楊 振 賀用和
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科 (北京,100053)
中醫(yī)藥防治腫瘤患者化療肝損害研究進(jìn)展
楊 振 賀用和△
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科 (北京,100053)
我國是惡性腫瘤高發(fā)國家,在中國癌癥已成為疾病死因之首。據(jù)統(tǒng)計,2000年至2011年間惡性腫瘤發(fā)病率增長明顯,死亡率雖從2006年起有所下降,但腫瘤患者死亡例數(shù)從51090例增長至88800例,增長依然明顯[1]。
惡性腫瘤的化學(xué)藥物治療(簡稱化療)可以追溯到20世紀(jì)40年代,經(jīng)歷了70年發(fā)展,化療作為癌癥的主要治療手段之一,已經(jīng)確立了其在惡性腫瘤治療中的地位。化療在消滅腫瘤細(xì)胞的同時,也有諸多的不良反應(yīng)。肝臟是人體重要的器官之一,大多數(shù)的化療藥物必須通過肝臟代謝,活化或滅活。如果化療藥物的負(fù)載超過了肝臟的代償能力,則容易導(dǎo)致肝損害?;熕鸬母螕p害主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞受損、膽汁淤積、過敏、肝脂肪變性、靜脈閉塞、肝纖維化等,尤以肝細(xì)胞受損為主[2~4]。容易引起肝功能異常的化療藥物有左旋門冬酰胺酶(L-ASP)、氯乙亞硝脲(BCNU)、阿糖胞苷(Ara-C)、依托泊苷(VP-16)、6-巰基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、更生霉素(ACTD)、鏈脲霉素(STZ)和長春新堿(VCR)[5]。西醫(yī)臨床的保肝藥物有基礎(chǔ)代謝類藥物、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑、解毒保肝藥物、利膽護(hù)肝藥物、抗炎護(hù)肝藥物等[6],而臨床中以多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸單銨、熊去氧膽酸較為常用。
中醫(yī)認(rèn)為,肝為剛臟,體陰而用陽,主疏泄與藏血,調(diào)暢一身之氣機(jī),化療藥物作為外來毒邪,主要經(jīng)消化道與血液途徑并首先影響脾胃,致脾胃功能受損,脾失健運(yùn),胃失和降,進(jìn)而影響肝膽,致肝失條達(dá)之功,膽失排泄之能,脾氣不升,胃氣不降,則見惡心嘔吐、食欲不振、腹部脹滿;肝氣郁滯,停結(jié)脅下,可見脅肋不適或脹滿疼痛;脾失健運(yùn),水濕停聚,郁而化熱,濕熱郁蒸,肝膽疏泄不利,膽汁不能順入腸道而反逆流入血,隨血流而外溢于全身,則形成身目盡黃、口干口苦等癥。[7]
肝損害是惡性腫瘤化療后常見的不良反應(yīng)之一,西醫(yī)除常規(guī)保肝藥物治療外并無其他特殊治療方案,中醫(yī)藥減少化療肝損害有其獨(dú)特的優(yōu)勢,我們結(jié)合中醫(yī)藥防治化療肝損害的特點,從實驗研究、臨床治療兩個方面作一綜述。
1.1 中藥對順鉑所致肝損害的防護(hù)作用 順鉑作為常用的化療藥物,其引起肝損害的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在其會引起線粒體的脂質(zhì)過氧化、損傷三磷酸腺苷酶(ATPase)活性,破壞線粒體DNA和胞內(nèi)鈣平衡,細(xì)胞缺少能量從而使谷胱苷肽(GSH)的合成中斷[8],一系列活性氧簇(ROS)和自由基增多,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)提高[9]。
張瑾[10]觀察舒肝寧注射液對順鉑中毒小鼠肝臟損傷的防護(hù)作用證明舒肝寧注射液低、高劑量組的小鼠血清中血清白蛋白(Alb)含量減少、球蛋白含量增加、白球比值升高,且舒肝寧注射液高劑量組小鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性降低,肝組織病理形態(tài)改善。張露蓉等[11]研究玉屏風(fēng)散對順鉑所致肝癌小鼠臟器氧化損傷的防護(hù)作用發(fā)現(xiàn),玉屏風(fēng)散能明顯降低順鉑干預(yù)的肝癌小鼠肝臟組織中MDA含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力,明顯增加肺組織中SOD活力。姚曉敏等[12]研究黃芩苷與橙皮苷對順鉑所致小鼠肝損害的防護(hù)作用發(fā)現(xiàn),黃芩苷和橙皮苷可顯著抑制順鉑引起小鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和AST水平升高,減少M(fèi)DA的形成,恢復(fù)抗氧化酶SOD的活性,并抑制GSH的耗竭,但黃芩苷的作用比橙皮苷更顯著。此外,黃芩苷和橙皮苷明顯減輕肝臟水樣空泡樣變性、炎癥浸潤和壞死。孫麗萍等[13]通過觀察四物合劑對化療藥物順鉑肝毒性的作用發(fā)現(xiàn),注射順鉑7日后小鼠肝臟中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性及GSH含量下降,MDA含量升高,同時給予四物合劑小鼠肝臟中SOD含量上升,GSH-PX活性及GSH含量、MDA含量均下降;順鉑小鼠肝線粒體中NADH脫氫酶復(fù)合體(復(fù)合體Ⅰ)活性升高,琥珀酸脫氫酶復(fù)合體(復(fù)合體Ⅱ)活性下降,四物合劑可減弱該反應(yīng)。劉應(yīng)柯等[14]應(yīng)用加味小柴胡湯對順鉑、阿霉素所致大鼠肝腎損傷模型的防護(hù)作用研究發(fā)現(xiàn),給大鼠順鉑或阿霉素,皆可導(dǎo)致肝腎功能與結(jié)構(gòu)損害,SOD及GSH-px活性及GSH含量下降,MDA含量升高;二者呈明顯正相關(guān),應(yīng)用加味小柴胡湯則可明顯減輕肝腎功能及組織損害,升高總抗氧化能力(T-AOC)、SOD、GSH-PX活性及GSH含量,降低MDA含量。
1.2 中藥對環(huán)磷酰胺(CTX)所致肝損害的防護(hù)作用 環(huán)磷酰胺亦為常用化療藥物,其經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝生成的丙烯醛、磷酰胺芥子氣、氯乙醛具有很強(qiáng)的親電子能力,除可促發(fā)肝細(xì)胞胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化外,還能結(jié)合耗竭肝組織內(nèi)的抗氧化物GSH,造成肝細(xì)胞小灶性壞死、炎性細(xì)胞浸潤以及引起肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)在肝組織中的降低和血清中的升高[15]。
刁繼紅等[16]通過觀察金頂側(cè)耳多糖對環(huán)磷酰胺所致小鼠肝損害的影響發(fā)現(xiàn),與模型組比較,低劑量金頂側(cè)耳多糖能明顯降低小鼠肝組織中MDA含量和提高GSH含量;高劑量金頂側(cè)耳多糖能對環(huán)磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP2E1活性有顯著性提高作用;各劑量金頂側(cè)耳多糖能對環(huán)磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP3A活性均有顯著性的提高作用;各劑量金頂側(cè)耳多糖對肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損害較輕。楊潔文等[17]觀察柴胡垂盆湯對異環(huán)磷酰胺致小鼠肝損害動物模型的防護(hù)作用發(fā)現(xiàn),中藥治療組較模型組血清學(xué)測試及病理學(xué)表現(xiàn)均存在顯著性差異,柴胡垂盆湯對異環(huán)磷酰胺所致小鼠肝損害有防護(hù)作用。
1.3 中藥對其他類化療藥物所致肝損害的防護(hù)作用 張金芝等[18]通過觀察天麻素對長春新堿致大鼠肝損害的影響發(fā)現(xiàn),使用天麻素治療組大鼠體重有明顯增長,ALT含量和AST/ALT與對照組比較均有不同程度降低,肝組織形態(tài)學(xué)變化相對于對照組有不同程度的改善。孫成春等[19]通過大鼠硫唑嘌呤合用丹參注射液,觀察血清肝功能指標(biāo)及MDA、全血GSH的變化,結(jié)果單用硫唑嘌呤組大鼠ALT,AKP,MDA均明顯升高,Alb,GSH明顯降低;硫唑嘌呤合用丹參注射液組指標(biāo)接近正常對照組水平,表明丹參對硫唑嘌呤肝損害有防護(hù)作用。
雖然上述實驗研究都證明了中藥在動物模型中均有顯著的療效,但是其研究主要集中于動物實驗,且化療藥物也集中在順鉑、環(huán)磷酰胺等較為常用的藥物,并沒有涉及細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域,也鮮少有相關(guān)作用機(jī)制的研究,使得中藥在防治化療藥物所致肝損害的作用上,并不能得到普遍的認(rèn)可。
2.1 中藥復(fù)方 化療藥物肝損害是因藥毒侵犯機(jī)體,臟腑功能失調(diào),氣血運(yùn)行受阻,水濕代謝失常而形成的以脅痛、黃疸為主癥的一組證候群。其基本病機(jī)可概括為正虛邪盛,肝失疏泄,肝郁氣滯或侮脾犯胃,濕熱內(nèi)蘊(yùn),牽及肝膽或肝胃不和,失之升降,或邪毒未盡,正邪相博,久之肝體受損,肝絡(luò)失和,故中醫(yī)辨證應(yīng)以清肝利膽、疏肝理氣、調(diào)和肝脾、滋補(bǔ)肝腎陰虛為基本治則[20]。
陳麗[21]以柔肝健脾立論,應(yīng)用二白湯(白芍、炒白術(shù)、生甘草、茵陳、茯苓、當(dāng)歸、川芎、柴胡)治療化療藥物引起的肝損害。柔肝健脾法可以改善肺癌及食管癌化療患者的臨床癥狀,能降低藥物性肝損害患者ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil等肝功能指標(biāo),提高中醫(yī)證候療效,且無任何毒副作用。王建軍等[22]將40例行肝癌化療栓塞術(shù)(TACE)治療的晚期HCC患者隨機(jī)分為兩組,治療組患者應(yīng)用TACE+運(yùn)脾清肝湯,對照組患者應(yīng)用TACE+水飛薊賓葡甲胺鹽片,療程結(jié)束后復(fù)查肝功能對照分析。結(jié)果顯示TACE會引起肝功能損害,并隨著次數(shù)增多逐漸加重。應(yīng)用中藥運(yùn)脾清肝湯可以顯著緩解肝功損害進(jìn)程。彭海燕等[23]將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現(xiàn)肝功能損害的患者78例隨機(jī)分為治療組40例與對照組38例,治療組患者在常規(guī)西醫(yī)保肝治療的基礎(chǔ)上口服中藥養(yǎng)肝化瘀劑,比較兩組患者治療前后的臨床癥狀體征、血清肝功能指標(biāo)、患者KPS評分情況。結(jié)果顯示治療組患者肝功能改善總有效率(87.5%)明顯高于對照組(65.8%),且治療組在改善患者癥狀體征、降低血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素,升高白球蛋白比例,提高患者KPS評分情況方面均優(yōu)于對照組。顧文靜[24]運(yùn)用自擬補(bǔ)肝方(生黃芪、玄參、當(dāng)歸、白芍、陳皮、杞子、山萸肉、垂盆草、生山楂、五味子、生麥芽、生甘草)治療乳腺癌化療后肝損害,結(jié)果其總體有效率在96.6%。陳婧等[25]觀察自擬護(hù)肝方(黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、山楂、神曲、丹參、白芍、五味子、大棗)對大劑量甲氨蝶呤化療后肝損害患者的臨床療效,結(jié)果顯示在治療有效率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常天數(shù)、化療后的不良反應(yīng)發(fā)生率及KPS評分方面,中藥加化療方案明顯優(yōu)于單純化療方案。趙遠(yuǎn)紅等[26]對60例腫瘤化療患者隨機(jī)分為西藥組、中藥組。西藥組患者給予硫普羅寧、還原型谷胱甘肽,中藥組按毒熱熾盛、濕毒內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛、陰虛四型施治用藥,化療第28天查肝功能顯示,中藥組ALT、AST、ALP、TBil與化療前對比均有顯著差異,西藥組與化療前肝功能對比無明顯差異。黃智芬等[27]采用茵陳蒿湯加味結(jié)合西藥治療惡性腫瘤化療所致肝損害30例,并與單純采用西藥護(hù)肝治療30例作對照比較觀察,結(jié)果顯示治療組總有效率(86.7%)明顯高于對照組(60.0%)。
2.2 中藥制劑
2.2.1 舒肝寧注射液 姚文超[28]將65例滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者,隨機(jī)分為觀察組與單純化療組,觀察組在化療開始時即給予舒肝寧注射液,兩組在化療前檢查肝功能均正常,分別于化療后1周、2周查肝功能,比較兩組肝功能改變情況,結(jié)果顯示觀察組肝功能ALT較對照組明顯降低。王凱等[29]將62例晚期胃癌化療患者隨機(jī)分為兩組,兩組患者均接受DCF方案(多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑)治療,治療組患者(31例)在此基礎(chǔ)上加用舒肝寧注射液治療,對照組患者(31例)靜滴維生素C注射液,觀察兩組患者化療后肝功能改善情況。結(jié)果顯示兩組患者治療后ALT、TBil較治療前均有所上升,但治療組患者治療后ALT、TBil兩項指標(biāo)均低于對照組。
2.2.2 苦參堿提取物相關(guān)制劑 曹亮等[30]將TACE術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者80例,根據(jù)TACE術(shù)后是否聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液分為觀察組和對照組。結(jié)果顯示觀察組肝功能情況明顯優(yōu)于對照組。郭曉冬等[31]采用自身對照的方法,將83例腫瘤患者用同一化療方案連續(xù)進(jìn)行兩個周期化療。第1周期僅單用化療,第2周期在化療同時加用苦參素葡萄糖注射液保肝,觀察化療后肝功能變化。結(jié)果保肝組肝功能損害的發(fā)生率(10.84%)明顯低于單純化療組(25.30%),且其肝損害程度明顯輕于化療組。王雪紅[32]觀察復(fù)方苦參注射液聯(lián)合CAF方案(環(huán)磷酰胺CTX、阿霉素ADM、5-氟尿嘧啶5-Fu)與單純CAF方案化療對乳腺癌肝損害的影響,結(jié)果顯示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合CAF方案化療較單純CAF方案化療肝損害小。
2.2.3 其他 張春霞等[33]將195例確診為惡性腫瘤并接受化療患者分3組,預(yù)防組患者于化療前1周而治療組患者在發(fā)現(xiàn)肝功異常后開始使用護(hù)肝寧片,對照組患者單純化療。結(jié)果提示治療組患者67.9%肝功能正常,有效率78.1%,預(yù)防組患者84.9%肝功能正常,對照組患者2.5%肝功能正常。楊潔等[34]予對照組21例患者以凱西萊注射液治療,治療組22例加用益腎養(yǎng)肝合劑治療。在化療前、化療后兩周及化療后第4周分別檢驗肝功能和觀察患者生活質(zhì)量變化。結(jié)果顯示治療組總有效率(86.3%)明顯高于對照組(57.1%)。
2.3 與西藥保肝藥物聯(lián)用 胡文靜等[35]將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現(xiàn)肝功能損傷的患者61例,隨機(jī)分為治療組31例和對照組30例,兩組患者均給予常規(guī)西藥保肝治療,治療組在此基礎(chǔ)上口服中藥疏肝健脾解毒方。兩周后觀察并比較兩組患者肝功能改善情況。結(jié)果顯示治療后兩組患者ALT、AST均較治療前明顯下降,治療組患者ALT的改善程度明顯優(yōu)于對照組。治療組患者肝功能改善總有效率(87.10%)明顯高于對照組(60.00%)。高清[36]對30例乳腺癌術(shù)后化療藥物性肝損害患者給予疏肝健脾、清熱解毒、利濕化瘀中藥聯(lián)合西藥甘草酸二銨膠囊治療,療程為14天;觀察臨床癥狀及肝功能變化,并判定臨床療效。結(jié)果顯示30例患者經(jīng)過治療,臨床總有效率達(dá)93.3%,AST、ALT水平明顯下降。閆祝辰[37]選擇Ⅰ、Ⅱ度化療藥物性肝損害的患者30例,隨機(jī)給予一般處理、口服多烯磷酯膽堿膠囊和多烯磷酯膽堿膠囊聯(lián)合中藥一貫煎3種方法治療,治療兩周。治療前后分別測定患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平。結(jié)果顯示一貫煎與多烯磷酯膽堿膠囊合用對肝功能改善具有協(xié)同作用,療效優(yōu)于對照組和多烯磷酯膽堿膠囊單藥組。
由于化療藥物導(dǎo)致肝損害的情況較為普遍,而中藥對其轉(zhuǎn)歸有著自身的優(yōu)勢。從中藥湯劑,協(xié)方制劑,與西藥聯(lián)合運(yùn)用上,都有大量的臨床研究,并取得了許多相對滿意的結(jié)果。
中醫(yī)藥是綜合治療惡性腫瘤中不可缺少的一部分,而在防治腫瘤化療肝損害上有自己的優(yōu)勢,大量的研究證實了中醫(yī)中藥在減少肝損害所引起的臨床表現(xiàn),降低相關(guān)生化指標(biāo)上有顯著的效果。但是,由于臨床研究設(shè)計的復(fù)雜性,沒有相對完善的評價體系,使得中醫(yī)中藥的治療優(yōu)勢并沒有得到十分嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)上來看,中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤化療肝損害的研究仍有很大的發(fā)展空間。筆者認(rèn)為,在實驗研究上,應(yīng)適當(dāng)運(yùn)用細(xì)胞生物學(xué)的相關(guān)方法,注重研究中藥防治化療肝損害的作用機(jī)制,且相關(guān)化療藥物也應(yīng)多樣化。在臨床研究上,研究設(shè)計可以進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對照研究,引進(jìn)單盲或者雙盲的研究方式,從而降低偏移,使研究結(jié)果更加可靠。此外,在借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方式的同時,應(yīng)從整體觀念與辨證論治的思維方法出發(fā),注重對化療藥物所致肝損害中醫(yī)證候進(jìn)行分析研究,以指導(dǎo)臨床實踐。
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10.3969/j.issn.1005-0264.2017.02.023
2016-08-06 編輯:黃育華)
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