黃立偉 雷革勝

慢性偏頭痛的概念和進(jìn)展

黃立偉 雷革勝

慢性偏頭痛因其導(dǎo)致患者嚴(yán)重的生活、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)而備受關(guān)注。隨著對慢性偏頭痛的發(fā)病機制認(rèn)識的不斷深化，其診斷、治療策略也得到更新和發(fā)展。本文就近年來慢性偏頭痛的概念和相關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性偏頭痛；概念；診斷；治療

偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)內(nèi)科疾患，好發(fā)于青年人，全球發(fā)病率約為12%。大多數(shù)偏頭痛初期呈發(fā)作性病程，發(fā)作時單側(cè)搏動樣頭痛，活動可誘發(fā)，伴有強烈的惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，可嚴(yán)重影響患者的工作和生活。偏頭痛在2010年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查中位居第三[1]，也是2012年WHO全球負(fù)擔(dān)疾病中前40種疾病之一。偏頭痛患者中每年約有2.5%～3.0%隨病程進(jìn)展，發(fā)作次數(shù)日趨增加，表現(xiàn)出“慢性化”趨勢[2]。慢性偏頭痛患者約占偏頭痛人群總數(shù)的8%[3]，在普通人群中患病率為1%～3%[4]。慢性偏頭痛發(fā)病高峰較一般偏頭痛晚10年左右，女性多于男性。一項納入34項研究的系統(tǒng)回顧研究表明，與發(fā)作性偏頭痛相比，慢性偏頭痛患者生活質(zhì)量下降更為明顯，醫(yī)療就診頻率更高，住院時間更長，藥物濫用發(fā)生更為明顯，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)更高[5]。

1 慢性偏頭痛的概念演變和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1993年，Mathew[6]首次提出“慢性偏頭痛”的概念。此概念意指那些隨時間進(jìn)展，在發(fā)作期之間仍然存在頭痛的偏頭痛。2004年國際頭痛協(xié)會發(fā)布的國際頭痛分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ(ICHD-2)[7]中增加了慢性偏頭痛為偏頭痛的并發(fā)癥之一，其診斷慢性偏頭痛的要求為：無先兆性偏頭痛發(fā)作≥15 d/月，至少持續(xù)3個月，排除藥物濫用。2006年修訂版國際頭痛分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ(ICHD-2R)[8]對慢性偏頭痛的診斷要求為：≥15 d/月的頭痛，至少持續(xù)3個月，其中每個月至少8 d頭痛符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)或偏頭痛特異性藥物對其有療效，并排除藥物濫用性頭痛。2013年國際頭痛協(xié)會更新發(fā)布新的國際頭痛分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ試用版(ICHD-3beta版)[9]，將慢性偏頭痛正式歸類于單獨的偏頭痛亞型，且藥物過度使用性頭痛不再作為排除標(biāo)準(zhǔn)(表1)。

表1 ICHD-3beta版慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]

注：(1)無先兆偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)B：頭痛發(fā)作(未經(jīng))持續(xù) 4～72 h；C：滿足下列至少兩項：單側(cè)性、搏動性、中度或重度疼痛、日?；顒蛹又鼗虮苊饣顒?；D：至少伴隨下列一項:惡心和/或嘔吐、畏光和畏聲。(2)先兆偏頭痛標(biāo)準(zhǔn) B：至少滿足下列一項完全可逆的先兆：視覺先兆、感覺先兆、言語先兆、運動先兆、腦干先兆、視網(wǎng)膜先兆；C：滿足下列至少兩項：①至少一個先兆≥5 min，和/或多個相繼發(fā)生；②每個先兆持續(xù)5～60 min；③至少一個先兆為單側(cè)；④先兆伴隨發(fā)生,或60 min內(nèi)跟隨頭痛。

慢性偏頭痛的新概念并非人人滿意。有學(xué)者提出“轉(zhuǎn)換型偏頭痛”概念，用來命名那些臨床上惡化或更為復(fù)雜的偏頭痛類型[10]，以期與僅僅在頭痛發(fā)作次數(shù)上增加仍保留偏頭痛特點的慢性偏頭痛相鑒別。

2 慢性偏頭痛的危險因素和臨床標(biāo)志

目前認(rèn)為，偏頭痛很可能是一種“動態(tài)”的慢性疾病，低頻率(<10 d/月)發(fā)作和慢性(≥15d/月)發(fā)作可以在不同時期相互轉(zhuǎn)換。偏頭痛慢性化被認(rèn)為與多種因素有關(guān)，包括女性、經(jīng)濟地位低、肥胖、鼾癥、外傷史、生活應(yīng)激事件、咖啡因攝入、睡眠障礙、精神疾患、止痛藥物濫用及合并其他疼痛綜合征等[11]。臨床上發(fā)現(xiàn)某些偏頭痛患者非頭痛期視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、瞬目反射、三叉神經(jīng)-頸反射功能異常，提示可能存在腦干至皮層某些通路功能的持續(xù)改變。一些偏頭痛患者可以出現(xiàn)某種形式的腦部損害，如中風(fēng)、腦白質(zhì)深部病灶等。Bigal等[12]認(rèn)為電生理及影像學(xué)異?？梢暈槠^痛慢性化的實驗室標(biāo)志。偏頭痛完整的臨床發(fā)作過程包括前驅(qū)期、先兆期、頭痛期和后驅(qū)期。多數(shù)偏頭痛發(fā)作后神經(jīng)功能恢復(fù)正常，有些患者偏頭痛多年反復(fù)發(fā)作后，前驅(qū)期和后驅(qū)期的某些表現(xiàn)如焦慮、抑郁、非頭部疼痛、疲勞、乏力等軀體癥狀在間歇期不能完全緩解。Cady等[13]認(rèn)為兩次頭痛發(fā)作之間的神經(jīng)功能水平對判斷偏頭痛慢性化有重要作用。Manack等[14]則認(rèn)為頭痛發(fā)作次數(shù)和異常痛可能是偏頭痛慢性化的預(yù)測指標(biāo)。

情緒障礙和藥物濫用是慢性偏頭痛最常見的共病和危險因素。2005年美國基于人群偏頭痛流行病學(xué)和預(yù)防縱向研究(2005 longitudinal, population-based American Migraine Prevalence and Prevention study, AMPP)[15]中采用患者健康問卷(PHQ-9)量表調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)患者中抑郁評分明顯高于發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine，EM；30.2%vs. 17.2%，P<0.001)。國際偏頭痛負(fù)擔(dān)研究(IBMS)應(yīng)用患者健康問卷(PHQ-4)評估抑郁和焦慮癥狀，按照得分分無、輕度、中度和重度，發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛的中度和重度抑郁(PHQ-4總分≥5)是發(fā)作性偏頭痛的2倍多(47.0%vs25.1%,P<0.001)[16]。

3 慢性偏頭痛的病生理機制

偏頭痛由發(fā)作性向慢性轉(zhuǎn)化的病生理機制尚不完全清晰，目前發(fā)現(xiàn)可能與疼痛調(diào)控異常、中樞敏化、皮質(zhì)高興奮性及神經(jīng)源性炎性反應(yīng)有關(guān)。偏頭痛的慢性化是一個漸進(jìn)的過程，反復(fù)頭痛發(fā)作，導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活，腦干下行疼痛調(diào)控系統(tǒng)功能減弱[17]，皮層興奮性增高。如經(jīng)顱磁刺激研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者枕葉皮層興奮性高于發(fā)作性偏頭痛患者[18]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)疼痛處理相關(guān)區(qū)域灰質(zhì)神經(jīng)元減少，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、紅核、基底節(jié)區(qū)鐵沉積[19]。另有研究表明血管活性肽所致神經(jīng)炎性反應(yīng)在頭痛的病生理機制中起重要作用，也有研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者血漿鈣基因相關(guān)肽(CGRP)水平較發(fā)作性偏頭痛患者明顯增高[20]。

皮膚異常痛是三叉神經(jīng)血管復(fù)合體二級神經(jīng)元敏化后的體征。慢性偏頭痛患者中高達(dá)70%于間歇期存在自發(fā)皮膚疼痛(如顏面痛、眶周痛、頭皮痛、頸項痛等)[21]。慢性偏頭痛合并枕大神經(jīng)痛比例較發(fā)作性偏頭痛明顯偏高，對枕大神經(jīng)痛進(jìn)行治療可有效提高偏頭痛的治愈率[22]。

4 慢性偏頭痛診斷思路

目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的慢性偏頭痛生物學(xué)標(biāo)志[23]，該病的診斷主要依賴于詳細(xì)的病史詢問和細(xì)致的體格檢查。首先通過發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性頭痛的相應(yīng)陽性癥狀和體征，輔助影像學(xué)檢查排除繼發(fā)性頭痛疾??；其次根據(jù)發(fā)作頻繁程度(是否為慢性)、頭痛特征(包括部位、性質(zhì)、持續(xù)時間、伴隨癥狀、緩解方式等)判斷是偏頭痛樣發(fā)作亦或緊張型頭痛樣發(fā)作等[25]；最后，還要詢問可能的誘發(fā)因素或高危因素，尤應(yīng)特別注意有無藥物濫用，作出診斷。

5 慢性偏頭痛的預(yù)防與治療

慢性偏頭痛防治包括危險因素及共病的識別和處理，急性(頭痛)期藥物干預(yù)及預(yù)防性治療三個方面。

5.1 危險因素及共病的識別和處理 早期識別可改變危險因素、處理共病可有效縮短慢性偏頭痛病程。對患者進(jìn)行必要的認(rèn)知教育和行為指導(dǎo)有助于提高療效。對合并藥物過度使用的患者，應(yīng)及時指導(dǎo)撤藥。

5.2 急性(頭痛)期藥物干預(yù) 對偏頭痛樣發(fā)作和緊張型頭痛樣發(fā)作應(yīng)區(qū)別處理[26]。前者應(yīng)盡早使用足量的止痛(特異性和/或非特異性)、止吐藥物，后者則可以選用抗抑郁劑、肌肉松弛劑等，盡量避免過度使用止痛劑。

5.3 預(yù)防性治療 慢性偏頭痛是預(yù)防性治療的強適應(yīng)證。預(yù)防性治療包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)。藥物使用應(yīng)遵循“start low, go slow”的原則[26-27]，即從小劑量開始、緩慢增量、逐漸撤藥，以保持較小的藥物不良反應(yīng)。藥物療效不顯著或無效時應(yīng)首先考慮增加劑量，至最大劑量仍無效時再考慮換藥。目前具有多個以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的干預(yù)藥物有托吡酯和肉毒毒素A[28-29]。托吡酯是一種D果糖衍生物，其可能的作用機制包括阻斷電壓門控性鈉離子和鈣離子通道，調(diào)節(jié)突觸間谷氨酸能傳遞(減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)和海人藻酸(KA)介導(dǎo)電流)，提高γ-氨基丁酸a亞型(GABAa)受體水平，抑制碳酸苷酶。托吡酯可能作用于疼痛信號處理的不同階段，如阻斷皮層的擴散性抑制、減少三叉血管系統(tǒng)的疼痛傳導(dǎo)等。肉毒毒素A的作用機制可能與阻斷外周痛覺感受器的神經(jīng)遞質(zhì)(如P物質(zhì)、鈣基因相關(guān)肽)釋放，進(jìn)而影響感受器敏化有關(guān)。具有1個循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物包括丙戊酸鈉、加巴噴丁、替扎尼定、阿米替林等[29]。此外，臨床開放研究表明有效的藥物還有度洛西汀、阿替洛爾、褪黑素、唑尼沙胺、普瑞巴林等[29]。目前尚無多種藥物聯(lián)合使用的療效研究。非藥物治療包括心理行為治療、生物反饋、按摩、太極(中華武術(shù)的一種)、理療等[30]。多個多中心隨機對照研究表明枕大神經(jīng)刺激(ONS)對頑固性慢性頭痛有效[27-29]。此外，三叉神經(jīng)刺激、頸顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激、小腦刺激等的療效也在研究探索之中[29]。

隨著對慢性偏頭痛病生理機制認(rèn)識的深入，鈣基因相關(guān)肽(CGRP)抗體或拮抗劑、5-羥色胺1F亞型(5HT-1F)受體激動劑、一氧化氮(NO)合成酶抑制物、瞬時受體電位通道香草醛亞型-1(TRPV1)拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑等新型偏頭痛防治藥物也陸續(xù)進(jìn)入了臨床試驗中[31]。

綜上可見，隨著人們對慢性偏頭痛病生理機制認(rèn)識不斷深入和完善，新治療方法和新型藥物的研究為未來臨床防治及治愈該病提供了可能和機會。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.014

陜西省科技計劃社會發(fā)展公關(guān)項目(項目編號2014K11-03-02-10)

710038第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(雷革勝)；2710609蘭州軍區(qū)臨潼療養(yǎng)院第二療養(yǎng)區(qū)(黃立偉)

雷革勝，Email：leigesheng@163.com

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A

1006-2963(2016)06-0447-04

2015-07-02)