沈怡佳 陳 輝 熊源長

（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院麻醉科，上海20433）

趨化因子在慢性疼痛中的作用研究進展*

沈怡佳 陳 輝 熊源長△

（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院麻醉科，上海20433）

慢性疼痛是一種常見的癥狀，不僅嚴重影響病人的身心健康，也給社會帶來了巨大的負擔。常規(guī)的藥物治療和外科治療往往療效不佳且有副作用，急需尋找新的治療策略。近年來的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過釋放多種物質(zhì)來參與疼痛的產(chǎn)生和維持，而其中趨化因子在疼痛調(diào)控中發(fā)揮重要作用。本文主要針對一些趨化因子及其受體在慢性疼痛中的表達和作用進行綜述，旨在尋找治療慢性疼痛的新方向。

慢性疼痛；趨化因子；膠質(zhì)細胞

疼痛是一種不愉快的感覺和情感體驗，往往伴有實際或潛在的組織損傷，而慢性疼痛由于持續(xù)時間長，遷延不愈，常常造成機體功能失調(diào)或產(chǎn)生并發(fā)癥，并引起抑郁、焦躁等一系列心理問題。來自歐美的流行病學調(diào)查顯示，人群中約有30%左右患有慢性疼痛，而在我國，慢性疼痛的發(fā)病率同樣高達35%[1]，不僅嚴重影響病人的生活質(zhì)量，也給社會帶來了巨大負擔。然而，慢性疼痛的發(fā)病機制目前仍不十分清楚，傳統(tǒng)研究一般認為慢性疼痛與神經(jīng)元有關(guān)，初級感覺神經(jīng)元的興奮性和敏感性增強引起外周敏化，而脊髓、腦干和大腦皮質(zhì)的興奮性突觸傳遞增強引起中樞敏化，此外，抑制性突觸傳遞減少、下行通路易化以及脊髓和大腦皮質(zhì)的長時程增強作用等均可引起慢性疼痛的產(chǎn)生和維持。然而，近年來研究表明，不僅是神經(jīng)元，膠質(zhì)細胞在慢性疼痛中也發(fā)揮重要作用。在傷害性刺激之后，膠質(zhì)細胞出現(xiàn)增殖，激活MAPK信號通路，調(diào)控膜受體、離子通道等，并釋放多種細胞因子、趨化因子、生長因子、朊酶等，與神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞相互作用，進一步增強神經(jīng)元的興奮性或激活的膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應。目前已發(fā)現(xiàn)多種趨化因子參與慢性疼 痛， 如 CCL2、CX3CL1、CXCL13、CXCL10、CXCL12、CCL21、CCL3、CCL4等，而其中CCL2和CX3CL1是研究最多的趨化因子。本文主要針對不同趨化因子在慢性疼痛中的研究進展進行綜述，旨在尋找治療慢性疼痛的新方向。

1. 趨化因子及其受體

趨化因子于1987年首次被發(fā)現(xiàn)，是一類小分子蛋白家族，分子量約8～10 kDa，因具有趨化和激活白細胞的功能而被命名。趨化因子具有保守的半胱氨酸殘基序列，并根據(jù)N端半胱氨酸殘基的數(shù)量和位置分為XC、CC、CXC、CX3C四個亞型。人體內(nèi)含有約50種趨化因子，趨化因子通過激活細胞膜表面七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，這類受體稱為趨化因子受體，趨化因子對白細胞的趨化作用決定于趨化因子受體，目前已發(fā)現(xiàn)20余種趨化因子受體。大多數(shù)趨化因子與其受體的結(jié)合并不是一一對應的，但這種結(jié)合通常受到亞型的限制，即在同一個亞型中不同的趨化因子可以激活同一個受體而同一個趨化因子也可以激活多個受體。

2. 趨化因子及其受體與慢性疼痛

Oh等證實了培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元能夠表達多種趨化因子受體，并暗示痛行為可能與趨化因子直接作用于這些神經(jīng)元有關(guān)[2]。White等隨后發(fā)現(xiàn)趨化因子能夠明顯增強培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元的興奮性[3]，且趨化因子引起的DRG神經(jīng)元活化與疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)和CGRP的釋放有關(guān)[4]。趨化因子引起神經(jīng)元興奮性增強的分子機制至少包括兩方面，一是激活同樣表達在疼痛感受器上的瞬時電位受體通道，如TRPV1和TRPA1，二是抑制調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的鈉離子或鉀離子電流[5]。

不僅是離體細胞研究，趨化因子在慢性疼痛中的作用在許多神經(jīng)病理性疼痛模型中同樣得到證實，包括坐骨神經(jīng)切斷模型(sciatic nerve transaction,SNT)、部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(partial sciatic nerve ligation, PSNL)、慢性坐骨神經(jīng)壓迫模型(chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI)、背根神經(jīng)節(jié)慢性壓迫模型(chronic compression of dorsal root ganglion, CCD)、溶血磷脂酰膽堿誘導的局部神經(jīng)脫髓鞘模型、骨癌痛模型和酵母多糖誘導的炎性痛模型。在上述模型中，受損或鄰近DRG均出現(xiàn)一種或多種趨化因子受體的上調(diào)，且在一些模型中，相應的趨化因子同樣表現(xiàn)為上調(diào)，提示慢性疼痛與趨化因子及其受體的上調(diào)有關(guān)[3]。趨化因子的上調(diào)可能受轉(zhuǎn)錄因子STAT3的調(diào)控，2010年Dominguez等發(fā)現(xiàn)，阻斷JAK/STAT3通路能抑制CCI誘導的脊髓背角CCL2的上調(diào)，Liu等也在體外研究中證實，敲除STAT3，星形膠質(zhì)細胞中LPS誘導的趨化因子CX3CL1、CXCL5、CXCL10和CXCL20的上調(diào)受到抑制[6]。在慢性疼痛的情況下，DRG神經(jīng)元釋放趨化因子激活自身或臨近的趨化因子受體，引起神經(jīng)元的興奮性增強[5]。

趨化因子對改變痛行為具有潛在作用。外周注射趨化因子CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5能引起劑量依賴性痛覺過敏[2]，這可能和外周神經(jīng)末梢中趨化因子受體的激活有關(guān)，CCL2和CCL3直接作用于脊髓同樣能引起痛行為[7]。CCL2通過直接作用于感覺神經(jīng)元或間接活化外周神經(jīng)系統(tǒng)的白細胞參與疼痛調(diào)節(jié)。然而也有研究表明，在炎癥性疼痛早期，局部注射CXCR2配體CXCL2/3能特異性募集多形核白細胞并促進其釋放阿片肽顯著緩解疼痛[8]。下面詳細介紹在慢性疼痛中幾組趨化因子及其受體在脊髓和DRG中的表達和作用，其中，CCL2和CX3CL1是目前研究最多的趨化因子。

（1）CCL2 / CCR2：CCL2是CC趨化因子家族的一員，也被稱作單核細胞趨化因子-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1)，能夠?qū)魏思毎技絼?chuàng)傷、細菌感染、毒素暴露和缺血部位。在一些臨床及模擬臨床的疼痛模型上，CCL2的作用已經(jīng)得到證實[9]。臨床數(shù)據(jù)表明，某些疼痛病人血漿CCL2含量增加與他們的疼痛程度密切相關(guān)，如風濕性關(guān)節(jié)炎、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂、慢性骨盆痛和小部分纖維肌痛病人。CCL2的上調(diào)還出現(xiàn)在炎性痛的炎癥區(qū)域，如在膀胱炎、骨盆痛和骨關(guān)節(jié)炎的模型中，受累區(qū)和（或）DRG的CCL2均上調(diào)，局部應用拮抗劑能緩解痛行為。而在抗病毒或化療藥引起的疼痛模型中，DRG和脊髓背角中的CCL2同樣出現(xiàn)上調(diào)。

正常情況下，CCL2表達在DRG的中小神經(jīng)元和脊髓背角淺層星形膠質(zhì)細胞。已經(jīng)證實CCL2是一種疼痛介質(zhì)，足底或鞘內(nèi)注射CCL2的大鼠均能夠引起機械性痛覺過敏和熱痛覺過敏[9]，而在炎性痛模型中，和正常大鼠相比，脊髓背角星形膠質(zhì)細胞過表達CCL2的大鼠會產(chǎn)生更為顯著的熱痛覺過敏[10]。神經(jīng)損傷后，CCL2在DRG的中小神經(jīng)元中出現(xiàn)上調(diào)，這些神經(jīng)元同時也表達神經(jīng)肽類、TRPV1和神經(jīng)元損傷標志物ATF3，提示CCL2參與神經(jīng)病理性疼痛可能與這些疼痛相關(guān)物質(zhì)的激活有關(guān)，在脊髓，增加的CCL2仍表達在星形膠質(zhì)細胞。

CCR2是CCL2的首選受體，研究表明CCR2基因缺失的大鼠在神經(jīng)損傷后不會出現(xiàn)機械性痛覺過敏，而在炎性痛模型中，CCR2基因缺失的大鼠能部分緩解CFA所致的機械性痛覺過敏但不能緩解熱痛覺過敏[15]。CCR2在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達位置尚存爭議，外周神經(jīng)損傷后，損傷部位和DRG中CCR2的mRNA表達增加，在脊髓，傳統(tǒng)研究認為CCR2表達在小膠質(zhì)細胞且CCL2通過CCR2激活小膠質(zhì)細胞[11]，然而近來有研究表明，CCR2陽性細胞實際上可能是外周神經(jīng)損傷后浸潤脊髓的單核巨噬細胞[12]。另外有研究顯示，脊髓損傷后CCR2定位于脊髓星形膠質(zhì)細胞并上調(diào)[13]，也有人認為CCR2可見于脊髓背角I-V板層的神經(jīng)元[14]。

CCL2能夠通過多種機制參與疼痛。在體外，CCL2作用于DRG神經(jīng)元能誘導CGRP的釋放和胞內(nèi)鈣離子流[15]。Jung等發(fā)現(xiàn)，CCR2與TRPV1共表達且CCL2作用于細胞能增強該細胞對辣椒素的反應性，提示CCL2能調(diào)節(jié)TRPV1的活性，且這可能是通過CCL2激活了PLC和PKC來實現(xiàn)的[4]。CCL2不僅能激活信號轉(zhuǎn)導通路，體外電生理研究還提示了CCL2能改變DRG神經(jīng)元的膜電位。通過培養(yǎng)神經(jīng)損傷動物的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，CCL2能夠使靜息膜電位去極化，增強細胞興奮性，并誘發(fā)動作電位的發(fā)生[3]。Nav1.8是一種主要表達在疼痛感受器上的鈉通道，在組織損傷后會產(chǎn)生自發(fā)性放電且被認為對增強神經(jīng)元興奮性具有重要作用，2011年Belkouch等通過體外研究發(fā)現(xiàn)，CCL2能夠增強Nav1.8的活動性，且在脊髓背角神經(jīng)元，CCL2能增加NMDA和AMPA誘導的內(nèi)向電流，增強興奮性突觸傳遞，并抑制GABA誘導的電流，同樣調(diào)控抑制性突觸傳遞，這些是引起痛覺過敏的重要機制。

CCL2還能夠間接調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。神經(jīng)損傷時巨噬細胞在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用，而CCL2具有募集單核巨噬細胞的功能。2011年Richards等研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)炎性模型上給予外源性CCL2能夠誘導大部分神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，然而CCR2并沒有表達在這些神經(jīng)元上而是過表達于非神經(jīng)元細胞，因此，CCL2可能通過引起致痛因子的釋放并作用于感覺神經(jīng)元。預先清除巨噬細胞能緩解CCL2引起的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。

（2）CX3CL1 / CX3CR1：CX3CL1于 1997年被發(fā)現(xiàn)，是目前CX3C趨化因子家族的唯一成員，有兩種存在形式，一是膜結(jié)合形式，二是有趨化作用的可溶形式，金屬蛋白酶等可將細胞膜上的CX3CL1水解成可溶形式釋放出來從而發(fā)揮趨化作用。與其他趨化因子的分布不同，CX3CL1不僅表達在白細胞，也存在于腎臟、心臟、肺和大腦。CX3CL1的表達受炎癥刺激的調(diào)控，在腦脊髓膜炎或LPS刺激的情況下，CX3CL1上調(diào)并表達在大腦活化的小膠質(zhì)細胞上。正常情況下，CX3CL1表達在DRG和脊髓背角的神經(jīng)元上。CX3CL1通過作用于它唯一的受體CX3CR1發(fā)揮作用，CR3CR1主要表達在脊髓的小膠質(zhì)細胞和DRG的膠質(zhì)細胞，也表達在血液中的單核巨噬細胞和自然殺傷細胞，但不表達在脊髓的星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元[16]。

CX3CL1本身具有促進傷害的作用，并通過與CX3CR1結(jié)合發(fā)揮作用[16]，行為學研究表明，鞘內(nèi)予CX3CL1能誘導大鼠產(chǎn)生熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏，但不能誘導CX3CR1基因敲除鼠產(chǎn)生痛行為，事先予CX3CL1或CX3CR1中和性抗體能緩解CX3CL1誘導的痛行為。另外，CX3CL1或CX3CR1中和性抗體還能夠緩解神經(jīng)損傷引起的痛行為。神經(jīng)損傷也不能誘導CX3CR1基因敲除鼠產(chǎn)生機械性痛覺過敏，且和野生型相比，所產(chǎn)生的熱痛覺過敏也得到明顯緩解。

CX3CL1表達在脊髓神經(jīng)元，CX3CR1表達在脊髓小膠質(zhì)細胞，提示CX3CL1/CX3CR1可能通過介導神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞相互作用參與疼痛。組織蛋白酶S（CatS）對CX3CL1參與疼痛具有重要意義，外周神經(jīng)損傷后，脊髓小膠質(zhì)細胞的CatS出現(xiàn)上調(diào)并被釋放，CatS能夠使CX3CL1水解成可溶形式并從神經(jīng)元細胞膜上釋放出來，然后通過作用于CX3CR1激活小膠質(zhì)細胞[17]。因此外周神經(jīng)損傷后，雖然CX3CL1總蛋白量并沒有變化，但腦脊液中可溶型CX3CL1明顯增加。CX3CL1與CX3CR1的結(jié)合激活了p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，釋放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子。然而Cardona等發(fā)現(xiàn)，在Parkinson疾病和肌萎縮側(cè)索硬化癥模型中，CX3CR1通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路能減少促炎細胞因子的產(chǎn)生并介導CX3CL1的神經(jīng)保護作用[18]。有一種可能是在不同情況下CX3CL1能特異性激活表達CX3CR1的小膠質(zhì)細胞內(nèi)不同的信號通路，因此小膠質(zhì)細胞在不同情況下會表現(xiàn)出促傷害或神經(jīng)保護兩種不同的作用，目前研究表明神經(jīng)損傷時CX3CL1激活小膠質(zhì)細胞發(fā)揮促傷害作用，而在神經(jīng)退行性疾病情況下，CX3CL1似乎發(fā)揮神經(jīng)保護作用[17]。

CX3CL1引起小膠質(zhì)細胞的激活還能夠被一些研究所證實[19]。脊神經(jīng)損傷引起表達在小膠質(zhì)細胞上的CX3CR1上調(diào)，而小膠質(zhì)細胞選擇性抑制劑米諾環(huán)素能夠緩解鞘內(nèi)注射CX3CL1誘發(fā)的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。此外，CX3CL1能夠激活p38且活化的p38主要表達在小膠質(zhì)細胞，CX3CR1中和性抗體能夠抑制p38的激活。

（3）CXCL12 / CXCR4：近年來有研究表明，基質(zhì)細胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor 1,SDF1)，即CXCL12及其受體CXCR4與多種慢性疼痛密切相關(guān)。SDF1是CXCR4唯一的配體，廣泛表達在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究表明，在坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（CCI）和脊髓損傷模型中，DRG和脊髓背角中的SDF1及CXCR4的表達持續(xù)上調(diào)，且鞘內(nèi)注射CXCR4或SDF1拮抗劑能通過抑制脊髓ERK通路的激活從而顯著緩解神經(jīng)損傷引起的疼痛[20]。對于糖尿病神經(jīng)病變，腹腔注射CXCR4拮抗劑同樣能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病理性疼痛[21]。此外，2014年Shen等還證實了SDF1-CXCR4能夠通過JNK通路激活脊髓星形膠質(zhì)細胞引起神經(jīng)炎癥反應從而產(chǎn)生骨癌痛。近年來，Yang等證實SDF1-CXCR4能夠通過調(diào)控ERK依賴的Nav1.8的表達從而調(diào)節(jié)初級疼痛感受器的興奮性，引起炎癥性疼痛[22]，且SDF1-CXCR4能通過ERK和PI3K-AKT通路調(diào)控蛋白質(zhì)的生物合成從而使急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁?，在DRG予CXCR4 siRNA能夠部分緩解已出現(xiàn)的炎性痛和神經(jīng)痛[23]。還有研究表明，CXCR4和CCR5是HIV-1外殼蛋白gp120的受體，SDF1-CXCR4與gp120感染后經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起遠端對稱性多神經(jīng)病變，進而引起痛行為，DRG的SDF1和CXCR4在mRNA表達水平增加且神經(jīng)元的興奮性增加依賴于SDF1的增加，CXCR4拮抗劑能夠減弱抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起的痛行為[24]。

（4）CXCL13/CXCR5：CXCL13是 一 種 B淋巴細胞趨化劑并通過激活其受體CXCR5發(fā)揮作用，正常情況下CXCL13表達在淋巴器官而不表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但在病理情況如腫瘤形成、感染或自身免疫性疾病時，大腦和脊髓的CXCL13出現(xiàn)上調(diào)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)CXCL13/CXCR5也參與慢性疼痛。Jiang等發(fā)現(xiàn)在SNL模型中，脊髓背角神經(jīng)元中的CXCL13顯著上調(diào)并通過其受體CXCR5激活星形膠質(zhì)細胞而參與SNL誘導的機械性痛覺過敏，且鞘內(nèi)注射CXCL13能誘導正常大鼠脊髓背角星形膠質(zhì)細胞的激活并產(chǎn)生痛覺過敏[25]。Wu等也發(fā)現(xiàn)在CFA誘導的炎癥性疼痛模型中，表達在DRG神經(jīng)元上CXCL13上調(diào)并通過作用于其受體CXCR5激活p38，再進一步增強鈉通道Nav1.8的電流從而增強神經(jīng)元的興奮性，產(chǎn)生炎癥性疼痛[26]。還有報道稱在三叉神經(jīng)痛模型中，三叉神經(jīng)節(jié)中CXCL13上調(diào)并與CXCR5結(jié)合激活ERK，釋放TNF-α和IL-1β，產(chǎn)生三叉神經(jīng)痛[27]。

（5）CXCL10/CXCR3：CXCL10又稱γ干擾素誘導蛋白10 (IFN-c-induced protein-10, IP-10)，其受體為CXCR3。在骨癌痛模型中，脊髓背角CXCL10和CXCR3表達上調(diào)，并通過激活小膠質(zhì)細胞參與骨癌痛的產(chǎn)生和維持[28]，鞘內(nèi)注射CXCL10中和性抗體能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，而鞘內(nèi)注射CXCL10重組蛋白能減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用或使正常大鼠產(chǎn)生痛覺過敏[29]。然而也有研究顯示，用電針療法治療炎癥性疼痛時，炎癥部位CXCL10的產(chǎn)生增多，并刺激巨噬細胞釋放阿片肽激活外周感覺神經(jīng)元的阿片受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，CXCL10又似乎是電針療法鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵鎮(zhèn)痛介質(zhì)[30]。

（6）CCL3，CCL4和CCL5：CCL3又稱巨噬細胞炎癥因子1α (macrophage in fl ammatory protein 1 alpha, MIP 1α)，在部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(PSNL)，CCL3及其受體CCR1表達均上調(diào)，上調(diào)的CCL3主要表達在受損神經(jīng)的巨噬細胞和施萬細胞以及脊髓背角的小膠質(zhì)細胞，鞘內(nèi)注射CCL3中和性抗體能緩解PSNL引起的機械痛敏和熱痛敏，相反，鞘內(nèi)注射CCL3也能劑量依賴性地誘發(fā)痛行為，CCL3能夠上調(diào)IL-1β是它引起疼痛的機制之一[31]。CCL4，也稱巨噬細胞炎癥因子1β (macrophage in fl ammatory protein 1 beta, MIP 1β)， 在 PSNL 模 型 中，CCL4及其受體CCR5也具有相似的作用。最近研究表明，CCL5也參與疼痛，皮內(nèi)注射CCL5引起疼痛且CCL5可見于受損神經(jīng)，腹腔注射CCL5受體拮抗劑或CCL5基因敲除大鼠能減少神經(jīng)損傷后巨噬細胞的浸潤以及促炎細胞因子如TNFα、IL 1β、IL 6和IFN γ的釋放，同時緩解痛行為，提示CCL5可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)受損部位的微環(huán)境參與疼痛[32]。

（7）CCL21：又稱二級淋巴組織趨化因子，神經(jīng)損傷后增加的CCL21表達在DRG中受損的小神經(jīng)元并被轉(zhuǎn)運到脊髓背角，通過上調(diào)位于小膠質(zhì)細胞的P2X4參與疼痛。鞘內(nèi)注射CCL21中和性抗體能緩解神經(jīng)損傷引起的痛覺過敏，CCL21缺失的大鼠不能引起觸誘發(fā)痛且不能上調(diào)小膠質(zhì)細胞P2X4的表達。脊髓小膠質(zhì)細胞P2X4的上調(diào)對觸誘發(fā)痛的產(chǎn)生至關(guān)重要，體內(nèi)和體外研究均表明，CCL21能增強小膠質(zhì)細胞P2X4的表達且CCL21參與疼痛依賴于P2X4的功能。CCL21有兩個受體，即CCR7和CXCR3，正常情況下CXCR3表達在小膠質(zhì)細胞而CCR7不表達，神經(jīng)損傷后，CXCR3和CCR7的mRNA水平均沒有明顯改變，且CXCR3和CCR7基因敲除鼠同樣能產(chǎn)生明顯的痛覺過敏，提示CCL21不通過CXCR3或CCR7參與疼痛[33]。

3. 結(jié)論

本文主要闡述了趨化因子及其受體在慢性疼痛中的作用及相關(guān)機制，外周神經(jīng)損傷后，在外周趨化因子上調(diào)并將白細胞募集到受損神經(jīng)，引起外周敏化，而在中樞，趨化因子大量激活脊髓膠質(zhì)細胞介導神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用并調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞，引起中樞敏化。綜上所述，趨化因子主要在三個方面影響疼痛：①趨化因子能夠直接作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)調(diào)控一些受體的敏感性，如TRPV1或阿片類受體；②趨化因子能夠募集外周的巨噬細胞從而介導炎性痛；③通過神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞的相互作用影響神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。

目前，仍然鮮有藥物能夠有效治療慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛，且其中大部分藥物都會出現(xiàn)劑量依賴性的副作用而使使用劑量受限。近年來研究也發(fā)現(xiàn)，一些膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑具有明顯緩解痛行為的作用，如小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑米諾環(huán)素、細胞因子IL-1β和TNF α抑制劑、ATP受體拮抗劑、TLR拮抗劑、大麻素CB2受體激動劑和抗炎細胞因子IL-10等[22]。由于膠質(zhì)細胞在疼痛的產(chǎn)生和維持中具有重要意義，因此針對趨化因子及其受體進行靶向治療從而調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞功能，可能是治療慢性疼痛的重要途徑。

[1]Chen B, Li L, Donovan C,et al. Prevalence and characteristics of chronic body pain in china: A national study. SpringerPlus, 2016, 5:1 ～ 6.

[2]Oh SB, Tran PB, Gillard SE,et al. Chemokines and glycoprotein120 produce pain hypersensitivity by directly exciting primary nociceptive neurons. J Neurosci, 2001, 21:5027 ～ 5035.

[3]White FA, Sun J, Waters SM,et al. Excitatory monocyte chemoattractant protein-1 signaling is upregulated in sensory neurons after chronic compression of the dorsal root ganglion. Proc Natl Acad Sci U S A,2005, 102:14092 ～ 14097.

[4]Jung H, Toth PT, White FA,et al. Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator in dorsal root ganglia neurons. J Neurochem, 2008, 104:254 ～ 263.

[5]Miller RJ, Jung H, Bhangoo SK,et al. Cytokine and chemokine regulation of sensory neuron function.Handb Exp Pharmacol, 2009, 194:417 ～ 449.

[6]Liu X, Tian Y, Lu N,et al. Stat3 inhibition attenuates mechanical allodynia through transcriptional regulation of chemokine expression in spinal astrocytes. PloS one,2013, 8:e75804.

[7]Kiguchi N, Kobayashi Y, Maeda T,et al. CC-chemokine MIP-1α in the spinal cord contributes to nerve injury-induced neuropathic pain. Neurosci Lett, 2010, 484:17 ～ 21.

[8]Rittner HL, Labuz D, Schaefer M,et al. Pain control by CXCR2 ligands through Ca2+-regulated release of opioid peptides from polymorphonuclear cells. FASEB J, 2006, 20:2627 ～ 2629.

[9]Dawes JM, Mcmahon SB. Chemokines as peripheral pain mediators. Neurosci Lett, 2013, 557:1 ～ 8.

[10]Menetski J, Mistry S, Lu M,et al. Mice overexpressing chemokine ligand 2 (CCl2) in astrocytes display enhanced nociceptive responses. Neuroscience, 2007, 149:706 ～ 714.

[11]Abbadie C, Lindia JA, Cumiskey AM,et al. Impaired neuropathic pain responses in mice lacking the chemokine receptor CCR2. Proc Natl Acad Sci U S A,2003, 100:7947 ～ 7952.

[12]Saederup N, Cardona AE, Croft K,et al. Selective chemokine receptor usage by central nervous system myeloid cells in CCR2-red fl uorescent protein knock-in mice. PloS one, 2012, 5:e13693.

[13]Knerlich-Lukoschus F, Juraschek M, Bl?mer U,et al.Force-dependent development of neuropathic central pain and time-related CCL2/CCR2 expression after graded spinal cord contusion injuries of the rat. J Neurotrauma, 2008, 25:427 ～ 448.

[14]Gosselin RD, Varela C, Banisadr G,et al. Constitutive expression of CCR2 chemokine receptor and inhibition by MCP-1/CCL2 of GABA-induced currents in spinal cord neurones. J Neurochem, 2005, 95:1023 ～ 1034.

[15]Qin X, Wan Y, Wang X. CCL2 and CXCL1 trigger calcitonin gene-related peptide release by exciting primary nociceptive neurons. J Neurosci Res, 2005, 82:51 ～ 62.

[16]Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci, 2014, 8:121.

[17]Clark K, Staniland AA, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signalling in chronic pain and in fl ammation.Curr Pharm Biotechnol, 2011, 12:1707 ～ 1714.

[18]Cardona AE, Pioro EP, Sasse ME,et al. Control of microglial neurotoxicity by the fractalkine receptor. Nat Neurosci, 2006, 9:917 ～ 924.

[19]Gao YJ, Ji RR. Chemokines, neuronal-glial interactions,and central processing of neuropathic pain. Pharmacol Ther, 2010, 126:56 ～ 68.

[20]Bai L, Wang X, Li Z,et al. Upregulation of chemokine CXCL12 in the dorsal root ganglia and spinal cord contributes to the development and maintenance of neuropathic pain following spared nerve injury in rats.Neurosci Bull, 2016, 32:1 ～ 14.

[21]Menichella DM, Abdelhak B, Ren D,et al. CXCR4 chemokine receptor signaling mediates pain in diabetic neuropathy. Mol Pain, 2014, 10:42.

[22]Yang F, Sun W, Yang Y,et al. SDF1-CXCR4 signaling contributes to persistent pain and hypersensitivity via regulating excitability of primary nociceptive neurons:Involvement of ERK-dependent nav1.8 up-regulation. J Neuroin fl ammation, 2015, 12:219.

[23]Yang F, Sun W, Luo WJ,et al. SDF1-CXCR4 signaling contributes to the transition from acute to chronic pain state. Mol Neurobiol, 2017, 54:2763 ～ 2775.

[24]Bhangoo SK, Ripsch MS, Buchanan DJ,et al. Increased chemokine signaling in a model of HIV1-associated peripheral neuropathy. Mol Pain, 2009, 5:48.

[25]Jiang BC, Cao DL, Zhang X,et al. CXCL13 drives spinal astrocyte activation and neuropathic pain via cxcr5. J Clin Invest, 2016, 126:745 ～ 761.

[26]Wu XB, Cao DL, Zhang X,et al. CXCL13/CXCR5 enhances sodium channel Nav1.8 current density via p38 map kinase in primary sensory neurons following in fl ammatory pain. Sci Rep, 2016, 6:34836.

[27]Qian Z, Cao DL, Zhang ZJ,et al. Chemokine CXCL13 mediates orofacial neuropathic pain via CXCR5/ERK pathway in the trigeminal ganglion of mice. J Neuroin fl ammation, 2016, 13:183.

[28]Bu H, Shu B, Gao F,et al. Spinal IFN-γ-induced protein-10 (CXCL10) mediates metastatic breast cancerinduced bone pain by activation of microglia in rat models.Breast Cancer Res Treat, 2014, 143:255 ～ 263.

[29]Ye D, Bu H, Guo G,et al. Activation of CXCL10/CXCR3 signaling attenuates morphine analgesia: Involvement of gi protein. J Mol Neurosci, 2014, 53:571 ～ 579.

[30]Wang Y, Gehringer R, Mousa SA,et al. CXCLl10 controls inflammatory pain via opioid peptidecontaining macrophages in electroacupuncture. PloS one, 2014, 9:e94696.

[31]Kiguchi N, Maeda T, Kobayashi Y,et al. Macrophage in fl ammatory protein-1alpha mediates the development of neuropathic pain following peripheral nerve injury through interleukin-1beta up-regulation. Pain, 2010,68:305 ～ 315.

[32]Liou JT, Yuan HB, Mao CC,et al. Absence of C-C motif chemokine ligand 5 in mice leads to decreased local macrophage recruitment and behavioral hypersensitivity in a murine neuropathic pain model. Pain, 2012, 153:1283 ～ 1291.

[33]Biber K, Tsuda M, Tozaki-Saitoh H,et al. Neuronal CCL21 up-regulates microglia P2X4 expression and initiates neuropathic pain development. EMBO J, 2011,30:1864 ～ 1873.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.11.009

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△通訊作者 ychxiong@sina.com