仇 利，羅 紅

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院超聲科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

產(chǎn)前超聲篩查中孕期胎兒心臟畸形對診斷染色體異常價值的Meta分析

仇 利，羅 紅*

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院超聲科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

目的 采用Meta分析探討中孕期胎兒超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)孤立性室間隔缺損、除外孤立性室間缺損的其他心臟及大血管畸形對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI、萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中的中英文文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，提取相關(guān)資料，檢驗(yàn)異質(zhì)性并選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，采用Meta-Disc 1.4軟件，計(jì)算匯總敏感度、特異度及95%CI，繪制匯總受試者工作特征曲線，計(jì)算曲線下面積，對異質(zhì)性文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果 共納入12篇文獻(xiàn)，6篇文獻(xiàn)分析了孤立性室間隔缺損對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值，8篇文獻(xiàn)分析了其他心臟及大血管畸形對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，兩組匯總敏感度、特異度分別為32%、99%及29%、99%，SROC AUC分別為0.833 7及0.884 6，兩組的匯總敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 中孕期超聲心動圖顯示胎兒心臟畸形對染色體異常有一定的產(chǎn)前篩查價值，胎兒孤立性室間隔缺損是染色體異常的危險因素，存在其他心臟及大血管畸形未使染色體異常的風(fēng)險增加。

超聲心動描記術(shù);胎兒;先天性畸形;室間隔缺損;染色體異常;產(chǎn)前診斷；Meta分析

胎兒染色體異常時，其各個系統(tǒng)的發(fā)育均可受累，其中心血管系統(tǒng)是重要的受累對象。我國出生缺陷的疾病中，先天性心臟病所占比例較大，而室間隔缺損是最常見的先天性心臟病，占先天性心臟病的40%～50%，室間隔缺損在新生兒中的發(fā)病率為0.4%～0.6%[1]，包括孤立性室間隔缺損以及合并其他心臟畸形的室間隔缺損。心臟結(jié)構(gòu)畸形與染色體異常的相關(guān)性并不完全清楚，特別是孤立性室間隔缺損與染色體異常的關(guān)系。目前國內(nèi)外關(guān)于產(chǎn)前超聲檢出胎兒心臟畸形對診斷染色體異常價值的Meta分析鮮見。本研究旨在結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)評價超聲心動圖的產(chǎn)前篩查價值，為產(chǎn)前遺傳咨詢提供更多參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 在Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI數(shù)據(jù)庫中，以“fetal、 congenital heart disease、ventricular septal defect、chromosome abnormality、abnormal karyotypes、aneuploidy、echocardiography、prenatal”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，限制語種為英語；在萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中以“胎兒、心臟畸形、室間隔缺損、染色體異常、超聲心動圖”為檢索詞進(jìn)行檢索，限制語種為中文；限制檢索時間均為1985年1月至2016年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究目的為探討中孕期胎兒心臟畸形(不包括心外畸形)與染色體異常關(guān)系；研究對象為妊娠中期接受胎兒心臟超聲檢查的孕婦；回顧性或前瞻性研究；有行絨毛膜穿刺或羊水穿刺的染色體核型分析結(jié)果，對未能行絨毛膜穿刺或羊水穿刺的病例，隨訪到胎兒出生后至少半年，并觀察臨床表型是否正常；能直接或間接提取胎兒超聲心動圖篩查染色體異常的真陽性值(true positive， TP)、假陽性值(false positive， FP)、真陰性值(true negative， TN)、假陰性值(false negative， FN)、敏感度(sensitivity， Sen)、特異度(specificity， Spe)、陽性預(yù)測值(positive pre-dictive value， PPV)、陰性預(yù)測值(negative predictive value， NPV)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)研究、病例報道、綜述、不能直接或間接獲得四格表資料的文獻(xiàn)予以剔除。采用QUDAS評分標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.2資料提取和參數(shù)計(jì)算 將胎兒心臟畸形分為兩組：孤立性室間隔缺損組、不包含孤立性室間隔缺損的其他心臟及大血管畸形組；提取背景信息及試驗(yàn)參數(shù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta-Disc 1.4和SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。

異質(zhì)性檢驗(yàn)：用于檢驗(yàn)多個相同研究的統(tǒng)計(jì)量間的異質(zhì)性，I2=[Q-(k-1)]/Q×100%，Q為異質(zhì)性檢驗(yàn)的χ2值，k為納入Meta分析的研究個數(shù)(自由度+1)，I2≥50%異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；25%≤I2<50%異質(zhì)性中等，I2<25%異質(zhì)性較小，均采用固定效應(yīng)模型。

Meta分析：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，按照相應(yīng)的效應(yīng)模型，匯總各個研究的敏感度、特異度及相應(yīng)的95%CI。建立匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve， SROC),以曲線下面積(area under the curve， AUC)為評價指標(biāo)，AUC>0.9為有較高準(zhǔn)確率，0.7～0.9為有一定準(zhǔn)確率，0.5～<0.7為有較低準(zhǔn)確率。敏感度分析：對納入文獻(xiàn)逐一排除后, 對余下的文獻(xiàn)重新進(jìn)行Meta分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性較差；若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明納入文獻(xiàn)較穩(wěn)健。

圖1 中孕期胎兒心臟畸形對染色體異常產(chǎn)前篩查價值文獻(xiàn)篩選流程圖

第一作者研究對象代表性金標(biāo)準(zhǔn)合理性試驗(yàn)間隔時間部分證實(shí)偏倚不同證實(shí)偏倚嵌入偏倚金標(biāo)準(zhǔn)盲法評估診斷試驗(yàn)盲法評估臨床信息不確定結(jié)果失訪情況低度偏倚條目(條)BahtiyarMO[3]是是是是是是是不清楚是是是10LeeG[4]是是是是是是是不清楚是是是10KaplanskaA[5]是是是是是是是否是是是10TuuliMG[2]是是是是是是是不清楚是是是10PaladiniD[7]是是是是是是是不清楚是是是10GómezO[6]是是是是是是是否是是是10RamosRuizME[8]是是是是是是是不清楚是是是10WlasienkoP[9]是是是是是是是不清楚是是是10FarrellS[10]是是是是是是是不清楚是是是10UrsellPC[11]是是是是是是是不清楚是是是10ChaouiR[13]是是是是是是是不清楚是是是10劉瑞明[12]是是是是是是是不清楚是是是10

表2 中孕期胎兒心臟畸形對染色體異常產(chǎn)前篩查價值納入文獻(xiàn)的背景信息

第一作者發(fā)表時間(年)資料來源檢查時妊娠時間(周)研究胎兒數(shù)(胎)研究類型BahtiyarMO[3]2008美國23．5土4．32410回顧性LeeG[4]2015美國<244078回顧性KaplanskaA[5]2010美國26土6883回顧性TuuliMG[2]2009美國18～2462111回顧性PaladiniD[7]2000意大利17～39(平均24．8)3452回顧性GómezO[6]2013西班牙17～41(平均30．4)10800前瞻性RamosRuizME[8]2015西班牙203250回顧性WlasienkoP[9]2013英國13～16797回顧性FarrellS[10]2013美國201244前瞻性UrsellPC[11]1985美國妊娠中期412回顧性ChaouiR[13]2002美國妊娠中期2716回顧性劉瑞明[12]2013中國22．1±2．31032回顧性

表3 中孕期胎兒心臟畸形對染色體異常產(chǎn)前篩查價值納入文獻(xiàn)參數(shù)

畸形類型TP(個)FN(個)FP(個)TN(個)Sen(%)Spe(%)PPV(%)NPV(%)單純室間隔缺損 BahtiyarMO[3]1211523734．699．46．399．1 LeeG[4]22110396450．097．31．899．9 KaplanskaA[5]332013669462．283．619．597．2 TuuliMG[2]201262136175213．799．48．699．7 PaladiniD[7]291223337870．799．355．799．6 GómezO[6]1224774533．375．10．499．7其他心臟及大血管畸形 TuuliMG[2]95 340 309 6136721．8 99．523．6 99．5 RamosRuizME[8]1810323111．199．79．099．7 WlasienkoP[9]1392974659．196．33198．8 FarrellS[10]123521498325．582．15．396．6 UrsellPC[11]416338920．099．257．196．1 BahtiyarMO[3]183109228285．795．414．299．8 ChaouiR[13]3313170250071．793．616．299．5 劉瑞明[12]611371027235．399．614．099．8

圖2 胎兒孤立性室間隔缺損組篩查染色體異常敏感度的森林圖 圖3 胎兒孤立性室間隔缺損組篩查染色體異常特異度的森林圖

兩組合并敏感度的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過檢索共得到國內(nèi)外公開發(fā)表文獻(xiàn)751篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終12篇文獻(xiàn)被納入。6篇文獻(xiàn)[2-7]分析了孤立性室間隔缺損對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值，共檢查83 684胎胎兒，8篇文獻(xiàn)[2-3, 8-13]分析了除外孤立性室間隔缺損的其他心臟及大血管畸形對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值，共檢查73 972胎胎兒(圖1)，2篇[2-3]同時分析了孤立性室間隔缺損、其他心臟及大血管畸形對染色體異常的產(chǎn)前篩查價值。對納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價顯示總體偏倚風(fēng)險較低(表1)。對納入的12篇文獻(xiàn)提取研究背景信息及參數(shù)資料見表2、3。

2.1Meta分析結(jié)果

2.1.1胎兒孤立性室間隔缺損組篩查染色體異常的Meta分析結(jié)果 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型,匯總敏感度為32%[95%CI(26%，38%)]、匯總特異度為99%[95%CI(99%，99%)]，SROC AUC 為0.833 7(圖2～4)。

2.1.2胎兒其他心臟及大血管畸形組篩查染色體異常的Meta分析結(jié)果 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，匯總敏感度為29%[95%CI(26%,33%)]、匯總特異度為99%[95%CI(99%,99%)]，SROC AUC為0.884 6(圖5～7)。

圖4 胎兒孤立性室間隔缺損組篩查染色體異常的SROC曲線

2.2敏感度分析 分別對兩組的納入文獻(xiàn)逐一排除后，重新進(jìn)行Meta分析顯示匯總敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明納入研究較穩(wěn)健。胎兒其他心臟及大血管畸形組篩查染色體異常的匯總敏感度低于孤立性室間隔缺損組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖5 胎兒其他心臟及大血管畸形組篩查染色體異常敏感度的森林圖 圖6 胎兒其他心臟及大血管畸形組篩查染色體異常特異度的森林圖

圖7 胎兒其他心臟及大血管畸形組篩查染色體異常的SROC曲線

3 討論

超聲心動圖是胎兒心臟產(chǎn)前篩查的一線方法，妊娠中期，羊水量較多，胎兒心臟結(jié)構(gòu)基本發(fā)育完善，是胎兒心臟結(jié)構(gòu)篩查的最佳時期，歐洲圍生醫(yī)學(xué)會建議胎兒心臟篩查應(yīng)為妊娠18～24周[14]。隨著診斷技術(shù)和水平的提高，越來越多心臟細(xì)小結(jié)構(gòu)異常被發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖對胎兒異常的預(yù)測價值受到了更多的重視[15]。

本研究Meta分析顯示胎兒孤立性室間隔缺損組篩查染色體異常的匯總敏感度(32%)高于其他心臟及大血管畸形組(29%)，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明與孤立性室間隔缺損相比較，存在其他心臟及大血管畸形沒有使染色體異常的風(fēng)險增加；研究[16]報道永存左上腔靜脈、大動脈轉(zhuǎn)位、三尖瓣閉鎖等心臟畸形，其發(fā)生染色體異常的可能性不高；另有研究[7]報道，各種類型的胎兒先天性心臟病中與染色體異常相關(guān)性最高的類型是室間隔缺損，室間隔缺損胎兒合并染色體異常的發(fā)生率可達(dá)20%～40%。本研究孤立性室間隔缺損組、其他心臟及大血管畸形組的SROC AUC為0.833 7、0.884 6，提示中孕期胎兒超聲心動圖發(fā)現(xiàn)孤立性室間隔缺損、其他心臟及大血管畸形均對染色體異常的產(chǎn)前篩查具有一定的準(zhǔn)確性。

本研究的局限性：僅納入英文和中文文獻(xiàn)，可能存在一定的語言偏倚；納入文獻(xiàn)中前瞻性研究僅為2篇，回顧性研究的混雜因素較難消除，還需進(jìn)一步開展前瞻性多中心研究；只包含了孤立性室間隔缺損、其他心臟及大血管畸形兩組，并未包含同時并發(fā)心外畸形的研究，從遺傳學(xué)角度講，染色體異常常導(dǎo)致多系統(tǒng)畸形，因此還需進(jìn)一步的深入研究。

總之，超聲心動圖顯示胎兒心臟畸形對染色體異常有一定的產(chǎn)前篩查價值，胎兒孤立性室間隔缺損是染色體異常的危險因素，因此，當(dāng)超聲心動圖發(fā)現(xiàn)胎兒室間隔缺損時，無論是否合并其他心臟及大血管畸形，均應(yīng)結(jié)合其他染色體異常危險因素(如家族史、藥物服用史等)、是否合并其他系統(tǒng)發(fā)育畸形等綜合評估判斷，對高風(fēng)險的孕婦應(yīng)及時行羊水穿刺或絨毛膜穿刺明確診斷，以降低出生缺陷兒的發(fā)病率。

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Value on prenatal ultrasound screening of fetal cardiac malformations in diagnosis of chromosomal abnormalities during second trimester: Meta-analysis

QIULi，LUOHong*

(DepartmentofUltrasound,WestChinaSecondUniversityHospital,SichuanUniversity,KeyLaboratoryofBirthDefectsandRelatedDiseasesofWomenandChildren[SichuanUniversity],MinistryofEducation,Chengdu610041,China)

Objective To explore value on prenatal ultrasound screening of isolated ventricular septal defects, other cardiac vascular abnormalities for chromosomal abnormalities during second trimester in diagnosis of chromosomal abnormalities using Meta-analysis. Methods Cochrane Library, PubMed, EMBASE, SCI, VIP, CNKI were searched, including literatures were chozen and risk of bias were assessed, relevant information was extracted, the effect model on the heterogeneity test results was selected. Pooled sensitivity, specificity and 95%CI were computed with Meta-Disc 1.4 software, summary receiver operating characteristic curve (SROC) were drew and the area under the curve (AUC) was calculated. Finally, sensitivity analysis was performed. Results Twelve articles were included, six on isolated ventricular septal defect and eight on other heart vascular abnormalities for prenatal screening for chromosomal abnormalities. Summary sensitivity, specificity of ventricular septal defect and other heart vascular abnormalities was respectively 32%, 99% and 29%, 99%, SROC AUC was 0.833 7 and 0.884 6. Summary sensitivity difference between the two groups was not statistically significant (P>0.05). Conclusion The second trimester fetal echocardiography examination shows fetal heart defects have some prenatal screening value for chromosomal abnormalities, fetal isolated ventricular septal defect is a risk factor for chromosomal abnormalities, the presence of other cardiac vascular abnormalities do not make an increasing risk of chromosomal abnormalities.

Echocardiography; Fetus; Congenital malformation; Heart septal defect, ventricular; Chromosomal abnormalities; Prenatal diagnosis; Meta-analysis

成都市第八批科技項(xiàng)目(2014-HM01-00015-SF)。

仇利(1990—)，女，四川綿陽人，在讀碩士。研究方向：超聲診斷。E-mail： 289309119@qq.com

羅紅，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院超聲科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，610041。E-mail： luohongcd1969@163.com

2016-07-12

2016-08-30

R714.53; R540.45

A

1672-8475(2016)12-0747-06

10.13929/j.1672-8475.2016.12.009