治療的臨床資料，探討術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）在治療嬰兒腎母細胞瘤的可行性及有效性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2009年6月至2014年5月金華市中心醫(yī)院收治嬰兒單側(cè)腎母細胞瘤6例，平均月齡8.6個月（5～12個月）；男4例，女2例；左側(cè)3例，右側(cè)3例。臨床上患兒均以腹部包塊為首發(fā)癥狀，入院后根據(jù)臨床表現(xiàn)、腫瘤相關(guān)實驗室檢查、胸片、泌尿系（CT或MRI）及數(shù)字減影血管造影等檢查結(jié)果，影像學(xué)資料由影像科2位副主任以上醫(yī)師及小兒外科副主任醫(yī)師共同閱片后，臨床診斷腎母細胞瘤4例，其余2例經(jīng)鎮(zhèn)靜后超聲定位下行腫瘤芯針穿刺活檢診斷，排除孤立腎、雙側(cè)腎母細胞瘤。所有嬰兒因腫瘤體積巨大（最大徑＞10cm），且浸潤周圍重要的血管或臟器，一期根治性手術(shù)切除困難而術(shù)前行介入治療。介入后4周內(nèi)均行腫瘤根治切除，術(shù)后腫瘤標本病理學(xué)診斷與手術(shù)前臨床診斷一致。

1.2 影像學(xué)檢查 6例嬰兒均在介入前行腫瘤超聲、X線、CT或MRI檢查（圖1），腫瘤體積最大為16.3cm× 11.67cm×6.32cm，最小為10cm×10.25cm×6.76cm。根據(jù)CT或MRI測量腫瘤的長、寬及高，利用公式V=長cm×寬cm×高cm×π/6，計算腫瘤體積。

圖1 術(shù)前腹部增強CT提示：右腎母細胞瘤 （11.5cm× 10.41cm×9.48cm）（箭頭）

1.3 方法

1.3.1 治療方法 氣靜復(fù)合麻醉后，心電監(jiān)護下，采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮穿刺腹股溝股動脈，引入4F Cobra導(dǎo)管，對患側(cè)腎臟進行腎動脈造影，了解腫瘤血供（圖2），再做選擇或超選擇性插管進行腫瘤化療與栓塞（圖3），介入超選擇性腫瘤血管造影可見瘤體供血動脈增粗、扭曲，并發(fā)出多個分支，形成“抱球”征?；熕幬飫┝考八ㄈ麆┑倪x擇根據(jù)患兒體表面積和腫瘤的大小而定。常用化療藥物：長春地辛1.5mg/m2，阿霉素或表阿霉素10mg/m2，劑量按體表面積的1/3～1/2量；栓塞劑為：40%碘化油0.5ml/kg，明膠海綿(1mm×1mm×1mm)。將超液化碘油與藥物充分混勻后經(jīng)導(dǎo)管注入瘤體毛細血管及栓塞，明膠海綿行瘤體供血動脈主干栓塞。按照化療原則，輔助應(yīng)用藥物水化、利尿、止吐等防治化療藥物不良反應(yīng)。介入治療2～4周內(nèi)行腹部增強CT檢查，評估腫瘤手術(shù)難度，制定腫瘤根治性切除治療方案。術(shù)后病理證實均為腎母細胞瘤，分別為上皮型2例、混合型3例及間葉型1例；切緣及切除淋巴結(jié)陰性；術(shù)后全部嬰兒根據(jù)SIOP標準行全身靜脈化療。

1.3.2 介入治療后療效判定及不良反應(yīng)監(jiān)測 顯效：腫瘤縮小率≥50%；有效：25%≤腫瘤縮小率＜50%；穩(wěn)定：瘤體縮小或增大＜25%；惡化：瘤體增大≥25%。介入治療后觀察嬰兒有無發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、腹痛等癥狀，術(shù)后1周內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)等檢查。

圖2 介入化療栓塞前行腫瘤供血動脈造影呈現(xiàn)“抱球”征（箭頭）

圖3 介入術(shù)中見化療藥物、碘油及明膠海綿沉積于腫瘤內(nèi)

2 結(jié)果

2.1 介入治療后手術(shù)時間、腫瘤縮小及壞死情況 TACE后1周內(nèi)手術(shù)1例、2周內(nèi)2例及4周內(nèi)3例，手術(shù)根治前復(fù)查腹部增強CT發(fā)現(xiàn)6例腫瘤都有不同程度縮小，平均縮小39.03%（23.95%～61.8%）；顯效1例、有效4例、穩(wěn)定1例，總有效率達83.33%（5/6）。術(shù)后剖開瘤體可見液化及壞死區(qū)域面積平均為53.92%，瘤體中可見栓塞毛細血管（圖4）。

圖4 術(shù)后剖開瘤體可見腫瘤內(nèi)壞死灶（黑箭頭），正常腎實質(zhì)受腫瘤壓迫、萎縮（白箭頭）

2.2 TACE術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況 TACE后6例嬰兒均無穿刺部位血腫及過敏反應(yīng)。發(fā)熱3例，一般為37.4～39.3℃，經(jīng)物理降溫及對癥處理后體溫下降，持續(xù)3～6d。惡心伴嘔吐2例，經(jīng)對癥治療后3d恢復(fù)正常。無肉眼血尿、骨髓抑制、肝腎功能不全等不良反應(yīng)。6例均獲隨訪，平均隨訪時間為42.8個月（17～76個月），定期復(fù)查無腫瘤復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及死亡（見表1）。

3 討論

腎母細胞瘤（nephroblastoma）又稱腎胚胎瘤、Wilms’Tumor，是嬰幼兒最常見的腎臟惡性腫瘤，占兒童腫瘤的6%[2]。目前，國際上對腎母細胞瘤的研究組主要包括SIOP，NWTSG（現(xiàn)稱COG）及英國兒童腫瘤研究組（UK Children’s Cancer Study Group，UKCCSG）。SIOP和UKCCSG主張術(shù)前輔助化療-腫瘤根治性切除-術(shù)后放化療。由于SIOP多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前全身靜脈化療優(yōu)點在于：（1）使腫瘤體積縮小，包膜增厚，減少術(shù)中瘤體破潰[3]；（2）化療后能使一部分腫瘤出現(xiàn)病理“降期”現(xiàn)象，降低術(shù)后化療強度及毒副反應(yīng)[4-5]。但對于晚期腎母細胞瘤體積巨大，常浸潤周圍血管及臟器，臨床處理起來相當棘手，而最近研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎母細胞瘤的體積大小也是預(yù)后好壞的獨立危險因素[6]。

表1 6例患兒TACE相關(guān)臨床資料

自1997年以來，國內(nèi)學(xué)者把TACE技術(shù)運用到小兒腎母細胞瘤的術(shù)前治療，取得較好的效果[3，7-8]。隨著腫瘤介入技術(shù)和介入材料的不斷進步與發(fā)展，以往只能在年齡較大兒童中操作的介入治療同樣也能應(yīng)用于嬰幼兒腫瘤的術(shù)前治療，TACE應(yīng)用于嬰兒腎母細胞瘤是一種新的治療模式，并能在一期手術(shù)根治困難的腎母細胞瘤中發(fā)揮出其特有的優(yōu)勢，減少患兒全身化療的毒副反應(yīng)。

TACE是一種將化療藥物與栓塞劑直接注入瘤動脈內(nèi)，增加腫瘤局部藥物濃度，讓化療藥在腫瘤內(nèi)緩慢釋放，更好發(fā)揮腫瘤細胞殺滅及減少全身毒副反應(yīng)，避免對其他器官的損壞（如骨髓抑制、腎功能受損、增加其他臟器腫瘤發(fā)生率等）。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助性TACE治療腎母細胞瘤同樣能有效抑制腫瘤的迅速生長，并使腫瘤血供減少，瘤體表面血管萎陷，腫瘤縮小，避免術(shù)中瘤體破裂，有利于手術(shù)切除腫瘤，減低術(shù)后化療強度[3]；并發(fā)現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)組，術(shù)后無瘤生存率約87%～100%[8-9]。術(shù)前TACE治療腎母細胞瘤術(shù)后標本可見壞死區(qū)域面積明顯高于單純手術(shù)組，顯微鏡下可見瘤體內(nèi)大量淋巴細胞浸潤及間質(zhì)纖維增生，還能有效抑制腫瘤細胞核分裂、促進瘤細胞Bax蛋白過表達，加速腎母細胞瘤瘤細胞的凋亡[9]。本組6例中介入治療后瘤體均有縮小，最大縮小率為61.8%；手術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體包膜增厚，易于分離，術(shù)中無瘤體破裂，腫瘤切除率達到100%；術(shù)后瘤體大體標本內(nèi)可見不規(guī)則的壞死灶，與文獻報道相符。術(shù)后所有嬰兒獲得隨訪，定期檢查無腫瘤復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及死亡情況。

術(shù)前TACE與全身靜脈用藥相比，其優(yōu)點在于：（1）瘤體內(nèi)瞬間局部藥物濃度明顯高出靜脈藥物濃度；（2）動脈給藥的首過效應(yīng)作用，使外周最大藥物濃度和血漿藥物濃度-時間曲線下面積較靜脈用藥明顯減低，從而減少藥物毒副反應(yīng)；（3）化療栓塞的緩釋作用，延長藥物局部作用時間。本組嬰兒中3例行明膠海綿栓塞后均出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，對癥處理后一般在1周內(nèi)能緩解；另外3例無明膠海綿栓塞的術(shù)后無明顯不良反應(yīng)，考慮明膠海綿栓塞瘤體供血動脈后出現(xiàn)相應(yīng)瘤體腫脹缺血、壞死有關(guān)。本組嬰兒中尚未發(fā)現(xiàn)血白細胞下降等骨髓抑制情況，考慮術(shù)中使用化療藥物量較正常劑量減少有關(guān)。

腎母細胞瘤TACE后多長時間行根治性手術(shù)尚未達成統(tǒng)一意見，國外報道TACE后48h內(nèi)行腫瘤根治性手術(shù)[10]，但國內(nèi)多數(shù)報道多數(shù)在TACE后4周內(nèi)行根治性手術(shù)[3，8，11]。主要原因：（1）研究表明TACE后數(shù)天內(nèi)手術(shù)，化療藥物未完全發(fā)揮作用，栓塞雖可以減少術(shù)中瘤體出血，但腫瘤壞死程度不夠，容易造成瘤體破裂，污染腹腔，增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[11]；（2）TACE后第2周手術(shù)，術(shù)中可見腫瘤包膜增厚，瘤體壞死明顯，但化療藥物的骨髓抑制較嚴重，引起血白細胞等下降，對手術(shù)耐受較差。本組嬰兒由于對介入藥物采用劑量減量處理，術(shù)后并沒有觀察到嚴重骨髓抑制發(fā)生，但發(fā)現(xiàn)介入到手術(shù)間隔時間越短，腫瘤縮小程度輕；（3）TACE后第3～4周，化療藥物的毒副反應(yīng)緩慢減退，嬰兒全身情況好轉(zhuǎn)，對手術(shù)耐受力較好；另外瘤體縮小最明顯，手術(shù)難度降低，此時手術(shù)較為安全。但并非絕對，還需根據(jù)嬰兒全身情況及檢查明確腫瘤縮小程度，再決定是否再次栓塞或化療。另一方面，TACE作為治療中晚期腎母細胞瘤的新技術(shù)，仍是有創(chuàng)操作，也存在一定風險，需謹慎選擇適應(yīng)癥，本組選擇手術(shù)無法一期切除的巨大嬰兒腎母細胞瘤。

綜上所述，腎母細胞瘤以術(shù)前全身化療、放療及手術(shù)等綜合治療為主，但術(shù)前經(jīng)動脈化療栓塞減少全身化療的毒副反應(yīng)，利于術(shù)中完整切除瘤體，能成為術(shù)前化療治療腎母細胞瘤的一種新輔助手段，但遠期療效仍需進行多中心、大樣本隨機對照試驗研究。

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Efficacy of pre-operative transarterial chemoembolization for infantile nephroblastoma

SUN Zhinan,HU Donglai,HUANG Yiping,et al.Department of Pediatric Surgery,Jinhua Municipal Central Hospital,Jinhua Hospital of Zhejiang University,Jinhua 321000,China

Objective To investigate the feasibility and efficacy ofpre-operative transarterialchemoembolization(TACE)in treatment of infantile nephroblastoma. Methods Six patients with infantile unilateral nephroblastoma were admitted in Jinhua MunicipalCentral Hospital between June 2009 and May 2014,and the tumors were unable for first-stage surgical resection in all 6 cases.Patients received TACE and underwent radical resection 4 weeks after TACE.Clinical outcomes,complications and follows-up of 6 patients were analyzed retrospectively. Results The mean volume of tumors was reduced by 39.03%(23.95%～61.8%)after TACE.The success rate of radical surgery was 100%;there were no tumor rupture and contamination in the peritonealcavity.The mean follow-up of post-operation was 42.8 months;there were no tumor recurrence,distant metastasis and mortality during the follow-up period. Conclusion TACE can be used safely and effectively as a preoperative therapeutic modality for giant infantile nephroblastomas,which are unable to be first-stage resected.

InfantNephroblastoma/Wilms'tumorChemotherapy Interventionaltherapy

2015-11-23）

（本文編輯：田云鵬）

金華市科技項目（2014-3-056）

321000 金華市中心醫(yī)院、浙江大學(xué)金華醫(yī)院小兒外科（孫志南、胡東來、黃益平、陳俊杰、徐勝、郭曉東），放射介入科（金紅來）

胡東來，E-m ai l：hudongl ai_910@163.com