山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（030001）

宋澤婧 邢 敏 王晶瑩 翟俊偉 余紅梅△

基于多元多水平模型的阿爾茨海默病認(rèn)知與抑郁關(guān)系及其影響因素研究*

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（030001）

宋澤婧 邢 敏 王晶瑩 翟俊偉 余紅梅△

目的 探討阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者認(rèn)知與抑郁之間的相關(guān)關(guān)系及其影響因素。方法 基于對(duì)104名AD患者隨訪(fǎng)資料，認(rèn)知功能的調(diào)查采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，Mo-CA），抑郁狀態(tài)的評(píng)定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS），擬合多元多水平模型。結(jié)果 以AD患者認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)同為反應(yīng)變量時(shí)，在個(gè)體和測(cè)量時(shí)點(diǎn)水平上，AD患者認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)具有相關(guān)性且為負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）和-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）。影響AD患者認(rèn)知功能的因素為受教育程度、性格、業(yè)余愛(ài)好、體育活動(dòng)、讀書(shū)看報(bào)、鋁制炊具、限制飲食和高血壓，影響AD患者抑郁狀態(tài)的因素有婚姻狀況、退休前職業(yè)、經(jīng)常做家務(wù)、讀書(shū)看報(bào)、鋁制炊具、限制飲食及高血壓。結(jié)論 AD患者的認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，且與多種共同因素有關(guān)。

多元多水平模型 阿爾茨海默病 認(rèn)知功能 抑郁狀態(tài)

阿爾茨海默病是一種伴隨著認(rèn)知和身體機(jī)能下降的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病［1］。它是僅次于心血管病、癌癥、腦卒中對(duì)老年人健康構(gòu)成威脅的高發(fā)病。認(rèn)知損害和老年抑郁癥是老年人群中患病率較高的兩類(lèi)精神疾病，有研究顯示AD患者中精神情感障礙的發(fā)生率高于老年非癡呆人群，約是其3～4倍［2］。老年抑郁癥泛指在老年人群（≥60歲）的抑郁癥，其診斷主要是對(duì)精神癥狀的識(shí)別。AD患者常伴有抑郁癥，兩者的關(guān)系研究成為近年研究熱點(diǎn)，但是檢索到的文獻(xiàn)大部分是以認(rèn)知損害作為反應(yīng)變量，老年抑郁癥作為自變量來(lái)了解兩者的關(guān)系。認(rèn)知損害與抑郁關(guān)系復(fù)雜，其影響因素也是復(fù)雜多樣。由于是對(duì)同一個(gè)體不同時(shí)點(diǎn)的多次測(cè)量，同一測(cè)量指標(biāo)之間具有一定的相關(guān)性，傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析不能正確反映三者聯(lián)系，因此采用考慮多個(gè)指標(biāo)多次測(cè)量相關(guān)關(guān)系的統(tǒng)計(jì)方法了解三者的相互關(guān)系至關(guān)重要。

多水平數(shù)據(jù)（multilevel data）是具有層次結(jié)構(gòu)特征的數(shù)據(jù)，在該類(lèi)數(shù)據(jù)中，第一層的單位嵌套于或聚集在高一層的單位之中，它是多水平模型發(fā)展和應(yīng)用的前提與基礎(chǔ)。在縱向研究設(shè)計(jì)中，需長(zhǎng)期追蹤研究對(duì)象，對(duì)同一研究對(duì)象反復(fù)收集數(shù)據(jù)，這種重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)也可以看做是多水平數(shù)據(jù)。在這類(lèi)數(shù)據(jù)中，重復(fù)測(cè)量嵌套于個(gè)體研究對(duì)象之中。因此，研究對(duì)象不同時(shí)間的重復(fù)測(cè)量是第一層觀(guān)察單位，而被研究的個(gè)體是第二層觀(guān)察單位。

資料來(lái)源

1.研究對(duì)象

隨訪(fǎng)隊(duì)列人群來(lái)源于前期篩查的有輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）的老年人共 600名，之后每半年進(jìn)行一次隨訪(fǎng)。截止到2012年6月，檢出AD患者104名，共進(jìn)行了4次隨訪(fǎng)。

2.調(diào)查內(nèi)容

（1）基本情況：主要包括如下內(nèi)容：①社會(huì)人口學(xué)指標(biāo)：年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入、居住狀況等；②生活方式：吸煙、飲酒、社會(huì)活動(dòng)、讀書(shū)看報(bào)、體育活動(dòng)、做家務(wù)、夫妻及子女關(guān)系等；③健康狀況：現(xiàn)患病、曾患病、家族遺傳史及視力、聽(tīng)力、血壓、體重指數(shù)等；④生物學(xué)指標(biāo)：抽取靜脈血，檢測(cè)血糖、血脂等。

（2）認(rèn)知功能：認(rèn)知功能的調(diào)查采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。該量表包括12道題，總分范圍為0～30分。量表得分≥26分可視為正常，得分低于26分則認(rèn)知功能有不同程度的下降。

（3）抑郁狀態(tài)：抑郁狀態(tài)的評(píng)定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）。GDS量表共包括30個(gè)條目，0～10分可視為正常范圍，即無(wú)抑郁，11～20分顯示輕度抑郁，21～30分為中重度抑郁。

原理與方法

1.多元多水平模型

多水平模型（multi-level model）的主要思想就是估計(jì)各個(gè)水平上的方差并考慮解釋變量對(duì)方差的影響，能夠充分利用信息獲得回歸系數(shù)的有效估計(jì)。當(dāng)多水平模型應(yīng)用于多個(gè)反應(yīng)變量的情況時(shí)，原來(lái)的水平1單位上升為水平2單位，因此虛擬變量為水平1單位，用于指示反應(yīng)變量，時(shí)間與個(gè)體分別上升為水平2單位和水平3單位［3］。

第一層模型用于描述反應(yīng)變量的多元結(jié)構(gòu)：

式中 Di（i＝1，2，…p）為虛擬變量，πitk和?itk分別為第i個(gè)個(gè)體第t次測(cè)量在第二層中第k個(gè)中間反應(yīng)的變量值及其隨機(jī)變異。

第二層模型加入了描述重復(fù)測(cè)量的自變量t：

βik0表示第i個(gè)個(gè)體第k個(gè)反應(yīng)變量對(duì)應(yīng)的截距，βik1表示第i個(gè)個(gè)體第k個(gè)反應(yīng)變量對(duì)應(yīng)的斜率，ek為該層隨機(jī)變異。

第三層模型加入了描述個(gè)體特征的自變量Wij（j＝1，2，…，m）：

自變量Wij為第i個(gè)個(gè)體的第j個(gè)特征的取值（j＝1，2，…，m），γk00為截距，γk0j為 N個(gè)個(gè)體的自變量 Wij對(duì)第二層模型 βik0的影響（j＝1，2，…，m），uk0為隨機(jī)變異；γk10為N個(gè)個(gè)體ti次測(cè)量的第k個(gè)反應(yīng)變量的斜率，γk1j為自變量 Wij對(duì)第二層模型 βik1的影響（j＝1，2，…，m），uk1為隨機(jī)變異。

2.軟件實(shí)現(xiàn)

多元多水平模型的擬合采用MLwiN2.02；參數(shù)估計(jì)采用極大似然法（maximum likelihood method，ML）；假設(shè)檢驗(yàn)固定部分采用Wald檢驗(yàn)，隨機(jī)部分如果樣本方差服從正態(tài)分布用Z檢驗(yàn)，如果樣本方差的分布為偏態(tài)用卡方檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1.基本情況

調(diào)查對(duì)象中，年齡最大85歲，最小60歲，平均年齡71.83歲；男性AD患者29人（27.9%），女性AD患者75人（72.1%）；在婚者74人（71.2%），獨(dú)身者30人（28.8%）；文盲者27人（26.0%）；小學(xué)文化者43人（41.3%），初中文化者18人（17.3%），高中及以上者16人（15.4%）；職業(yè)以體力勞動(dòng)為主者56人（53.8%），以腦力勞動(dòng)為主者48人（46.2%）；退休后無(wú)第二職業(yè)者92人（88.5%），退休后有第二職業(yè)者12人（11.5%）；目前經(jīng)濟(jì)來(lái)源于自己的有 99人（95.2%），來(lái)源于子女或者其他的有5人（4.8%）；獨(dú)居者13人（12.5%），非獨(dú)居者91人（87.5%）。

2.認(rèn)知功能與抑郁狀態(tài)二元三水平模型擬合結(jié)果

以AD患者認(rèn)知得分及抑郁得分為反應(yīng)變量，擬合二元三水平模型。

（1）首先擬合不加任何解釋變量的空模型，即模型1。

根據(jù)各個(gè)水平的隨機(jī)參數(shù)估計(jì)值，計(jì)算兩個(gè)反應(yīng)變量在不同水平上的相關(guān)系數(shù)：

結(jié)果顯示，在個(gè)體水平和測(cè)量時(shí)點(diǎn)水平上，認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)存在負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.685和-0.354。根據(jù)自由度為1的χ2分布，各個(gè)水平隨機(jī)系數(shù)的協(xié)方差σv01和σu01假設(shè)檢驗(yàn)顯示認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)間的相關(guān)關(guān)系成立，χ2值分別為19.61［（-2.241／0.506）2］和34.79［（-2.271／0.385）2］。

（2）將時(shí)間作為解釋變量納入模型1，即模型2。

時(shí)間對(duì)認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)的回歸系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回歸系數(shù)分別為-0.869和1.245，即與認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)分別呈負(fù)相關(guān)和正相關(guān)關(guān)系。

對(duì)認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)在個(gè)體水平的協(xié)方差σv01和測(cè)量時(shí)點(diǎn)水平的協(xié)方差σu01進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明納入解釋變量時(shí)間后，無(wú)論是在個(gè)體或測(cè)量時(shí)點(diǎn)水平患者認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)均存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。

（3）在模型2中納入性別、婚姻狀況等解釋變量，即模型3。如表1所示。

表1 認(rèn)知功能、抑郁狀態(tài)二元三水平模型擬合結(jié)果（模型3）

模型3經(jīng)模型診斷擬合較好。結(jié)果顯示，患者認(rèn)知功能得分與教育水平、業(yè)余愛(ài)好、讀書(shū)看報(bào)和限制飲食呈正相關(guān)關(guān)系，與鋁制炊具的使用和高血壓成負(fù)相關(guān)關(guān)系。性格外向者認(rèn)知功能得分比性格內(nèi)向者高，經(jīng)常參加體育活動(dòng)者的認(rèn)知功能得分高于偶爾或者不參加體育活動(dòng)者?；颊咭钟魻顟B(tài)得分與讀書(shū)看報(bào)、限制飲食和高血壓呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與鋁制炊具的使用成正相關(guān)關(guān)系。獨(dú)身患者的抑郁狀態(tài)得分要高于在婚者，退休前從事腦力勞動(dòng)者抑郁狀態(tài)得分要低于退休前從事體力勞動(dòng)的患者，經(jīng)常做家務(wù)的患者抑郁狀態(tài)得分低于偶爾或者不做家務(wù)的患者?；颊哒J(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)在性別、退休后職業(yè)、目前經(jīng)濟(jì)來(lái)源、生活情況、夫妻關(guān)系、子女關(guān)系、聽(tīng)力、視力、公益活動(dòng)及飲茶上差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

引入解釋變量后，AD患者認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)在個(gè)體和測(cè)量時(shí)間點(diǎn)水平的相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值都有所下降，分別為0.457和0.320，這說(shuō)明解釋變量的引入解釋了一部分AD患者認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)的相關(guān)性。

討 論

縱向資料是按時(shí)間順序?qū)€(gè)體進(jìn)行重復(fù)觀(guān)測(cè)得到的資料［4］，它的特點(diǎn)是將截面數(shù)據(jù)和時(shí)間序列數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，反映了個(gè)體隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，又反映了個(gè)體間的差異和個(gè)體內(nèi)的變化趨勢(shì)，起著只利用載面數(shù)據(jù)或只利用時(shí)間序列模型不可替代的作用［5］。而且，值得注意的是縱向數(shù)據(jù)中同一個(gè)體的不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量值具有高度相關(guān)性，應(yīng)該把這種相關(guān)性納入到分析中。

在A(yíng)D患者認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)的影響因素研究中，多元多水平模型應(yīng)用良好，不僅能夠分析各個(gè)影響因素，而且能夠了解兩個(gè)反應(yīng)變量間的相互關(guān)系（由其相關(guān)系數(shù)提供）及其隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，這是多重線(xiàn)性回歸等其他傳統(tǒng)的縱向數(shù)據(jù)分析方法所不能體現(xiàn)的。

由本研究可知，AD患者的認(rèn)知功能得分與抑郁狀態(tài)得分之間具有一定的相關(guān)性，兩者在第二、第三水平單位均為負(fù)相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明隨著患者抑郁狀態(tài)的加重其認(rèn)知功能也越來(lái)越低?；颊哒J(rèn)知功能得分隨著時(shí)間增加而降低，認(rèn)知功能減退；抑郁狀態(tài)得分隨時(shí)間增加而升高，抑郁狀態(tài)加重。由此知，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)AD患者的認(rèn)知功能減退，抑郁狀態(tài)加重。AD患者的認(rèn)知功能與抑郁狀態(tài)具有一定的相關(guān)性，大多數(shù)的研究結(jié)果認(rèn)為抑郁是癡呆的一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素，并且常伴隨在癡呆疾病的各個(gè)階段，抑郁癥狀加重AD患者的認(rèn)知功能損害程度，導(dǎo)致病情的發(fā)展加快［6］。但是也有研究［7］表明認(rèn)知功能的減退能夠?qū)е禄颊咭钟簟Ｒ虼薃D患者認(rèn)知功能與抑郁狀態(tài)關(guān)系仍需更多研究證實(shí)。

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The Relation and Influencing Factors Regarding Cognition and Depression A-mong Patients with Alzheimer's Disease Based on Multivariate Multilevel Models

Song Zejing，Xing Min，Wang Jingying，et al.
（Department of Health Statistics，Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

Objective To explore the relations and the influencing factors between cognition and depression among patients with Alzheimer's disease（AD）.Methods Based on 104 AD patients'follow-up data，Montreal cognitive assessment（Mo-CA）and the Geriatric Depression Scale（GDS）were used to assess cognition status and depression，respectively.Multivariate multilevel model was then fitted.Results With cognition and depression as the dependent variables，AD patients'cognition and depression were negatively correlated at individual level and observation time level and the correlation coefficients were-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）and-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）.Educational level，character，hobbies，sports activities，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'cognition；Marital status，occupation，doing housework，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'depression.Conclusion AD patients'cognition was negatively associated with depression，and they were influenced by many common factors.

Multivariate multilevel model；Alzheimer's disease；Cognition；Depression

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81373106）

△通信作者：余紅梅，E-mail：yu_hongmei＠hotmail.com

郭海強(qiáng)）