魏江存 陳 勇 庾延和 張 昕 魏中璇 葉 信

廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530020

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中藥復方安全性因素的研究分析

魏江存 陳 勇*庾延和 張 昕 魏中璇 葉 信

廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530020

目前中藥復方在治療疾病尤其在治療慢性疾病方面越來越得到人們的認可，但其毒副作用同樣也越來越受到人們的重視，本文將系統(tǒng)闡述中藥復方在使用中產(chǎn)生不良反應的原因以及對其產(chǎn)生的原因分析，以期有助于預防不良反應或?qū)⑵洳涣挤磻档阶畹?，從而達到用藥安全、預防疾病的目的。

中藥復方；毒副作用；中藥安全

中藥復方的應用在我國已有幾千年的歷史，近年來關(guān)于中藥復方引起的不良反應的報道逐漸增多，例如“小柴胡湯事件”、“小檗堿事件”和“中草藥腎病”等不良反應事件[1]，而這些不良反應事件使中藥復方的安全性問題逐漸成為社會關(guān)注的熱點，如何正確看待中藥復方的不良反應，是從事中醫(yī)藥工作人員所面臨的問題。

中藥復方是指兩種或兩種以上中藥組成，其具有整體性和復雜性，按照中醫(yī)藥理論的原則，根據(jù)患者不同的疾病有機組合而成的方劑。從古至今，中藥復方臨床應用了幾千年，其治病的有效成分不是組成該中藥復方中各種中藥的有效物質(zhì)的簡單相加。現(xiàn)代化學實驗研究表明，中藥在加熱煎煮的過程中，中藥復方中的每味藥所含的化學成分之間會發(fā)生物理或化學的變化，從而導致中藥復方的藥效成分含量的變化和成分的變化，而這種量的變化和質(zhì)的變化會直接影響到中藥復方的療效[2]。

中藥復方是按照君臣佐使的方劑配伍原則，其構(gòu)成分主次，是整體性的。同一種中藥在不同的中藥復方中所起的作用是不同的。因此，中藥復方的配伍要十分注意保持原復方結(jié)構(gòu)的整體性、完整性和有機性[3]。本文通過查閱大量中藥復方的相關(guān)研究文獻，對中藥復方安全性因素的研究分析現(xiàn)狀進行綜述，以期為中藥復方的不良反應監(jiān)測研究提供參考。

1 臨床應用現(xiàn)狀

組成中藥復方的中藥，基本上都是植物、動物和礦物質(zhì)，而大多數(shù)的中藥都需要經(jīng)過適當?shù)募庸づ谥?，才會發(fā)揮其較好的藥效。雖然組成復方的中藥可醫(yī)治疾病，但其也具有一定的毒副作用，從古至今中藥都有“是藥三分毒”和“藥即毒”之說。中藥復方的不良反應有過敏反應、中毒反應等，輕者給患者身體帶來一定的影響，導致患者不舒服，重者則會給患者造成痛苦以及生命危險。中藥復方與西藥相比在使用上區(qū)別具體見表1[2]。

中藥復方成分的復雜性易導致其在臨床上使用出現(xiàn)不明確的毒副作用，在使用中藥復方治病時，應按照中醫(yī)理論的原則，改變中藥復方是安全無毒的認識，提醒患者不要長期連續(xù)服用中藥復方，以避免身體對藥物產(chǎn)生依賴與慢性蓄積，但對于需要長期服用中藥復方的慢性疾病的患者應注意中藥復方中每味中藥的配伍，使其更符合君臣佐使之道，把不良反應降至最低或者消除。相關(guān)中醫(yī)藥醫(yī)療機構(gòu)應加強中醫(yī)用藥的培訓。中醫(yī)開方，講究的是疾病的辨證和中藥的配伍，特別要注意配伍禁忌，把中藥復方中每味中藥的不良反應降到最低。比如黃連，單味水煎具有毒性，特別是大劑量使用時，毒性較大，而其經(jīng)過合理的中藥配伍后，能明顯減少其毒性[4]。成杰輝[5]通過對加味黃連溫膽湯治療肥胖2型糖尿病失眠癥50例療效觀察研究，結(jié)果顯示安全性評價為治療組出現(xiàn)3例胃病，出現(xiàn)5例大便溏。

表1 中藥復方與西藥的不同點

隨著我國對中醫(yī)藥的重視，中藥復方不良反應監(jiān)測力度不斷加強，在重視中藥復方藥效的同時，也要認識到與其相關(guān)的毒副作用。相關(guān)報道顯示，隨著中藥復方在我國的廣泛應用，尤其在慢性疾病方面使用更廣，其不良反應報道也逐漸增多，其引起不良反應的原因也越值得去探究。

2 引起不良反應的原因與分析[6-7]

中藥復方含有多味中藥，由于所含成分極其復雜，對其不良反應的研究分析比單味中藥和西藥要復雜很多?，F(xiàn)將服用中藥復方引起的不良反應原因總結(jié)如下。

2.1 用量過大 每一副中藥復方都有其一定的處方用量，這是中醫(yī)藥先輩長期臨床實踐積累的經(jīng)驗。如果中藥復方劑量不足，則達不到治療效果，而劑量過大，則易發(fā)生毒副作用。依據(jù)臨床用藥經(jīng)驗來說，毒副作用是和中藥復方劑量成正相關(guān)的，而中藥復方的毒副作用與組成復方的每一味中藥息息相關(guān)，比如某些處方中的威靈仙，用量過大，可使患者低血容量性體克；而使用過量的黃芪可使手腳肢痛[8]。中藥木通，臨床常用劑量為3～9g，如果大劑量使用木通則易損害人體腎小管，導致上皮細胞壞死，易造成患者急性腎功能衰竭[9]；常用中藥益母草，其毒性很低，臨床用藥劑量過量使用，由于其全草含有毒性成分益母草堿、水蘇堿等生物堿，過量服用易引起中毒。中醫(yī)生在使用中藥復方醫(yī)治患者時，應以2015年版《中國藥典》為準，對毒副作用大的中藥，更應嚴格注意處方中中藥的使用量。如果需要加大中藥復方劑量時，應結(jié)合患者具體病情，復方從小劑量開始，注意觀察患者病情，逐漸加大到最大治療量。

2.2 炮制不當 中藥炮制是一門傳統(tǒng)的制藥技術(shù)，是降低或消除中藥毒性的方法之一，經(jīng)炮制加工有毒中草藥，會使其毒性大大降低。例如在進行炮制實踐的過程中需要遵循一定的法則進行，清代《修事指南》載：“炮制不明，藥性不確，則湯方無準，而病癥不驗也。”中藥經(jīng)過合理炮制能提高其臨床治病療效，炮制前后藥性改變，成分變化，藥理有別，根據(jù)臨床辨證施治的原則，合理選用不同的中藥炮制品，才能提高其中醫(yī)用藥的臨床療效。組成復方的中藥，如果炮制不當或以生品代替制品入藥，除了對中藥復方療效有影響外，還可引起毒副作用。如何首烏、蒼耳子、川楝子和蒼術(shù)等中藥具有肝臟毒性，炮制后可降低其毒性；炮制桃仁、澤瀉、益母草、夏枯草和木通等可減少腎損傷[10]。

2.3 服用時間過長 “藥有偏性”、“所謂毒藥，是謂氣味之有偏也”，所以每一副中藥復方都一樣，患者服用過多則體內(nèi)代謝不快，容易在體內(nèi)聚集而造成不良反應。組成中藥復方的細辛、皂莢和肉桂等不能長期使用[11]。有相關(guān)報道，小孩過量服用人參等滋補品易導致性早熟，21例習慣性便秘患者因長期使用番瀉葉而產(chǎn)生依賴性[12]。

2.4 配伍不當 對于方劑，古時就有“十八反”和“十九畏”，即說明中藥復方是有配伍禁忌的，中藥通過復方的君臣佐使配伍使用，各種中藥的成分又能互相影響降低或消除其毒性，例如在中藥配伍解毒方面，黃連性寒，味苦，和干姜、吳茱萸和附子等辛熱藥物配伍，均能夠明顯減輕黃連的毒性，單味黃連水煎液具有毒性，然而黃連經(jīng)過合理的配伍應用以后，能夠明顯減少黃連的毒性[12]，而甘草、生姜、白術(shù)、蘆根、防風、砂仁和土茯苓等中藥已被藥理及臨床證明，既有治療作用，又有良好的解毒功能，中藥復方配伍應用常用于增強治病療效和減少或消除其復方的毒副作用。例外，在一個中藥復方中，中藥復方配伍使用，使其毒副作用增強，是中藥復方配伍不當導致的結(jié)果。比如，桃仁和杏仁不能同時使用，因為這兩種中藥都含有苦杏仁苷，其在腸道中經(jīng)消化分解產(chǎn)生氫氰酸，而氫氰酸有劇毒，過量使用可導致細胞窒息[1]。因此在臨床應用中藥復方時，中藥復方合理的配伍，是合理使用中藥復方的關(guān)鍵。

2.5 品種混亂 自然界中藥材成千上萬種，品種及其繁多，再加上中藥同物異名，異物同名現(xiàn)象普遍，地區(qū)用藥習慣也有所不同[13]，這就造成了中藥復方在配伍應用時難辨真假，中藥復方配伍時容易用錯中藥，易引發(fā)不良反應或產(chǎn)生毒副作用，例如錯將含馬蔸鈴酸的廣防己當作粉防己配伍使用；錯將有毒的香加皮當作五加皮配伍應用等。

2.6 煎藥方法不當 中藥復方的煎煮是一門技術(shù)，不同的中藥復方煎煮的方法各不相同，比如在煎煮時的時間長短、火候大小和使用何種器具煎煮等，復方在煎煮之前是否浸泡，哪些中藥先煎、哪些中藥后入等要求也不同，中藥復方產(chǎn)生的不良反應與不當?shù)募逯蠓椒ㄏ⑾⑾嚓P(guān)。例如烏頭類中藥，久煎可降低其毒性，如果在煎煮時沒有告訴患者先煎，在常規(guī)劑量下也可能出現(xiàn)不良反應。用鐵鍋煎煮中藥復方，其湯劑中含有鐵離子成分，服用后易引起患者惡心、嘔吐等不良反應；用銅鍋煎煮中藥復方，也能使湯劑中滲入微量的銅離子成分，可能會與中藥復方中的某些化學成分發(fā)生化學反應，有可能產(chǎn)生銅綠，而銅綠是有毒性的。帶有絨毛的中藥有綿茵陳、金毛狗脊、枇杷葉和旋覆花等煎煮時應包裹，以防止在煎煮中藥復方時中藥表面的絨毛脫落混入湯劑中，易使其刺激咽喉，引起咳嗽[14]。

2.7 偏離中醫(yī)理論的指導用藥 中醫(yī)用藥的治病原則講究辨證施治[15]，中藥復方涉及的藥材有植物、動物和礦物等以及其加工的炮制品，中藥復方是依據(jù)中醫(yī)辨證施治的理論由多種中藥組成，因此中藥復方的成分極為復雜，所表現(xiàn)的不良反應更多。據(jù)相關(guān)研究報道，患者同時服用7～8種中藥治病，不良反應發(fā)生率為7%～10%，而超過11種時，不良反應發(fā)生率會增加3倍左右[16]。因此在中醫(yī)臨床用藥中，只有在中醫(yī)理論指導下，在辨證施治的原則下，針對不同病因、病機合理組成中藥復方使用，才能達到良好的治療效果。中藥復方是依據(jù)君臣佐使配伍，用藥因人因時而異，依癥輕重緩急加減，常有異病同治、同病異治的情況。中藥復方是中醫(yī)用藥的主要劑型，使用恰當?shù)闹兴帍头?，是中醫(yī)辨證論治的集中體現(xiàn)，如果對人體疾病寒熱不辨、虛實不明、表里不分和陰陽不清等，使用中藥復方肯定有錯，即藥不對癥而產(chǎn)生毒副作用；即使辯證準確，如果選用復方不當，同樣會導致不良反應。

2.8 個體差異(特異質(zhì)反應) 中藥復方不良反應在很大程度上與患者個體差異有關(guān)，而過敏體質(zhì)的患者更易產(chǎn)生不良反應，老人、兒童和妊娠期婦女也易發(fā)生不良反應。由于不同的個體對中藥復方的耐受性和敏感性不一樣，所以其對中藥復方的反應不同，例如：白芍、熟地黃、金銀花和牡蠣等常用中藥，對于有特異質(zhì)反應的患者可引起過敏反應；中藥胖大海，臨床常用沸水浸泡胖大海服用治療咽喉疼痛聲音嘶啞，但較易引起尿血癥，據(jù)臨床研究報道，有少數(shù)患者因使用沸水泡服胖大海，而導致血尿癥[17]。此外，如果患者體質(zhì)很虛弱，應在復方中配伍補益中藥以扶助人體正氣，或者采用先補后治的方法，要根據(jù)患者體質(zhì)承受能力來決定中藥復方的用量，《內(nèi)經(jīng)》曰：“能毒者以厚藥，不勝毒者以薄藥”。還有藥不對癥、不懂亂服藥以及乳母用藥等也是引起毒副反應的原因。

2.9 藥材污染 由于現(xiàn)代工業(yè)的快速發(fā)展，環(huán)境污染也越來越嚴重，比如水污染、空氣污染和土地污染等，而中藥材在種植到銷售流通的過程中，由于環(huán)境污染和保管不當，易造成中藥材重金屬和農(nóng)藥含量過高、蟲蛀、發(fā)霉、變質(zhì)和泛油等現(xiàn)象。例如酸棗仁生蟲、胖大海內(nèi)部蟲蛀，患者服用也會產(chǎn)生不良反應，而儲存藥材的過程中也存在微生物及其毒素污染等[18]，這些因素都會導致中藥復方配伍時產(chǎn)生毒副作用。

2.10 認識不足 對中藥復方認識不足，片面強調(diào)中藥“毒性少”或者“無毒”等，使中藥復方產(chǎn)生不良反應。

3 小結(jié)

根據(jù)中醫(yī)臨床經(jīng)驗可知，中藥復方是有毒副作用的，所以為了減少中藥復方的毒副作用，筆者認為應從分子和細胞水平深入研究中藥復方治療疾病的作用機制，研究開發(fā)使用方便和劑量固定的中藥復方，為準確合理的使用中藥復方和減少其毒副作用提供新方法，還要充分發(fā)揮中藥復方多靶點的綜合作用，不斷深入研究中藥復方治療疾病的作用。

為減少中藥復方毒副作用，提高用藥安全和治療效果，在加強對中藥管理和規(guī)范的同時，對中藥生產(chǎn)、加工和貯藏等各個環(huán)節(jié)嚴格把關(guān)，并使之生產(chǎn)規(guī)范化；在服用中藥復方劑量方面，因人因病而不同，要規(guī)范處方用量；在醫(yī)生方面，提高中醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平，使之能做到辯證用藥；在認知方面，應加強中藥復方相關(guān)知識宣傳，預防中藥復方不合理的使用。

中藥復方的毒副作用是實際客觀存在的，應高度重視和辨證認識中藥復方的毒副作用，提高用藥安全和治療效果，對組成復方的中藥生產(chǎn)、加工和貯藏等各個環(huán)節(jié)嚴格遵守相關(guān)規(guī)定，明確中藥復方用法和使用劑量，辨證施治，合理用藥，總結(jié)出其用藥規(guī)律，為臨床安全合理使用中藥復方提供科學依據(jù)[19]，通過對中藥復方產(chǎn)生不良反應的研究分析，為降低發(fā)生中藥復方毒副作用的概率，提高臨床用藥的安全性，合理規(guī)范使用中藥復方具有重要的臨床意義。當前，對中藥復方不良反應的研究還不完善，對醫(yī)藥工作者依然任重而道遠。

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(編輯：陶希睿)

2016-09-21

國家自然科學基金項目《基于五種功效的大黃藥對配伍機制及其共性關(guān)系研究》(81360524)；國家自然科學基金委地區(qū)基金項目《廣西民族藥磨盤草抗炎利尿作用機制及其譜效關(guān)系的研究》(81260673)；廣西中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新項目(YJS201613)；廣西中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新項目(YJS201625);廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院青年科學基金項目(GZYQJ13)；廣西八桂學者中藥創(chuàng)新理論與藥效研究(J13162)；壯瑤藥協(xié)同創(chuàng)新中心(桂教科研[2013]20號)。

魏江存(1989-)，男，碩士研究生，藥物質(zhì)量控制研究。E-mail: 960837714@qq.com

陳勇(1961-)，男，教授，碩士研究生導師，從事中藥及其制劑質(zhì)量分析研究。E-mail:cy6381@163.com

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1007-8517(2016)23-0115-04