翟嬌嬌,江健安,冀亞飛

·研究論文·

新型1,1-二氧代苯并異噻唑化合物的合成

翟嬌嬌,江健安*,冀亞飛*

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院，上海 200237)

以Pd(OAc)2為催化劑，PhI(OAc)2為氧化劑，脂肪酸為溶劑，于100 ℃首次實(shí)現(xiàn)了1,1-二氧代苯并異噻唑?qū)虻腃(sp3)—H和C(sp2)—H活化/酰氧基化或羥基化反應(yīng)，合成了10個新型的1,1-二氧代苯并異噻唑類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)[或 HR-MS(EI)]表征。

鈀催化;1,1-二氧代苯并異噻唑;C(sp3)—H活化;C(sp2)—H活化;酰氧基化;羥基化;合成

1,1-二氧代苯并異噻唑化合物具有多種生物活性，可以作為潛在的丙型肝炎病毒NS5b抑制劑[1]、激酶抑制劑[2]、蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶(PFT)抑制劑[3]，同時也是構(gòu)建多樣性雜環(huán)化合物的重要合成子[4-6]。因此，該類化合物的合成具有重要意義。相比傳統(tǒng)的方法，以1,1-二氧代苯并異噻唑?yàn)槎ㄎ换鶊F(tuán)，過渡金屬催化的C—H活化/官能化是合成此類化合物的最佳途徑。然而，1,1-二氧代苯并異噻唑(硫酰基降低了氮原子的電子密度，使其與過渡金屬的配位能力較弱，成為弱的定位基)導(dǎo)向的C—H活化/官能化研究較少，僅僅局限于C(sp2)—H活化/烯基化反應(yīng)[7-10]。

本文嘗試以定位能力較弱的1,1-二氧代苯并異噻唑?yàn)槎ㄎ换?，對尚未報道的C(sp3)—H活化/酰氧基化反應(yīng)展開探索，發(fā)展了Pd(OAc)2-PhI(OAc)2的催化氧化體系，以1,1-二氧代3-叔丁基苯并異噻唑(1a)為底物在不同的脂肪酸溶劑中于100 ℃反應(yīng)24 h，高效合成了5個新型的1,1-二氧代苯并異噻唑類化合物(2a～2e)，收率 78%～89%(Scheme 1)。這種高效的反應(yīng)體系被擴(kuò)展到C(sp2)—H活化/酰氧基化反應(yīng)中，以1,1-二氧代3-苯基苯并異噻唑(3a)為反應(yīng)底物，不同酸為溶劑，以74%～86%的收率高效合成了1,1-二氧代3-(2-酰氧基或羥基取代的苯基)苯并異噻唑化合物(4a～4c，Scheme 2)；以1,1-二氧代3-芳基苯并異噻唑(3d和3e)為反應(yīng)底物，三氟乙酸為溶劑，分別以85%和76%的收率高效合成了1,1-二氧代3-(2-羥基取代的芳基)苯并異噻唑化合物(4d和4e，Scheme 2)。2a～2e和4a～4e為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)或[HR-MS(EI)]表征。首次實(shí)現(xiàn)了1,1-二氧代苯并異噻唑?qū)虻姆蓟鵆(sp2)—H活化/酰氧基化或羥基化反應(yīng)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；QSTAR Pulsar I LC/TOF型和MSLC/TOP MS型質(zhì)譜儀。

1a和3a,3d和3e按文獻(xiàn)[11-12]方法合成；硅膠200～300目，青島海洋化工廠；GF254硅膠板，煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司；Pd(OAc)2和PhI(OAc)2，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1) 2a～2e和4a～4e的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1a 111.5 mg(0.5 mmol)、醋酸鈀11.3 mg(0.05 mmol)、二醋酸碘苯322.0 mg(1.0 mmol)和乙酸2 mL，升溫至100 ℃,反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液15 mL，調(diào)至pH 8～9，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水(3×60 mL)洗滌，分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=乙酸乙酯/石油醚=1/15，V/V)純化得2a。

用類似方法合成2b～2e和4a～4e。

2a：白色固體，收率87%,m.p.128～130 ℃;1H NMRδ:1.56(s,6H,CH3),2.03(s,3H,CH3),4.43(s,2H,OCH2),7.69～7.76(m,2H,ArH),7.91～7.96(m,2H,ArH);13C NMRδ:20.7,23.7 (2C),42.3,69.9,123.0,126.1,129.6,133.2,133.7,140.9,170.7,178.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H15NO4SNa{[M+Na]+}304.061 9,found 304.061 4。

2b：白色固體，收率89%,m.p.82～84 ℃;1H NMRδ:1.60(s,6H,CH3),3.82(s,2H,BrCH2),4.52(s,2H,OCH2),7.27～7.75(m,2H,ArH),7.91～7.95(m,2H,ArH);13C NMRδ:23.5 (2C),25.3,42.2,71.3,123.0,126.1,129.4,133.3,133.7,140.9,167.0,177.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H14NO4SBrNa{[M+Na]+}381.972 5,found 381.972 0。

2c：黃色油狀液體，收率81%;1H NMRδ:1.62(s,6H,CH3),4.60(s,2H,OCH2),5.95(s,1H,CHCl2),7.71～7.78(m,2H,ArH),7.90～7.98(m,2H,ArH);13C NMRδ:23.3,29.7,42.2,64.0,72.3,123.1,126.0,129.2,133.4,133.8,140.8,164.2,177.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H13NO4SCl2Na{[M+Na]+}371.984 0,found 371.983 5。

2d：黃色油狀液體，收率85%;1H NMRδ:1.66(s,6H,CH3),4.67(s,2H,OCH2),7.74～7.78(m,2H,ArH),7.92～7.98(m,2H,ArH);13C NMRδ:14.1,23.2,29.7,42.2,74.0,123.1,126.0,129.1,133.5,133.8,140.8,161.6,177.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H13NO4SCl3{[M+H]+}383.963 1,found 383.963 0。

2e：黃色油狀液體，收率78%;1H NMRδ:1.17(s,6H,CH3),3.44(d,J=4.8 Hz,2H,OCH2),5.18(s,1H,OH),7.39(d,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.56(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.61(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.93(d,J=7.6 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:22.4 (2C),48.9,51.8,125.3,129.4,130.4,133.0,136.0,138.3,206.9;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C11H13NO3S[M+]239.061 6,found 239.061 5。

4a：黃色固體，收率74%,m.p.104～106 ℃;1H NMRδ:2.20(s,3H,CH3),7.33～7.36(m,1H,ArH),7.44～7.49(m,1H,ArH),7.63～7.74(m,4H,ArH),7.75～7.80(m,1H,ArH),7.99(d,J=7.6 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:20.8,122.9,123.4,124.0,126.1,126.3,129.9,130.8,133.4,133.6,133.8,140.1,148.9,169.0,169.3;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C15H11NO4S[M+]301.040 9,found 301.040 7。

4b：黃色油狀液體，收率86%;1H NMRδ:1.71 (d,J=6.8 Hz,3H,CH3),4.53(q,J=6.8 Hz,1H,CHCl),7.39(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.50(t,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.62～7.80(m,5H,ArH),7.97(d,J=7.2 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:21.0,52.2,122.9,123.2,123.7,126.5,126.7,130.1,130.7,133.6,133.8,134.0,140.0,148.4,168.2,168.7;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C16H12NO4SCl[M+]349.017 6,found 349.017 3。

4c：黃色固體，收率82%,m.p.128～130 ℃;1H NMRδ:7.07～7.20(m,2H,ArH),7.56～7.61(m,1H,ArH),7.77～7.85(m,2H,ArH),8.02～8.05(m,2H,ArH),8.15～8.18(m,1H,ArH),10.39(s,1H,OH);13C NMRδ:114.6,119.2,120.1,123.2,127.6,130.4,130.6,133.8 (2C),136.5,139.5,161.1,169.0;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C13H9NO3S[M+]259.030 3,found 259.030 4。

4d：黃色固體，收率85%,m.p.182～184 ℃;1H NMRδ:2.43 (s,3H,CH3),6.89～6.92(m,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),7.76～7.84(m,2H,ArH),7.95(d,J=7,6 Hz,1H,ArH),8.02～8.05(m,1H,ArH),8.16～8.19(m,1H,ArH),10.58(s,1H,OH);13C NMRδ:22.1,112.1,119.4,121.6,123.1,127.6,130.2,130.8,133.7 (2C),139.5,148.7,161.5,168.6;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C14H11NO3S[M+]273.046 0,found 273.045 9。

4e：黃色油狀液體，收率76%;1H NMRδ:2.41(s,3H,CH3),7.09(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.40(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.79～7.85(m,3H,ArH),8.04(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),8.17(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),10.20(s,1H,OH);13C NMRδ:20.7,114.3,119.1,123.2,127.7,129.4,129.9,130.7,133.7 (2C),137.6,139.6,159.1,168.9;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C14H11NO3S[M+]273.046 0,found 273.045 9。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

為了尋找1,1-二氧代苯并異噻唑類化合物的最佳合成條件，以合成2a為例，考察催化劑和氧化劑對2a收率的影響。

(1) 催化劑和氧化劑

1a 0.5 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察催化劑和氧化劑對2a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以PhI(OAc)2為氧化劑，2a的分離收率達(dá)到87%(No.1)，其他的氧化劑效果較差(No.1～6)。當(dāng)使用其他的催化劑，如(PPh3)2PdCl2、[C(CH3)3P]2Pd、[Pd(allyl)Cl]2、PdCl2、PdCl2(dppf)和[RhCpCl2]2，反應(yīng)效果均不如Pd(OAc)2(No.7～12)。隨后，我們對催化劑的用量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Pd(OAc)2的用量為0.08 eq.時，2a的收率降低至78%(No.13)，Pd(OAc)2的用量為0.15 eq.時，2a的收率沒有提高(No.14)。當(dāng)PhI(OAc)2的用量為1.5 eq.或3.0 eq.時，反應(yīng)收率均降低，說明氧化劑的增加或減少都會給反應(yīng)帶來負(fù)面影響。

綜上所述，合成2a的最佳反應(yīng)條件為：Pd(OAc)2用量為0.1 eq.，PhI(OAc)2用量為2.0 eq.，乙酸為溶劑，于100 ℃反應(yīng)24 h，收率可達(dá)87%。

表1 催化劑和氧化劑對收率的影響*

*1a 0.5 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(1)。

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行底物拓展(Scheme 1)?？梢钥闯?，以1a為底物，乙酸、溴乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸為溶劑，合成了酰氧基化產(chǎn)物 2a～2d，收率81～89%；以三氟乙酸為溶劑，三氟乙酰氧基化產(chǎn)物在三氟乙酸的強(qiáng)酸性條件下原位發(fā)生分解，合成了羥基化產(chǎn)物2e，收率78%。由Scheme 2可見，3a分別在乙酸、2-氯丙酸中反應(yīng)，得到了酰氧基化產(chǎn)物4a和4b，收率分別為74%和86%；以三氟乙酸為溶劑時，3a、3d和3e，分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基化產(chǎn)物4c、4d和4e，收率為76%～85%。說明該反應(yīng)具有很好的底物適用性。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

以2a的合成為例闡述反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3)：(1)底物1a與Pd(OAc)2通過環(huán)鈀化反應(yīng)，生成環(huán)狀的二價鈀A，實(shí)現(xiàn)了定向的C(sp3)—H活化；(2)A與PhI(OAc)2經(jīng)氧化加成生成環(huán)狀的四價鈀B；(3)B經(jīng)還原消除構(gòu)建C—O鍵生成2a，同時釋放出Pd(OAc)2。

Scheme 3

以Pd(OAc)2為催化劑，PhI(OAc)2為氧化劑，脂肪酸為溶劑，反應(yīng)溫度為100 ℃，合成了10個新型的1,1-二氧代苯并異噻唑類化合物(2a～2e和4a～4e)。合成2a的最佳反應(yīng)條件為：Pd(OAc)2用量為0.1 eq.，PhI(OAc)2用量為2.0 eq.，乙酸為溶劑，于100 ℃反應(yīng)24 h，收率可達(dá)87%。首次實(shí)現(xiàn)了1,1-二氧代苯并異噻唑?qū)虻腃(sp3)—H和C(sp2)—H活化/酰氧基化或羥基化反應(yīng)。

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Synthesis of Novel Benzo[d]isothiazole 1,1-Dioxide Compounds

ZHAI Jiao-jiao,JIANG Jian-an*,JI Ya-fei*

(School of Pharmacy,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

Ten novel benzo[d]isothiazole 1,1-dioxides were synthesized in aliphatic acids at 100 ℃viaPd(OAc)2-catalyzed C(sp3)—H and C(sp2)—H activation/acyloxylation or hydroxylation,using PhI(OAc)2as oxidant.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI)[or HR-MS(EI)].

palladium-catalysis;benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide;C(sp3)—H activation;C(sp2)—H activation;acyloxylation;hydroxylation;synthesis

2016-03-21；

2016-09-20

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21176074,21476074);博士點(diǎn)基金資助項(xiàng)目(20130074110009)

翟嬌嬌(1987-)，女，漢族，安徽淮北人，博士研究生，主要從事雜環(huán)化合物的合成與應(yīng)用研究。 E-mail:zhaijiaojiao438571@163.com

江健安，博士，E-mail:jjajxah@163.com;冀亞飛，教授，Tel.021-64253314，E-mail:jyf@ecust.edu.cn

O626.25；O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16079