包文晗 綜述 段麗萍 審校
(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科,北京 100083)
·文獻(xiàn)綜述·
賁門失弛緩癥的治療進(jìn)展*
包文晗 綜述 段麗萍**審校
(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科,北京 100083)
賁門失弛緩癥(achalasia,AC)是一種原發(fā)性食管動力障礙性疾病,病因迄今尚不明確,主要是緩解癥狀方面的治療。治療方法主要分為藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療,選擇一種療效好而持久的治療方法,需要根據(jù)具體情況而定。本文就AC治療的最新進(jìn)展做一綜述。
賁門失弛緩癥; 藥物治療; 內(nèi)鏡治療
賁門失弛緩癥(achalasia,AC)是一種原發(fā)性食管動力障礙性疾病,特征是食管下段括約肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛不良和食管體部缺乏蠕動,主要表現(xiàn)為吞咽困難,食物反流,胸骨后疼痛,體重下降[1]。AC發(fā)病率每年約為1/10萬,男女比例約1∶1.5,30~60歲最常見[2]。AC目前病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確[3],主要通過臨床表現(xiàn)、上消化道鋇餐造影、食管動力學(xué)檢測及胃鏡等來明確診斷,從癥狀出現(xiàn)到明確診斷需要4~5年[4]。根據(jù)高分辨食管測壓(high resolution manometry,HRM)結(jié)果,可將AC分為3個亞型:Ⅰ型(經(jīng)典型)、Ⅱ型(變異型)、Ⅲ型(痙攣型)[3]。AC的治療主要是通過降低LES張力,松弛食管下段,解除梗阻的對癥治療。治療方法主要包括:藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療3個方面。治療AC的方法多種多樣,但目前仍缺乏統(tǒng)一的規(guī)范,選擇一種療效好而持久的治療方法,還需要根據(jù)具體情況而定,本文就AC治療的最新進(jìn)展做一綜述。
1 藥物治療
迄今為止,尚無治療AC的特效藥物。目前,報道最多的2種藥物是鈣離子通道阻滯劑和硝酸酯類藥物。鈣離子通道阻滯劑通過選擇性阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),產(chǎn)生負(fù)性肌力作用,引起LES松弛。硝酸酯類藥物通過肌球蛋白輕鏈去磷酸化,抑制LES的正常收縮,降低LES壓力。最常用的鈣離子通道阻滯劑為硝苯地平片,10~30 mg,餐前15~60 min服用,可使LES壓力下降30%~60%,但約30%患者會出現(xiàn)低血壓、頭痛、下肢水腫等副作用[5,6]。常用的硝酸酯類藥物是單硝酸異山梨酯片,5~10 mg,餐前15 min服用[1]。Wen等[7]的薈萃分析顯示僅有2項(xiàng)隨機(jī)研究評估了硝酸酯類藥物的臨床有效性,目前并無有力的證據(jù)證明該藥物治療AC有效。此外,5′磷酸二酯酶抑制劑也可用于AC和食管痙攣的治療。Bortolotti等[8]研究顯示西地那非可降低食管-胃結(jié)合部的壓力,減弱終末食管的收縮,但其有效性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。藥物治療短期有效率可達(dá)50%~70%,但長期療效(1年后)差[5~9],副作用較多,主要適用于早期或不能耐受其他治療的老年患者,也可以應(yīng)用于其他治療前的短暫緩解治療或術(shù)后輔助治療[3]。
2 內(nèi)鏡治療
2.1 內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射治療(endoscopic botulinum toxin injection, EBTJ)
肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)肌肉膽堿能阻滯劑,通過抑制突觸末梢乙酰膽堿釋放,短期阻斷神經(jīng)傳導(dǎo),使LES壓力降低。在內(nèi)鏡下將LES分成4或5個象限,用硬化藥注射針分別注入1 ml(20 U/ml)或2 ml(10 U/L)肉毒桿菌毒素注射液,總量80~100 U[9,10]。術(shù)后采用主觀癥狀評分(Eckardt評分系統(tǒng),表1)評估治療效果。術(shù)后Eckardt評分≤3分認(rèn)為治療有效,6個月內(nèi)Eckardt評分≥4分認(rèn)為治療失敗[4,11]。EBTJ治療后1個月吞咽困難癥狀緩解率80%~90%,6個月后降至60%~70%,1年后僅為53%~54%[1,3,12]。EBTJ療效維持時間較短,約50%患者6~24個月復(fù)發(fā)或需要再次治療,增加肉毒桿菌劑量并不影響療效[1,13]。術(shù)后16%~25%的患者出現(xiàn)胸痛、縱隔炎、過敏等副作用[1,10]。隨著超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)的應(yīng)用,李俊峰等[14]對21例AC行EUS引導(dǎo)下肉毒桿菌毒素注射治療,在LES的3、6、9、12點(diǎn)分別注射肉毒桿菌毒素25 U,總量100 U,術(shù)后6、12個月癥狀評分無顯著性差異(P>0.05),可見,應(yīng)用EUS有定位準(zhǔn)確、延長吞咽困難癥狀緩解時間的優(yōu)點(diǎn)。此外,重復(fù)注射肉毒桿菌毒素,可導(dǎo)致食管肌層與黏膜層粘連,增加肌切開術(shù)的難度[15]。EBTJ比氣囊擴(kuò)張術(shù)和手術(shù)治療緩解率低,復(fù)發(fā)率高[16]。近期研究[17]顯示, EBTJ與氣囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合治療的有效率較單純氣囊擴(kuò)張術(shù)高。Ramzan等[18]報道Ⅱ型AC患者EBTJ治療效果最好,Ⅲ型患者最差。EBTJ主要適用于老年人、不適宜行氣囊擴(kuò)張或手術(shù)治療的患者,也可作為高危患者的過渡治療手段[19]。
表1 賁門失弛緩癥臨床癥狀評分系統(tǒng)(Eckardt評分)
評分癥狀體重減輕(kg)吞咽困難胸骨后疼痛反流0無無無無1<5偶爾偶爾偶爾25~10每天每天每天3>10每餐每餐每餐
賁門失弛緩癥臨床分級:0級,0~1分;Ⅰ級,2~3分;Ⅱ級,4~6分;Ⅲ級>6分
2.2 內(nèi)鏡下氣囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic pneumatic dilation, EPD)
EPD是目前認(rèn)為最有效的非手術(shù)治療方法,通過氣體壓力擴(kuò)張和破壞環(huán)行肌纖維,降低LES壓力。Rigiflex氣球擴(kuò)張器是目前臨床上最常用的設(shè)備,依次使用直徑為30、35、40 mm的球囊進(jìn)行分級擴(kuò)張,對初次擴(kuò)張失敗,年齡<40歲或手術(shù)治療失敗者,可從35mm的球囊開始,2次擴(kuò)張間隔2~4周[1,3,12]。Vela等[20]研究顯示單次EPD治療患者6個月癥狀緩解率為62%(66/106),6年緩解率為28%(5/18),反復(fù)進(jìn)行EPD治療的患者,6個月癥狀緩解率為90%(44/49),6年緩解率為44%(11/25)。Hulselmans等[21]研究顯示EPD術(shù)后LES壓力<15 mm Hg時,66%的患者癥狀可得到長期緩解,術(shù)后LES壓力>20 mm Hg時, 超過45%的患者需要再次治療;術(shù)后約1/3患者4~6年復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率隨年齡的增加而減少;10~20歲的患者中,有90%需要再次治療, >50歲的患者中不到30%的患者需要再次治療。如果患者EPD治療后早期復(fù)發(fā)或效果不佳,再次擴(kuò)張一般效果不佳,但不會影響后續(xù)的肌切開術(shù)治療[3]。食管穿孔是EPD術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥,發(fā)生率0%~16%[1,3,22],有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作下穿孔發(fā)生率約2%(41/1771)[22],穿孔患者中約50%需要手術(shù)治療[22,23]。Boeckxstaens等[24]認(rèn)為老年人及首次采用35 mm氣囊擴(kuò)張的患者穿孔幾率大于首次采用30 mm氣囊擴(kuò)張患者。EPD術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重胃食管反流病的可能性較小,但仍有15%~35%的患者會出現(xiàn)燒心癥狀,在使用質(zhì)子泵抑制劑后癥狀可改善[1,3]。多項(xiàng)研究[3,18,19,23,25]顯示對于年齡>40歲的女性,Ⅱ型AC患者,EPD效果最好,持續(xù)時間最長。在患病5~10年的患者中,EPD治療成本獲益最高[23]。EPD是一種操作簡單、費(fèi)用低、安全有效的治療方法,適用于AC患者的最初治療。
2.3 內(nèi)鏡下支架植入術(shù)
內(nèi)鏡下支架植入術(shù)的治療原理是支架緩慢擴(kuò)張至預(yù)定直徑,通常需要12~24 h,使LES肌纖維發(fā)生斷裂,重新塑形,降低LES壓力。支架植入分永久性和暫時性2種,目前多采用暫時性自擴(kuò)金屬支架治療 (temporary self-expanding metallic stents therapy,TSMST)[26]。宛新建等[27]將99例AC分為3組,分別進(jìn)行EPD(n=23)、EPD+EBTJ(n=29)和TSMST(n=47)治療,術(shù)后隨訪12個月,TSMST組LES靜息壓(-18.8±2.7)mm Hg明顯低于單純EPD組(-8.6±2.8)mm Hg和EPD+EBTJ組(-11.2±4.2)mm Hg。朱悅琦等[28]將101例AC按不同治療方式分為EPD組(n=38)和TSMST組(n=63),球囊和支架直徑均為30 mm,隨訪10年,EPD組復(fù)發(fā)率50.0%(19/38),TSMST組復(fù)發(fā)率9.5%(6/63),可見,TSMST的長期臨床緩解率較高。盛劍秋等[29]對34例AC經(jīng)胃鏡置入全覆膜防反流食管支架,術(shù)后隨訪3~33個月,3例(8.82%)分別在術(shù)后第13、15和18個月復(fù)發(fā),其余患者食管保持通暢,所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥,但其在體內(nèi)最佳置入時間和長期療效有待進(jìn)一步觀察。TSMST盡管效果較好,但部分患者術(shù)后出現(xiàn)反流性食管炎、支架移位或脫落等并發(fā)癥,而且金屬支架刺激肉芽組織增生,導(dǎo)致支架無法回收。由于目前相關(guān)研究較少,是否應(yīng)用TSMST治療AC必須慎重,輕、中度AC患者不主張支架治療[9]。
2.4 經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)(per-oral endoscopic myotomy, POEM)
POEM是一種是通過經(jīng)口內(nèi)鏡,在食管黏膜層及固有肌肉層之間建立一條人工隧道,經(jīng)隧道行肌切開的內(nèi)鏡微創(chuàng)新技術(shù),由Inoue等[30]2010年首次報道。Inoue等[30]認(rèn)為確診為AC并影響生活質(zhì)量者均可進(jìn)行POEM。目前的研究均表明POEM短期療效較好,但長期療效有待進(jìn)一步隨訪觀察。POEM手術(shù)效果的影響因素并無統(tǒng)一的說法,2012年中國專家共識[4]認(rèn)為POEM預(yù)后良好的指標(biāo)包括:年齡<40歲、Ⅱ型、術(shù)后LES靜息壓≤10~15 mm Hg、吞鋇1 min后殘留鋇劑低于術(shù)前基礎(chǔ)值50%以上;預(yù)后不良的指標(biāo)包括:術(shù)前嚴(yán)重吞咽困難,術(shù)前低LES壓力,既往內(nèi)鏡治療(肉毒素注射),Ⅰ型或Ⅲ型AC患者,重度食管擴(kuò)張,術(shù)后LES壓力>10~15 mm Hg。Phalanusitthepha等[31]認(rèn)為POEM對EBTJ、EPD或Heller手術(shù)失敗的患者有效,而且對復(fù)發(fā)AC來說是一項(xiàng)有效治療措施。近期一項(xiàng)多中心研究表明,黏膜下肌切開長度延長可使Ⅲ型AC患者術(shù)后緩解率大于90%[32]。POEM術(shù)后并發(fā)癥主要包括:反流性食管炎、出血、感染、皮下氣腫、氣胸、氣腹等。EUS對POEM隧道建立及術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測有一定的指導(dǎo)作用,固有肌層厚度<2 mm者更需要注意術(shù)后并發(fā)癥的防治[4]。令狐恩強(qiáng)等[33]將45例AC隨機(jī)分為POEM組(n=15)、EBTJ組(n=15)和EPD組(n=15),術(shù)后隨訪3個月,吞咽困難癥狀緩解率POEM組為100%,EBTJ組為66.7%,EPD組為93.3%,POEM組的癥狀緩解率高于EBTJ組和EPD組,3組并發(fā)癥發(fā)生率相似。Bhayani等[34]研究顯示POEM與肌切開術(shù)治療效果相當(dāng),但可縮短住院時間。然而,POEM與肌切開術(shù)和EPD術(shù)的治療效果比較,仍需要大樣本隨機(jī)研究。由于POEM應(yīng)用于臨床時間較短,病例數(shù)少,尚無法分析其遠(yuǎn)期療效及術(shù)后反流情況,需要長期隨訪以及大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)。
3 手術(shù)治療
Heller肌切開術(shù)通過分離切開LES的環(huán)形肌,從而松弛LES,由Heller 1913年首次提出。手術(shù)路徑分為開胸和開腹2種,隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展,傳統(tǒng)開放手術(shù)逐漸被微創(chuàng)手術(shù)替代。腹腔鏡Heller肌切開術(shù)(laparoscopic Hellermyotomy,LHM)因長期效果好、復(fù)發(fā)率低、創(chuàng)傷小,是目前的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,有效率88%~95%,5~10年有效率73%~87.5%[3,35,36]。LHM對胸骨后疼痛、吞咽困難、食物反流的有效緩解率分別為41%~95%、71%~89%、82%~93%,并能有效提高患者的營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量[3,12,35~37]。Costantini等[36]對71例ACLHM進(jìn)行6年的隨訪, 13例術(shù)后復(fù)發(fā), 其中50%(7/13)患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā), 可能由于肌層切開不完全導(dǎo)致。胃食管反流病是術(shù)后最常見的并發(fā)癥,發(fā)生率為10%~30%[36,37],由術(shù)后LES抗反流功能喪失導(dǎo)致。隨著術(shù)后時間延長,胃食管反流病患者增多,術(shù)中加做胃底折疊術(shù)可降低胃食管反流病發(fā)生率。胃底折疊術(shù)包括Nissen全胃底折疊術(shù)、Lortat-Jacob術(shù)式、Dor術(shù)式、Belsey4號手術(shù)、Toupet術(shù)式等。Dor術(shù)式操作簡單有效,可減少術(shù)后胃底折疊壓迫食管導(dǎo)致吞咽困難的發(fā)生率,故最常用[38]。目前,胃底折疊術(shù)式的選擇仍缺乏長期隨機(jī)對照研究,需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,抗反流手術(shù)可能導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)的吞咽困難或疾病復(fù)發(fā),因此,LHM同時是否加做胃底折疊術(shù)國際上尚無定論[39]。LHM其他并發(fā)癥包括出血、穿孔、神經(jīng)損傷及發(fā)熱,發(fā)生率均<2%,且大多數(shù)并發(fā)癥可在術(shù)中處理。隨著技術(shù)的發(fā)展,機(jī)器人輔助腹腔鏡肌切開術(shù),經(jīng)頸Heller肌切開術(shù)等更為精確,損傷更小的術(shù)式相繼出現(xiàn),由于病例數(shù)較少,仍需進(jìn)一步研究確定其療效[37]。LHM對于年齡<40歲、LES壓力>30 mm Hg、食管遠(yuǎn)端缺乏彎曲及乙狀結(jié)腸樣食管、Ⅱ型患者療效較好[24]。對于女性或40~50歲以上的中老年患者,LHM和EPD效果相當(dāng)[31]。雖然肌切開術(shù)預(yù)后優(yōu)于單次EPD治療,但反復(fù)EPD治療與肌切開術(shù)治療的預(yù)后并無明顯差異[40]。此外,LHM亦是Ⅲ型AC患者的理想治療方案[24]。LHM適用于保守治療無效、反復(fù)EPD治療失敗或無法行EPD治療、其他治療方法失敗的患者。由于LHM切開LES環(huán)形肌,故對Ⅱ型AC患者效果較好[3]。
4 小結(jié)及展望
AC目前尚無根治方法,主要是對癥治療。大量臨床研究顯示EPD、LHM療效顯著,對Ⅱ型患者效果較好,LHM對青少年及青年患者效果更好,對于女性或40~50歲以上的中老年患者,LHM和EPD效果相當(dāng)。藥物及EBTJ治療療效較短,主要適用于老年、不適宜行EPD或LHM的患者,也可作為高?;颊叩倪^渡治療手段。POEM手術(shù)短期療效較好,仍需長期隨訪以及大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)其療效及并發(fā)癥情況。TSMST由于并發(fā)癥較多,選擇時需要慎重?,F(xiàn)有的治療方法均為對癥治療,而非糾正潛在的食管動力異常來恢復(fù)食管功能的對因治療。AC病因可能與免疫紊亂導(dǎo)致肌層神經(jīng)元缺失有關(guān),故理論上免疫調(diào)節(jié)藥物對AC治療有效[24]。此外,神經(jīng)元缺失可導(dǎo)致一氧化氮及血管活性腸肽減少,從而使LES松弛障礙,隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展,人們可能將一氧化氮基因?qū)隠ES局部進(jìn)行基因替代治療[41]。上述治療方法仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。
AC的病因迄今尚不明確,目前主要是緩解癥狀方面的治療。藥物治療效果較差,主要以微創(chuàng)手術(shù)治療為主。隨著對AC研究的不斷深入,尋找療效好、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快,并發(fā)癥少的治療方法將成為研究的主要方向,發(fā)展前景十分廣闊。
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(修回日期:2016-01-12)
(責(zé)任編輯:李賀瓊)
Progress of Treatment for Achalasia
BaoWenhan,DuanLiping.
DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China
DuanLiping,E-mail:duanlp@bjmu.edu.cn
Achalasia; Pharmacological therapy; Endoscopic therapy
衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng):上消化道腫瘤“二級預(yù)防”策略與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)研究(項(xiàng)目編號:201202014)
A
1009-6604(2016)03-0281-05
10.3969/j.issn.1009-6604.2016.03.025
2015-08-13)
**通訊作者,E-mail:duanlp@bjmu.edu.cn
【Summary】 Achalasia is a primary esophageal motility disorder. The exact pathogenesis of the disease remains unclear. Treatments are mainly to relieve symptoms, which include pharmacological therapy, endoscopic therapy and surgical therapy. It should be according to the situations to choose an effective and prolonged treatment. This paper reviewed the progress of treatment for achalasia.