潘文志 周達新 葛均波

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)在我國的發(fā)展現(xiàn)狀及中西方差異

潘文志 周達新 葛均波

潘文志，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師。2009年獲得復(fù)旦大學(xué)心內(nèi)科博士學(xué)位。熟練掌握各種結(jié)構(gòu)性心臟病及肺動脈高壓的診治，尤其是先天性心臟病的微創(chuàng)介入手術(shù)。作為術(shù)者之一參與國內(nèi)首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）、亞洲首例經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip）、世界首例經(jīng)皮自膨脹肺動脈瓣置入術(shù)（PPVI），并負(fù)責(zé)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院這3項技術(shù)相關(guān)患者的術(shù)前篩選及術(shù)后隨訪，主編國內(nèi)第一部經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療術(shù)（TVT）專著《經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療術(shù)》，作為第二執(zhí)筆人撰寫《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識》，在國內(nèi)TVT領(lǐng)域具有較高知名度。已發(fā)表SCI論文30篇（累計影響因子96分），中文論文80余篇。獲上海市科技進步三等獎（2014年）、上海市醫(yī)學(xué)科技三等獎（2013年）各1項。任《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》編委。申請TVT相關(guān)國家發(fā)明專利3項。

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）是心臟介入領(lǐng)域中的一項革命性新技術(shù)。目前指南推薦外科手術(shù)禁忌或高危的主動脈瓣狹窄患者為TAVR適應(yīng)證[1-2]。新近研究顯示，外科手術(shù)中危、低?；颊咝蠺AVR術(shù)也是可行的[3-4]。TAVR在歐美國家迅速發(fā)展，目前病例已累計超過20萬，在某些中心早已成為常規(guī)治療手段。國內(nèi)TAVR自2010年10月首例患者成功治療的報道以來[5]，也逐步推廣應(yīng)用。本文對TAVR在我國的現(xiàn)狀進行梳理概括，同時分析中西方TAVR發(fā)展的差異。

1 TAVR起步

在國外，早在1992年Anderson等[6]就報道了TAVR動物實驗的成功。2002年Cribier等[7]完成了第一例人體TAVR術(shù)，開創(chuàng)了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換的新時代。國內(nèi)TAVR發(fā)展相對滯后。2007年，第二軍醫(yī)大學(xué)秦永文教授和江蘇省人民醫(yī)院孔祥清教授團隊開始研制瓣膜支架，同時進行動物實驗研究，并最終取得動物實驗的成功[8-9]。2010年10月3日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（下稱中山醫(yī)院）葛均波院士團隊成功實施國內(nèi)首例人體TAVR[5]，開創(chuàng)了我國經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜置換臨床治療的先河。此后，北京阜外心血管病醫(yī)院、北京301醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院（下稱長海醫(yī)院）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱浙醫(yī)二院）、四川華西醫(yī)院等也相繼開展了TAVR術(shù)。這些醫(yī)院起先使用的瓣膜均產(chǎn)自國外：除長海醫(yī)院使用美國Edwards公司的Sapien球囊擴張瓣膜外，其余醫(yī)院均使用美國美敦力公司的CoreValve自膨脹瓣膜。2012年9月，北京阜外心血管病醫(yī)院首次使用國產(chǎn)的瓣膜（Venus A）成功進行TAVR，并啟動了該瓣膜臨床注冊研究，標(biāo)志著TAVR瓣膜國產(chǎn)化時代已經(jīng)到來[10]。

2 國內(nèi)現(xiàn)狀

目前全國約有10個省市、20家醫(yī)院共完成600余例TAVR手術(shù)。其中，北京阜外心血管病醫(yī)院、浙醫(yī)二院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山醫(yī)院這4家醫(yī)院手術(shù)量較大，已經(jīng)成為比較成熟的TAVR中心。大多數(shù)的患者使用國產(chǎn)瓣膜，這使得我國TAVR手術(shù)中國產(chǎn)瓣膜逐漸成為主流。目前國內(nèi)TAVR使用的瓣膜情況為Venus A瓣膜（產(chǎn)自中國，約220例）、J-Valve（產(chǎn)自中國，約150例）、VitaFlow-Valve（產(chǎn)自中國，約130例）、CoreValve瓣膜（產(chǎn)自美國，約100例）、Edwards Sapien XT（產(chǎn)自美國，20例）。由此得出，約80.6%的患者使用國產(chǎn)瓣膜。目前Venus A瓣膜、J-Valve、VitaFlow-Valve已經(jīng)完成或者接近完成臨床注冊認(rèn)證研究，這3種瓣膜有望在今年或明年獲得中國食品藥品管理局（SFDA）批準(zhǔn)上市，而國外的瓣膜尚未啟動臨床注冊認(rèn)證研究。另外，國產(chǎn)瓣膜的預(yù)計價格要明顯低于國外瓣膜，相信今后，國產(chǎn)瓣膜或可成為TAVR的首選產(chǎn)品。

2.1 Venus A瓣膜 Venus A瓣膜由杭州啟明醫(yī)療器械公司研發(fā)，是一種自膨脹式的瓣膜，其設(shè)計類似于美敦力CoreValve。人工瓣膜由3片裙體、3個瓣葉縫制成一體，最后將特殊加工的豬心包縫制在鎳鈦合金支撐架上而制成。裙體距流入?yún)^(qū)底端處有3個顯影點，便于瓣膜在術(shù)中定位。裙體部分采用全覆膜設(shè)計，有效地減少周漏，主要起血流導(dǎo)向及支撐作用。人工瓣膜部分采用吊索式設(shè)計，可大大增加瓣膜的疲勞壽命，同時增大有效開口面積。由于人工瓣膜處于自生瓣之上（又稱環(huán)上瓣），能更好適應(yīng)各種形態(tài)的瓣膜，保證瓣膜功能[11]。與國外CoreValve瓣膜比較，Venus A瓣膜可能存在著流入?yún)^(qū)底端徑向支撐力更大的特點，更適合高主動脈瓣鈣化程度較大的患者。2014年中國心臟大會期間，高潤霖院士公布了Venus A瓣膜初期臨床結(jié)果：研究共納入全國5家心臟中心的81例行TAVR手術(shù)的高危主動脈瓣狹窄患者，其中男性42例（51.9%），平均年齡75歲，平均美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（STS）評分4.98%。研究顯示，30d手術(shù)成功率96.3%，全因死亡率4.9%。術(shù)后患者心功能明顯好轉(zhuǎn)。超聲心動圖結(jié)果顯示，術(shù)后患者的跨瓣壓差明顯改善，主動脈反流量顯著減少。

2.2 J-Valve瓣膜 J-Valve瓣膜為經(jīng)心尖主動脈瓣膜系統(tǒng)，由蘇州杰成醫(yī)療科技有限公司研發(fā)，也是一種自膨脹式瓣膜，但支架較短。J-Valve的最大特點是在支架外面有3個錨定腳：手術(shù)時，將瓣膜系統(tǒng)穿過心尖經(jīng)左心室放至升主動脈，然后將其拉向主動脈竇，3個錨定腳可自動卡在主動脈瓣底部。這就是說，瓣膜具有自動定位的功能，不需要醫(yī)生去尋找主動脈瓣環(huán)、定位瓣膜。同時，因為具有錨定腳，該瓣膜除了可以治療主動脈瓣狹窄，也可以治療主動脈瓣反流[12]。2014年3月，J-Valve在四川大學(xué)華西醫(yī)院成功完成了首例人體植入。

2.3 VitaFlow-Valve瓣膜 VitaFlow-Valve瓣膜是由上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司研發(fā)的自膨脹介入性主動脈瓣膜。人工瓣膜由抗鈣化的牛心包制成，縫制在鎳鈦合金支撐架上。鎳鈦合金支架較為稀疏，使得其更容易過弓，不容易引起冠狀動脈堵塞。流入?yún)^(qū)的裙邊翻折至外面，可更好地防止瓣周漏。其釋放系統(tǒng)采用電動釋放，更容易操作，術(shù)者可以同時釋放瓣膜和固定鋼絲，手術(shù)協(xié)調(diào)性更好。2014年9月中山醫(yī)院完成首例VitaFlow-Valve瓣膜植入的TAVR手術(shù)，同時該醫(yī)院牽頭啟動了多中心臨床試驗。目前臨床注冊研究的病例入選業(yè)已完成，隨訪研究正在進行中。

3 中西方差異

我國TAVR的候選患者及技術(shù)上，與西方國家存在著一些差異，簡介如下。

3.1 二葉式主動脈瓣（BAV）比例較高 目前國內(nèi)所有TAVR病例中，約1/3為BAV狹窄。各大中心研究結(jié)果提示，我國TAVR的候選患者中，BAV約占50%。筆者回顧性分析2004年1月至2012年12月在我院就診并且行超聲心動圖檢查的患者，從中連續(xù)選取重度主動脈瓣狹窄患者（可合并主動脈瓣反流，但主動脈瓣狹窄為主要的病變）1 371例[13]，男性791例，女性580例，年齡（61.3±13.5）歲，＜40歲95例（60.0%）、40～59歲456例（57.5%）、60～69歲431例（42.7%）、70～79歲308例（43.2%）、≥80歲81例（21.0%）。由于BAV狹窄非常常見，國內(nèi)醫(yī)院積累了豐富經(jīng)驗。目前各大中心經(jīng)驗看來，BAV和三葉式主動脈瓣TAVR效果并無太大差異[14]。因此，《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識》將BAV作為TAVR的相對適應(yīng)證，建議BAV伴重度鈣化性狹窄，外科手術(shù)禁忌、存在主動脈瓣狹窄相關(guān)性癥狀、預(yù)期術(shù)后壽命超過1年、解剖上適合TAVR的患者可在有經(jīng)驗的中心嘗試此項手術(shù)[15]。

3.2 主動脈瓣鈣化程度較高 我國的TAVR候選病例中，鈣化程度明顯高于西方人群。Jilaihawi等[16]將我國TAVR候選病例和洛杉磯TAVR候選病例進行CT血管造影（CTA）結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)我國TAVR病例主動脈瓣鈣化程度是西方人群的3倍（421mm3比142mm3）。因此，對于我國人群，設(shè)計的TAVR瓣膜應(yīng)該注意到這一特點，其流入?yún)^(qū)的徑向應(yīng)具備足夠的支撐力。

3.3 主動脈瓣反流多于主動脈瓣狹窄 我國主動脈瓣疾病流行病學(xué)特點可能不同于國外：國外主動脈瓣狹窄較主動脈瓣反流發(fā)病率高，我國則相反。筆者從中山醫(yī)院2005至2013年超聲心動圖資料中篩選出2組人群：年齡65～74歲組（49 995例）和年齡≥75歲組（34 671例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：主動脈瓣反流（中度以上）患者的比例均為主動脈瓣狹窄（中度以上）的3倍左右（65～74歲組2.12%比0.75%，≥75歲組2.85%比0.89%，均P＜0.01）。在65～74歲組中，重度主動脈瓣反流發(fā)生率與重度主動脈瓣狹窄相似（0.52%比0.54%），而≥75歲組，重度主動脈瓣反流發(fā)生率比重度主動脈瓣狹窄高（0.95%比0.57%，P＜0.01）[17]。長海醫(yī)院長達20年的1項心外科數(shù)據(jù)庫分析也顯示，在外科主動脈瓣換瓣患者中，主動脈瓣反流比例明顯高于主動脈瓣狹窄者[18-19]。因為J-Valve瓣膜可以治療主動脈反流，所以在其臨床試驗中，相當(dāng)比例的主動脈瓣反流患者選擇了J-Valve瓣膜。我國在主動脈瓣反流的TAVR方面，積累了較多經(jīng)驗，處于世界先進地位[12]。《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識》也指出，單純性主動脈瓣反流，將來也可能成為TAVR的適應(yīng)證。

3.4 股動脈內(nèi)徑較細 相對于西方患者，我國患者身材較矮小，股動脈也較細。Jilaihawi等[16]將我國TAVR候選病例和洛杉磯TAVR候選病例進行CTA結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)我國股動脈平均內(nèi)徑為6.5mm，而洛杉磯TAVR候選病例為股動脈平均內(nèi)徑為7.8mm。目前瓣膜系統(tǒng)，對股動脈內(nèi)徑要求為＞6.0mm，這導(dǎo)致部分患者不能滿足經(jīng)股動脈途徑行TAVR。我中心采用經(jīng)頸動脈途徑，成功完成4例TAVR。經(jīng)頸動脈途徑TAVR在我國患者中，可能具有較大價值[20]。

4 展望

我國估計有數(shù)百萬的主動脈瓣疾病患者[17-21]，TAVR是一種前景廣闊的革命性新技術(shù)，目前，TAVR在我國已經(jīng)進入高速發(fā)展階段，國產(chǎn)瓣膜近期可能獲批上市。屆時，我國TAVR病例數(shù)將出現(xiàn)指數(shù)級增長，使得廣大的患者獲益。國產(chǎn)瓣膜也可能是未來我國TAVR的主流器械。BAV、單純性主動脈瓣反流以及中低危患者將來也可能成為我國TAVR指南推薦適應(yīng)證[22]。

[1]Nishimura R A,Otto C M,Bonow R O,et al.American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease:executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2014,63（22）∶2438-2488.

[2]Vahanian A,Alfieri O,Andreotti F,et al.Guidelines on the management of valvular heart disease（version 2012）:The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）[J].Eur Heart J.2012,33（19）∶2451-2496.

[3]Leon M B,Smith C R,Mack M J,et al.PARTNER2 Investigators. Transcatheter or Surgical Aortic-Valve Replacement in Intermediate-Risk Patients[J].N Engl J Med,2016,374（17）:1609-1620.

[5] 葛均波,周達新,潘文志,等.經(jīng)皮主動脈瓣植入術(shù)一例及其操作要點[J].中國介入心臟病雜志,2010,18（5）∶243-246.

[6]Andersen H R,Krnzdsen L L,Hasenkarn J M.Thansluminal irnplantation of artificial heart valves:description of a new expandable aortic valve and iniitial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs[J].Eur Heart J,1992,13（5）∶704-708.

[7]Crihier A,Eltchanirioff H,Bash A,et al.Percutaneous transcatheter implantationofanaorticvalveprosthesisforcalcificaorticstenosis:first hunan case description[J].Circulation,2002,106（24）∶3006-3008.

[8]顧明標(biāo),白元,宗剛軍,等.帶瓣膜主動脈瓣支架的研制及體外經(jīng)導(dǎo)管植入實驗[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2009（2）∶117-119.

[9] 宋艷斌,蔡菁,孫偉,等.經(jīng)導(dǎo)管人工生物主動脈瓣膜置換動物實驗[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）,2011（8）∶1097-1100.

[10] 雍偉哲.國家心血管病中心首次成功經(jīng)導(dǎo)管置入國產(chǎn)主動脈瓣裝置--我國國產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管置入主動脈瓣裝置臨床試驗正式啟動[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報,2012（19）∶5.

[11]劉慶榮,呂守良,吳永健.國產(chǎn)Venus A-Valve人工主動脈瓣膜的設(shè)計特點[J].中國醫(yī)刊,2015,50（1）∶9-10.

[12]Wei L,Liu H,Zhu L,et al.A New Transcatheter Aortic Valve Replacement System for Predominant Aortic Regurgitation Implantation of the J-Valve and Early Outcome[J].JACC Cardiovasc Interv, 2015,8（14）∶1831-1841.

[13] 潘文志,李明飛,周達新,等.重度主動脈瓣狹窄患者二葉式主動脈瓣的超聲心動圖分析[J].中華心血管病雜志,2015,43（3）∶244-247.

[14]Liu X B,Jiang J B,Zhou Q J,et al.Evaluation of the safety and efficacy of transcatheter aortic valve implantation in patients with a severe stenoticbicuspid aortic valve in a Chinese population.J Zhejiang Univ Sci B,2015,16（3）∶208-214.

[15]中國醫(yī)師協(xié)會心血管分會結(jié)構(gòu)性心臟病專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會心血管分會結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)組.經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2015,23（12）∶661-667.

[16]Jilaihawi H,Wu Y,Yang Y,et al.Morphological characteristics ofsevere aortic stenosis in China:imaging corelab observations from the first Chinese transcatheter aortic valve trial[J].Catheter Cardiovasc Interv,2015,85（Suppl 1）∶752-761.

[17]Pan W,Zhou D,Cheng L,et al.Aortic regurgitation is more prevalent than aortic stenosis in Chinese elderly population: implications for transcatheter aortic valve replacement[J].Int J Cardiol,2015,201∶547-548.

[18]白一帆.成人心臟瓣膜病外科治療20年回顧及危險因素變遷[D].第二軍醫(yī)大學(xué),2012.

[19]曹翔.成人主動脈瓣置換術(shù)后在院死亡危險因素分析[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué),2012.

[20] 潘文志,周達新,張蕾,等.經(jīng)頸動脈途徑行經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)一例[J].中華心血管病雜志,2016,44（4）∶348-349.

[21]Pan W,Zhou D,Cheng L,et al.Candidates for transcatheter aortic valve implantation may be fewer in China[J].Int J Cardiol,2013,168（5）∶e133-134.

[22]潘文志,周達新,葛均波.經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)在外科手術(shù)中低?；颊咧械难芯楷F(xiàn)狀及展望[J].中國介入心臟病學(xué)雜志, 2016,24（2）∶107-109.

2016-09-19）

（本文編輯：楊麗）

上海市科委產(chǎn)學(xué)研項目子課題（14DZ1941500），“上海市科委科技創(chuàng)新行動計劃”生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技支撐項目（16441908100）

200032 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科

潘文志，E-mail：pan.wenzhi@zs-hospital.sh.cn