武崇光，柴琴琴，林杰，武一平

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是由腦微小血管病變所致的以腦微小出血導(dǎo)致血管周圍含鐵血紅素沉積為主要特征的亞臨床腦微小血管疾病。腦微出血的檢出率越來越高，在普通人群中的患病率已達(dá)35%，而在腦血管病人群中可高達(dá)80%[1]。腦微出血有著明顯的年齡分布，超過20%的老年人可檢出腦微出血，但在年輕人中幾乎沒有[2]。阿替普酶溶栓治療可使閉塞血管再通，重建血流，恢復(fù)缺血半暗帶血供，是目前急性缺血性腦血管病最有效的治療方法[3]，但易增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[4]。伴有腦微出血的急性缺血性卒中患者溶栓后能否獲益越來越受到人們的關(guān)注和重視。既往的研究顯示，腦微出血可能對急性缺血性卒中溶栓治療后的繼發(fā)出血起到一定的預(yù)測作用[5-6]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腦微出血急性卒中患者溶栓治療后都會發(fā)生出血[4]。如果可以明確導(dǎo)致出血的危險因素，就能識別出適合溶栓的腦微出血患者，從而采取有針對性的治療措施使患者受益。本文旨在為廣大醫(yī)務(wù)人員在制定臨床治療決策時提供一定的幫助。

1 CMBs對卒中溶栓預(yù)后的影響研究現(xiàn)狀

有研究表明CMBs可能是溶栓治療不良預(yù)后的危險因素[7-8]。在TSIVGOULIS等[9]的研究中，腦微出血的出現(xiàn)與癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險增大相關(guān)。溫強(qiáng)等[10]通過研究124例腦梗死溶栓患者，發(fā)現(xiàn)腦微出血發(fā)生率處于較高水平。也有研究對溶栓治療的危險因素進(jìn)行了Logistic回歸分析，顯示CMBs不是其危險因素[11]。馮俊強(qiáng)等[12]的研究顯示，靜脈溶栓治療急性腦梗死合并腦微出血會增加出血風(fēng)險，影響患者預(yù)后，但修復(fù)神經(jīng)元效果顯著，可以有效改善神經(jīng)功能，且不會提高患者病死率。一項薈萃分析顯示，急性腦梗死患者溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的發(fā)生率，在CMBs者和無CMBs者分別為7.4%和4.4%，提示CMBs并未明顯增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[13]。3篇mate分析結(jié)果顯示，相比不伴CMBs，CMBs不一定增加顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）與無癥狀性顱內(nèi)出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，asICH）風(fēng)險，但可能增加sICH風(fēng)險[13-15]。

2 CMBs后的腦血管調(diào)節(jié)機(jī)制

CMBs發(fā)生時，大腦有獨特的止血系統(tǒng)，一個是毛細(xì)血管水平的微血管結(jié)構(gòu)和功能[2]，即細(xì)胞間緊密連接的結(jié)構(gòu)是防止紅細(xì)胞外滲的一個屏障[16]；另一個是血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出高度限制表達(dá)抗血栓形成和纖溶分子表達(dá)的特點，達(dá)到促凝的作用[16]。綜上，這些結(jié)構(gòu)和功能特征創(chuàng)建了一個凝血的腦微血管系統(tǒng)的環(huán)境。阿替普酶激活纖溶酶，在止血和血栓形成之間達(dá)成平衡，從而維持血管的完整性[17]。受到缺血性損傷的血管，其血管壁的完整性遭到破壞，當(dāng)血管再通、恢復(fù)血流后引起血液外滲。然而，大腦處于凝血功能活躍的腦微血管系統(tǒng)環(huán)境，因此溶栓會增加腦出血發(fā)生的概率。

3 CMBs病灶數(shù)量對卒中溶栓預(yù)后的影響研究現(xiàn)狀

相關(guān)研究表明，伴有少量CMBs病灶的患者，溶栓治療是安全的[17]。SHOAMANESH等[15]研究結(jié)果顯示，CMBs病灶數(shù)量可能是卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化及其不良預(yù)后的一個危險因素。一些研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的數(shù)量在一定范圍內(nèi)時，溶栓是安全的，但隨著CMBs數(shù)量的增多，溶栓后出血的概率將增大[18]。對于病灶數(shù)量多（＞10個）的腦微出血患者，溶栓出血風(fēng)險會增加7～12倍，并且癥狀性出血的風(fēng)險增至18～31倍[9]。DANNENBERG等[19]的前瞻性研究也同樣證實，當(dāng)急性卒中患者存在多個腦微量出血灶時，其靜脈溶栓后發(fā)生sICH和腦實質(zhì)出血的風(fēng)險更高，且CMBs病灶數(shù)量越多，溶栓后腦出血的發(fā)生率越高。YAN等[20]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在廣泛的CMBs（指腦微量出血灶≥3）時，溶栓后24 h患者的腦出血發(fā)生風(fēng)險增高，同時也指出CMBs為不良功能結(jié)局的獨立危險因素。

此外，血漿細(xì)胞間黏附分子1（intercellular ad-hesion molecule-1，ICAM-1）、內(nèi)皮素1（endothe-lin-1，ET-1）是目前較為認(rèn)可的血漿可溶性內(nèi)皮標(biāo)記物，可用于檢測內(nèi)皮損傷的程度。在腦梗死患者中，CMBs的數(shù)量與ICAM-1及ET-1呈正相關(guān)，即CMBs的數(shù)量越多，ICAM-1及ET-1的水平越高，進(jìn)而證明血管內(nèi)皮損傷與CMBs存在相關(guān)性[21]。因此，也可通過檢測ICAM-1、ET-1水平來評估CMBs的數(shù)量。

4 影像學(xué)在CMBs患者溶栓預(yù)后不良預(yù)防中的作用

磁共振梯度回波T2*加權(quán)成像（gradientecho T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）對出血灶表現(xiàn)為明顯的信號衰減，對小的點狀出血等微出血灶也十分敏感[22]。李洪等[23]應(yīng)用GRE-T2*WI對107例患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)有56例患者存在CMBs病灶，肯定了該技術(shù)檢測含鐵血黃素沉積的優(yōu)勢。磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技術(shù)能很好地顯示CMBs[24]。腦微出血病灶在磁共振SWI序列上顯示為小的（直徑一般＜5 mm）、境界清晰的、圓形或類圓形低密度灶[25-26]。同GRE-T2*WI技術(shù)相較，SWI具有更敏感、更精確、更清晰的特點，已成為臨床及實驗中檢測微出血灶的重要技術(shù)[27]。

有研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)顯示腦微出血的急性卒中患者溶栓后發(fā)生腦出血的風(fēng)險更高[13，15]。因此，在條件允許的情況下，溶栓前行SWI或T2*有助于明確微出血病灶的個數(shù)，對臨床醫(yī)生決定是否給予患者溶栓治療有參考價值。

5 CMBs病理機(jī)制與溶栓治療的預(yù)后

CMBs的發(fā)生分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性微出血是血管直接破壞的后果，而繼發(fā)性微出血是缺血性損傷的后果[2]。原發(fā)性微出血常見于高齡、高血壓、腦淀粉樣血管病和常染色體顯性遺傳性腦病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[2]，在上述情況下，血管壁通常存在不同程度受損，在腦梗死發(fā)生前即可出現(xiàn)不同程度出血。腦梗死繼發(fā)微出血通常是缺血性損傷引起血管壁損害，血管再通后出現(xiàn)血液外滲[28-29]。臨床醫(yī)生應(yīng)對急性卒中微出血的主要挑戰(zhàn)是區(qū)別是原發(fā)性的還是繼發(fā)性的CMBs。從抗血栓預(yù)防卒中的角度出發(fā)，原發(fā)性微出血的患者抗栓需求少，而繼發(fā)性出血的患者抗栓需求更多[30]。

綜上所述，CMBs不是溶栓的絕對禁忌，臨床醫(yī)生可根據(jù)溶栓前SWI或T2*、病灶數(shù)目、病理機(jī)制決定是否給予患者溶栓治療。

[1] CORDONNIER C. Brain microbleeds：more evidence，but still a clinical dilemma[J]. Curr Opin Neurol，2011，24（1）：69-74.

[2] GREENBERG S M，VERNOOIJ M W，CORDONNIER C，et al. Cerebral microbleeds：a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.

[3] 萬鴻平，胡小紅，鄧小榮，等. 超早期溶栓治療急性腦梗死的臨床研究[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12（21）：37-38.

[4] 楊繼黨，林清原. 靜脈溶栓對合并腦微出血的急性腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的影響[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（11）：1785-1787.

[5] 張鳳麗，任惠，丁里. 腦微出血與腦白質(zhì)疏松的相關(guān)性研究[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2015，32（3）：209-213. [6] LEE S，LE S. A new association between castle man disease and immune-mediated cerebellitis[J]. JAMA Neurol，2015，72（6）：722-723.

[7] 孫亞楠，楊陽，宮恒恒，等. 腦微出血的臨床表現(xiàn)及意義[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2014，16（5）：556-558.

[8] LOVELOCK C E，CORDONNIER C，NAKA H，et al. Antithrombotic drug use，cerebral microbleeds，and intracerebral hemorrhage：a systematic review of published and unpublished studies[J]. Stroke，2010，41（6）：1222-1228.

[9] TSIVGOULIS G，ZAND R，KATSANOS A H，et al. Risk of symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke and high cerebral microbleed burden：a meta-analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73（6）：675-683.

[10] 溫強(qiáng)，龍建中，吾錦英，等. 腦梗死患者溶栓治療過程中腦微出血影響因素分析[J]. 右江醫(yī)學(xué)2016，44（2）：164-167.

[11] KIM H S，LEE D H，RYU C W，et al. Multiple cerebral microbleeds in hyperacute ischemic stroke：impact on prevalence and severity of early hemorrhagic transformation after thrombolytic treatment[J]. AJR Am J Roentgenol，2006，186（5）：1443-1449.

[12] 馮俊強(qiáng)，楊光，張立志. 靜脈溶栓對合并腦微出血的急性腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的影響[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（13）：146-147.

[13] CHARIDIMOUS A，KAKAR P，F(xiàn)OX Z，et al. Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischemic stroke：systematic review and meta-analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（3）：277-280.

[14] 曹江慧，劉廣志，周軍，等. 腦微出血對急性腦梗死患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化及功能預(yù)后的影響：一項Meta分析[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建，2015，10（5）：399-402，405.

[15] SHOAMANESH A，KWOK C S，LIM P A，et al. Postthrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients：a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Stroke，2013，8（5）：348-356.

[16] FISHER M J. Brain regulation of thrombosis and hemostasis：from theory to practice[J]. Stroke，2013，44（11）：3275-3285.

[17] DEREX L，NIGHOGHOSSIAN N，HERMIER M，et al. Thrombolysis for ischemic stroke in patients with old microbleeds on pretreatment MRI[J]. Cerebrovasc Dis，2004，17（2-3）：238-241.

[18] FIEHLER J，ALBERS G W，BOULANGER J M，et al. Bleeding risk analysis in stroke imaging before thrombolysis（BRASIL）：pooled analysis of T2*-weighted magnetic resonance imaging data from 570 patients[J]. Stroke，2007，38（10）：2738-2744.

[19] DANNENBERG S，SCHEITZ J F，ROZANSKI M，et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis[J]. Stroke，2014，45（10）：2900-2905.

[20] YAN S，JIN X，ZHANG X，et al. Extensive cerebral microbleeds predict parenchymal haemorrhage and poor outcome after intravenous thrombolysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（11）：1267-1272.

[21] 譚晶，張敏，臧志忠，等. 腦梗死患者腦微出血與細(xì)胞間粘附分子、內(nèi)皮素-1的相關(guān)性研究[J]. 卒中與神經(jīng)疾病，2013，20（4）：205-208.

[22] CHARIDIMOU A，WERRING D J. Cerebral microbleeds：detection，mechanisms and clinical challenges[J]. Future Neurol，2011，6（5）：587-611.

[23] 李洪，楊燕珠，劉福達(dá)，等. T2加權(quán)梯度回波磁共振對高血壓性腦出血患者血腫擴(kuò)大的預(yù)測作用[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程，2015，22（6）：687-688.

[24] MAGGI P，MAZZONI L N，MORETTI M，et al. SWI enhances vein detection using gadolinium in multiple sclerosis[J]. Acta Radiol Open，2015，4（3）：2047981614560938.

[25] KOENNECKE H C. Cerebral microbleeds on MRI：prevalence，associations，and potential clinical implications[J]. Neurology，2006，66（2）：165-171.

[26] SOMMELING C，SANTENS P. Anti-N-methyl-D-aspartate （anti-NMDA） receptor antibody encephalitis in a male adolescent with a large mediastinal teratoma[J]. J Child Neurol，2014，29（5）：688-690.

[27] CHENG A L，BATOOL S，MCCREARY C R，et al. Susceptibility-weighted imaging is more reliable than T2*-weighted gradient-recalled echo MRI for detecting microbleeds[J]. Stroke，2013，44（10）：2782-2786.

[28] OH M Y，LEE H，KIM J S，et al. Cystatin C，a novel indicator of renal function，reflects severity of cerebral microbleeds[J]. BMC Neurol，2014，14：127. doi：10.1186/1471-2377-14-127.

[29] LEE J S，KANG C H，PARK S Q，et al. Clinical significance of cerebral microbleeds locations in CADASIL with R544C NOTCH3 mutation[J]. PLoS One，2015，10（2）：e0118163.

[30] FISHER M. Cerebral microbleeds and thrombolysis clinical consequences and mechanistic implications[J].JAMA Neurol，2016，73（6）：632-635.