方明亮+李松桃+劉家勉

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)持續(xù)正壓通氣對(duì)合并阻塞性睡眠呼吸暫停的難治性高血壓的療效。 方法 利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館以及中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI系列數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)在聯(lián)合藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用持續(xù)正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停合并難治性高血壓（CPAP組）對(duì)比單純聯(lián)合降壓藥物治療（對(duì)照組）療效的中英文文獻(xiàn)，發(fā)表年限為1980年1月～2016年6月。按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入合格文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共648例患者，其中有CPAP組328例，對(duì)照組320例。薈萃分析結(jié)果顯示CPAP組與對(duì)照組日間平均收縮壓、舒張壓及夜間平均收縮壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），合并均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）依次為：-4.26（-8.14，-0.38），-4.93（-9.18，-0.67），-2.60（-4.45，-0.75）；兩組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、夜間平均舒張壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 藥物聯(lián)合CPAP治療難治性高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停較單純藥物治療能更好地降低患者日間血壓及夜間收縮壓，但藥物聯(lián)合CPAP對(duì)24 h平均收縮壓、舒張壓及夜間平均舒張壓的療效與單純藥物治療相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞] 持續(xù)正壓通氣；睡眠呼吸暫停；難治性高血壓；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（c）-0175-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of continuous positive airway pressure （CPAP） on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea （OSA） and resistant hypertension （RH）. Methods Randomized controlled trials about the patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension treated by CPAP， which published from January 1980 to June 2016， were searched from PubMed， Medline， Cochrane Library， Chinese Medical Current Contents， Wanfang database， Vip database and CNKI database. Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software after the data of qualified studies were included in consistence with the criteria of inclusion and exclusion. Results There were 7 studies including 648 cases （CPAP group was 328 cases， control group was 320 cases） met the inclusion criteria. Results of Meta-analysis showed that there were significant difference （P < 0.05） between the CPAP group and control group in daytime systolic BP （SBP）， daytime diastolic BP （DBP） and nocturnal SBP. MD and 95% CI were -4.26（-8.14， -0.38）， -4.93（-9.18， -0.67）， -2.60（-4.45， -0.75）. However， there were no significant difference in the 24-hour ambulatory SBP， 24-hour ambulatory DBP and nocturnal DBP （P > 0.5）. Conclusion Patients with OSA and RH received drugs combined with CPAP therapy have lower daytime SBP， daytime DBP and nocturnal SBP than pure drugs therapy. Effects of drugs combined with CPAP therapy and pure drugs therapy on 24-hour average systolic pressure， diastolic pressure and mean diastolic pressure at night are the same.

[Key words] Continuous positive airway pressure； Obstructive sleep apnea； Resistant hypertension； Meta-analysis

隨著人口老齡化、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等的增多，難治性高血壓（resistant hypertension，RH）成為越來(lái)越常見(jiàn)的臨床問(wèn)題。有研究表明阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與RH明顯相關(guān)，在RH中睡眠呼吸暫停的發(fā)生率達(dá)71%～88%[1-3]。持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前治療睡眠呼吸暫停的有效方法。本研究旨在全面收集并嚴(yán)格篩選國(guó)內(nèi)外針對(duì)OSA合并RH的患者采用CPAP的臨床研究，采用Meta分析的方法得到相關(guān)結(jié)論，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②患者年齡為>18歲，性別、種族、國(guó)籍不限；③有明確的CPAP組和對(duì)照組分組（CPAP組：在聯(lián)合降壓藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用CPAP治療OSA合并RH患者；對(duì)照組：?jiǎn)渭儜?yīng)用聯(lián)合降壓藥物治療），試驗(yàn)分組的基線資料基本平衡；④臨床試驗(yàn)有明確的開(kāi)展時(shí)間和地點(diǎn)，發(fā)表年限為1980年1月～2016年6月，發(fā)表語(yǔ)種為中英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物試驗(yàn)；②納入研究前1周曾加入其他隨機(jī)臨床試驗(yàn)；③僅有摘要或會(huì)議匯編者，因其提供信息不夠；④閱讀全文后原始文獻(xiàn)顯示研究設(shè)計(jì)不合理。

1.3 檢索策略

文獻(xiàn)來(lái)源于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館以及中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI系列數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為1980年1月～2016年6月。外文檢索詞包括：continuous positive airway pressure，resistant hypertension，refractory hypertension，difficult-to-treat hypertension，obstructive sleep apnea。限定語(yǔ)言為中文或英文，對(duì)象為“人”，英文文獻(xiàn)檢索限制試驗(yàn)類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞：持續(xù)正壓通氣、睡眠呼吸暫停、難治性高血壓。同時(shí)閱讀納入文獻(xiàn)全文及參考文獻(xiàn)，輔以手工檢索可能遺漏的相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良Jadad評(píng)分法從以下四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。2名研究者分別完成對(duì)擬納入研究的分析評(píng)價(jià)后再進(jìn)行交叉核對(duì)，如有不同意見(jiàn)則通過(guò)討論解決或者必要時(shí)請(qǐng)第三位研究者參與討論協(xié)商解決。

1.5 納入文獻(xiàn)的資料提取

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取內(nèi)容包括：各研究的第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究對(duì)象來(lái)源人群特征、研究對(duì)象總例數(shù)、OSA嚴(yán)重程度[呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）<5為正常，5～15為輕度，16～30為中度，>30為重度]及CPAP組與對(duì)照組分配方案、干預(yù)方案，以及干預(yù)前后血壓情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)連續(xù)變量數(shù)據(jù)資料，選擇均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)[4]，并定義P < 0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)各項(xiàng)獨(dú)立研究的效應(yīng)值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P > 0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ≤ 0.05），則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，異質(zhì)性產(chǎn)生的原因不能解釋時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)Meta分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，通過(guò)失安全系數(shù)評(píng)估發(fā)表偏倚程度。當(dāng)α=0.05時(shí)，失安全系數(shù)用如下公式進(jìn)行估計(jì)：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。其中k為納入研究的個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共有7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入分析，其中包括5篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)。共納入648例患者，其中CPAP組328例，對(duì)照組320例。見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 24 h平均收縮壓 共有4篇文獻(xiàn)[6-7，9-10]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后24 h平均收縮壓，CPAP組217例，對(duì)照組227例，MD=-7.30，95%CI：-15.44～0.83，Z=1.76，P=0.08，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.2.2 24 h平均舒張壓 共有4篇文獻(xiàn)[6-7，9-10]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后24 h平均舒張壓，CPAP組217例，對(duì)照組227例，MD=-5.05，95%CI：-10.60～ 0.49，Z=1.79，P=0.07，提示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

2.2.3 日間平均收縮壓 共有5篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后日間平均收縮壓，CPAP組236例，對(duì)照組243例，MD=-4.26，95%CI：-8.14～-0.38，Z=2.15，P=0.03，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。失安全系數(shù)為33.77，表明至少需要33篇無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

2.2.4 日間平均舒張壓 共有5篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后日間平均舒張壓，CPAP組236例，對(duì)照組243例，MD=-4.93，95%CI：-9.18～ -0.67，Z=2.27，P=0.02，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。失安全系數(shù)為116.90，表明至少需要116篇無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

2.2.5 夜間平均收縮壓 共有5篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后夜間平均收縮壓，CPAP組236例，對(duì)照組243例，MD=-2.60，95%CI：-4.45～-0.75，Z=2.76，P=0.006，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。失安全系數(shù)為14.64，表明至少需要14篇無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

2.2.6 夜間平均舒張壓 共有5篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后夜間平均舒張壓，CPAP組236例，對(duì)照組243例，MD=-5.79，95%CI：-11.54～-0.04，Z=1.97，P=0.05，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6）。

2.3 其他數(shù)據(jù)資料

鄧天明等[7]比較了CPAP組與對(duì)照組治療后平均動(dòng)脈壓，CPAP組38例，對(duì)照組34例，治療6個(gè)月后CPAP組平均動(dòng)脈壓為（126±2）mmHg，對(duì)照組為（146±2）mmHg。CPAP組治療6個(gè)月后與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），對(duì)照組大部分患者血壓控制均不達(dá)標(biāo)。

de Oliveira等[11]比較了CPAP組與對(duì)照組隨訪前后血壓的差值，CPAP組23例，對(duì)照組24例，24 h平均收縮壓下降10 mmHg和0.7 mmHg（P=0.035），24 h平均舒張壓改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

RH的病因多[12]，而OSA是RH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。大多數(shù)的高血壓患者和正常人一樣，晝夜血壓呈杓型。OSA患者在睡眠時(shí)，夜間的血壓下降被頻繁的呼吸暫停終止，血壓失去正常的晝夜節(jié)律，呈現(xiàn)“非杓型”血壓節(jié)律。有研究顯示OSA患者血壓與自身的AHI呈正相關(guān)，覺(jué)醒次數(shù)越多，睡眠階段轉(zhuǎn)換越頻繁，患者血壓就越高[13]。

OSA并發(fā)高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜并且與系統(tǒng)性高血壓相比有一定的特殊性。主要有以下幾個(gè)機(jī)制：①與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮相關(guān)，OSA患者在睡眠中發(fā)生的低氧和高碳酸血癥刺激中樞和外周化學(xué)感受器導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，導(dǎo)致夜間睡眠時(shí)和覺(jué)醒以后的血壓升高[14-15]。②體內(nèi)的炎癥水平與高血壓的發(fā)生有密切關(guān)系，hs-CRP在OSA患者體內(nèi)明顯增高并且與OSA的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]；炎癥細(xì)胞因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管阻力以及引起水鹽代謝紊亂共同導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。③OSA患者長(zhǎng)期夜間間歇性缺氧可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），RAAS的激活一方面使機(jī)體產(chǎn)生水鈉潴留，血管的功能性及器質(zhì)性的改變會(huì)導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生；另一方面長(zhǎng)期的RAAS的激活可以導(dǎo)致血管平滑肌增生肥厚，導(dǎo)致血管外阻力的增高，引起持續(xù)性血壓升高[1，17-19]。④OSA引起的慢性缺氧引起血管內(nèi)皮損害使阻力血管內(nèi)皮功能不全，血管舒張-收縮失衡導(dǎo)致高血壓[20]，且慢性間歇性缺氧引起血管內(nèi)皮離子通道功能改變，引起血管持續(xù)性收縮。

CPAP治療可以改善患者睡眠時(shí)的低氧，緩解患者白天過(guò)度嗜睡、夜間覺(jué)醒和睡醒后的頭痛，減少對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)的激活，減少缺氧對(duì)血管內(nèi)皮的損害，從而減少對(duì)血管的刺激，減輕血管收縮，改善高血壓狀態(tài)。

本篇Meta分析結(jié)果顯示CPAP治療能降低日間血壓及夜間收縮壓，夜間舒張壓及24 h平均血壓與未使用CPAP組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中的原因不清，可能與RH患者存在引起頑固性血壓升高的其他基礎(chǔ)疾病相關(guān)。

本篇Meta分析尚存在一定局限性。所納入的文獻(xiàn)樣本量較小，隨訪時(shí)間較短且終止隨訪時(shí)間不一致，文獻(xiàn)語(yǔ)種偏倚等因素影響，要謹(jǐn)慎對(duì)待本研究結(jié)論對(duì)臨床的指導(dǎo)意義。待今后更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致、科學(xué)的高質(zhì)量的前瞻性、多中心、大樣本量的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，為更好地評(píng)價(jià)CPAP在合并OSA的RH患者中的治療價(jià)值，提供更多科學(xué)而寶貴的參考建議。

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（收稿日期：2016-07-12 本文編輯：李亞聰）