陽慧 蘇雨江 鐘江華

綜 述

伊伐布雷定在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

陽慧 蘇雨江 鐘江華

作者單位：570208 海南省海口市，海口市人民醫(yī)院湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心血管內(nèi)科（陽慧、鐘江華），科教科（蘇雨江）

伊伐布雷定； 心血管疾?。?心力衰竭； 冠狀動(dòng)脈疾??； 心律失常

近半個(gè)世紀(jì)以來，由于人口老齡化的發(fā)展、生活方式的改變、生活水平的提高，人群心血管疾病的發(fā)病率、致殘率及死亡率迅速增加。研究表明，在心血管疾病的病理生理變化過程中，靜息心率是其預(yù)后的獨(dú)立影響因素。因此，降低心率可減少心血管不良事件和猝死，改善預(yù)后。目前在臨床中，降低心率主要有β受體阻滯劑及鈣離子通道拮抗劑這兩類藥物，因它們存在不同程度的副作用，如負(fù)性肌力作用、心臟外的影響，部分患者不能耐受而限制使用。伊伐布雷定作為高選擇性If離子流抑制劑，在應(yīng)用時(shí)具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 伊伐布雷定的作用機(jī)制及特征

研究顯示，心血管疾病患者的靜息心率加快是重要的危險(xiǎn)因子，與死亡率成正比，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，因此，減慢靜息心率可明顯提高患者生存期和生活質(zhì)量，改善預(yù)后。在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中，影響心率的關(guān)鍵因素是舒張期自動(dòng)去極化的具有自律性的心肌細(xì)胞，包括竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維細(xì)胞等。在正常情況下，竇房結(jié)控制著心臟的生理性起搏，決定心臟的搏動(dòng)次數(shù)，而心率的快慢主要受竇房結(jié)細(xì)胞自動(dòng)去極化頻率的影響。當(dāng)自動(dòng)去極化達(dá)到一定閾值，產(chǎn)生一次動(dòng)作電位。然而，自動(dòng)去極化速率受到鈉、鉀、鈣離子跨膜運(yùn)動(dòng)時(shí)F通道的If電流的影響，該通道可因細(xì)胞內(nèi)磷酸腺苷的循環(huán)及細(xì)胞膜超極化而被激活，因此，If離子流抑制劑可減慢心率。伊伐布雷定以選擇性結(jié)合的方式，從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入“開放性”F通道，與特異性位點(diǎn)相結(jié)合，阻礙If離子流的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，延緩舒張期的主動(dòng)除極速度，增大竇房結(jié)兩次動(dòng)作電位間的時(shí)間窗，確保單純抑制心臟跳動(dòng)頻率，特異性阻斷If電流，從而降低竇房結(jié)的自律性而不影響心肌收縮力、心肌細(xì)胞傳導(dǎo)及心室復(fù)極。這種不影響心功能同時(shí)減慢心率的獨(dú)特作用方式，使藥物的臨床療效得到發(fā)揮。近年來研究[1]認(rèn)為，伊伐布雷定可延長左心室的舒張時(shí)間，增加左室容量，同時(shí)也可改善心房電機(jī)械功能。此外還發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可減少豬急性心肌梗死面積，減少缺血再灌注損傷，提高心室肌細(xì)胞的存活率，可能通過降低線粒體中活性氧的生成，增加ATP的生成發(fā)揮作用[2]。SHIFT研究認(rèn)為，將伊伐布雷定的治療劑量減半，不能達(dá)到理想的效果，在未剔除竇房結(jié)自動(dòng)去極化及完整動(dòng)作電位影響的前提下，其具有減慢心肌細(xì)胞收縮速度的潛力，但尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究證實(shí)。

伊伐布雷定藥效發(fā)揮取決于其劑量的依從性和較高的基礎(chǔ)心率下被激活的竇房結(jié)活動(dòng)。此外，它還受濃度和電壓梯度影響。在除極時(shí)作用時(shí)增強(qiáng)，在超極化狀態(tài)時(shí)作用減弱。在正常的生理性體液環(huán)境下，伊伐布雷定攜帶正電荷，在除極狀態(tài)下與轉(zhuǎn)運(yùn)的離子產(chǎn)生靜電作用，進(jìn)入結(jié)合位點(diǎn)；而在超極化時(shí)，離子流出細(xì)胞，伊伐布雷定則不能被結(jié)合。

通過藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)回饋研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定較常見的副作用為竇性心動(dòng)過緩、新發(fā)心房顫動(dòng)、光幻覺、視物模糊，使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心率。伊伐布雷定目前主要作為口服藥物，在血液中清除的半衰期為6 h，給藥頻次為每天2次。此外，伊伐布雷定代謝受細(xì)胞色素P450 3A4酶抑制劑誘導(dǎo)的影響，聯(lián)合使用可降低血藥濃度。

2 伊伐布雷定與心衰

在近30年間，心力衰竭（心衰）的治療取得重大發(fā)展，然而其住院率和死亡率并未降低反而升高。心力衰竭時(shí)患者往往伴有心率增快，對(duì)于心衰患者心率快被認(rèn)為是死亡和其他預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，因此，控制心率是治療心衰的一個(gè)重要目標(biāo)。優(yōu)化抗心衰治療時(shí)應(yīng)該控制好心率，然而目前廣泛應(yīng)用的鈣拮抗劑和β受體阻滯劑，許多患者因出現(xiàn)低血壓、負(fù)性肌力等狀況而不能耐受?；跍p慢心率減少心肌耗氧是抗心衰的基礎(chǔ)，伊伐布雷定應(yīng)運(yùn)而生。其為選擇性If電流抑制劑，單純減緩心率，改善左心室重構(gòu)，改善生活質(zhì)量，對(duì)血壓、心肌收縮力均無明顯影響，耐受性良好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，目前已作為抗心衰藥物的重要補(bǔ)充[3]。心衰患者的靜息心率、低收縮壓與預(yù)后不良密切相關(guān)。伊伐布雷定已被證明可以改善慢性重度心力衰竭患者癥狀，降低患者的住院率和死亡率，改善預(yù)后。通過分析患者口服8個(gè)月伊伐布雷定的治療效果，研究其24 h動(dòng)態(tài)心電圖中白天、夜間及靜息心率，結(jié)果表明伊伐布雷定能安全、有效地降低心率，改善心力衰竭患者的心率變異性，而不引起顯著的心動(dòng)過緩、室性心律失常或室上性心律失常[4,5]。在BEAUTIFUL研究中，心率＞70次/min時(shí)，伊伐布雷定對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者療效更好。SHIFT研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定治療靜息心率較高、射血分?jǐn)?shù)較低（射血分?jǐn)?shù)＜35%）的惡化性心衰患者安全有效，可降低死亡率和住院率，改善左心室收縮功能，且可獨(dú)立改善患者預(yù)后[6]。因此，2012歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南提出，對(duì)于一個(gè)持續(xù)心率快的心衰患者，盡管給予循證醫(yī)學(xué)劑量的β受體阻滯劑治療，仍應(yīng)考慮使用伊伐布雷定，以降低心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。目前，伊伐布雷定經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，可應(yīng)用于癥狀性慢性心衰、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%、竇性心律≥70次/min的患者。

研究表明，急性心力衰竭患者也可從伊伐布雷定治療中獲益，安全性好，無明顯不良反應(yīng)。在急性期，因氧化應(yīng)激、心肌耗氧增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、兒茶酚胺大量釋放引起心動(dòng)過速，而β受體阻滯劑禁用于心源性休克、嚴(yán)重的充血性心衰、支氣管哮喘等患者。研究結(jié)果顯示，在心臟ICU住院的急性心衰竇性心律患者，心率＞70次/min，在第一個(gè)24 h，使用伊伐布雷定的患者沒有嚴(yán)重的心動(dòng)過緩或低血壓發(fā)作記錄，6 h后心率減少10次/min（P＜0.01）、24 h減少 11次/min（P=0.004）、出院時(shí)減少19次（P＜0.01），均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此伊伐布雷定對(duì)急性心衰所致的心率降低具有很好的耐受性，當(dāng)然這需要更多隨機(jī)、雙盲、臨床試驗(yàn)證實(shí)[7]。Hidalgo等[8]認(rèn)為，住院的急性心力衰竭（左室射血分?jǐn)?shù)＜40%）竇性心律患者，心率＞70次/min，聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定和β受體阻滯劑（干預(yù)組）與單獨(dú)使用β受體阻滯劑（對(duì)照組）比較，在28 d和出院后1個(gè)月心率明顯下降，治療4個(gè)月后左室射血分?jǐn)?shù)和腦鈉肽水平下降均存在顯著差異，而干預(yù)組和對(duì)照組的再住院率及死亡率沒有明顯差別，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

此外，使用伊伐布雷定可提高心衰患者生活質(zhì)量，遠(yuǎn)期應(yīng)用可降低醫(yī)療成本。在臨床實(shí)踐中，盡管使用最大耐受治療劑量的β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，竇性心率仍≥70次/min、癥狀持續(xù)的心衰患者，加伊伐布雷定，具有良好的耐受性，且安全、有效，可明顯改善預(yù)后、左心室的結(jié)構(gòu)和功能、運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量[9]。在短期內(nèi)，它可改善心力衰竭患者的收縮功能，改善生活質(zhì)量[10]。伊伐布雷定作為減慢心率藥物被批準(zhǔn)用于降低心力衰竭惡化患者的住院風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過10年期的成本效益轉(zhuǎn)換模型計(jì)算，從長遠(yuǎn)上考慮伊伐布雷定可通過降低危險(xiǎn)比、住院率、死亡率、不良事件發(fā)生率等，節(jié)省成本，提高臨床療效[11]。

3 伊伐布雷定與冠心病

心率是心肌耗氧的基本決定因素，心率增加可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程和內(nèi)皮功能障礙，是冠狀動(dòng)脈疾病和心臟衰竭的重要病理生理表現(xiàn)。伊伐布雷定選擇性和特異性抑制竇房結(jié)If電流，減慢心率而不影響血流動(dòng)力學(xué)。它可單獨(dú)使用或聯(lián)合β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等抗心絞痛藥物，發(fā)揮或者增強(qiáng)療效。大多數(shù)指南建議伊伐布雷定治療作為最后的抗心絞痛藥物控制心率過快患者的癥狀。藥理研究表明，大多數(shù)冠心病患者增加伊伐布雷定治療后可獲益[12]。伊伐布雷定可增加心臟舒張期灌注時(shí)間，改善缺血心肌的能量代謝，從而改善癥狀[13]。在穩(wěn)定型冠心病患者中，使用伊伐布雷定組患者可增加中心收縮壓、每搏輸出量，減慢心率，減少心絞痛發(fā)作[14,15]。通過探索伊伐布雷定對(duì)心絞痛患者生活質(zhì)量的影響，表明其生活質(zhì)量有明顯改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少（P=0.034）[16]。

與其他減慢心率藥物相比，伊伐布雷定可以更好地改善穩(wěn)定型冠心病患者的癥狀及功能，耐受性及安全性良好。在穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者中，接受伊伐布雷定治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩、新發(fā)房顫等風(fēng)險(xiǎn)，然而與對(duì)照組比較，其心血管不良事件和死亡率并未受影響[17]。伊伐布雷定可以改善穩(wěn)定型冠心病患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，與比索洛爾組相比，冠脈血液流速顯著增加，這可能與舒張期灌注時(shí)間、等容舒張、舒張末期壓力改善有關(guān)[18]。聯(lián)合伊伐布雷定和培哚普利治療與美托洛爾相比，可以改善冠心病及高血壓患者的血管內(nèi)皮功能及血流速度，改善血管舒張和收縮功能[19]。然而，Cammarano等[20]通過隨機(jī)雙盲、安慰劑和對(duì)照組試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型冠心病患者使用伊伐布雷定后對(duì)死亡率、心血管疾病不良事件無明顯影響，反而存在特定的藥物副作用，包括新發(fā)心房顫動(dòng)、心動(dòng)過緩、光幻覺、視力模糊，認(rèn)為無心衰的穩(wěn)定型冠心病患者非選擇性地使用伊伐布雷定沒有證據(jù)支持。

4 伊伐布雷定與心律失常

竇性心律失常包括正常竇性心動(dòng)過速、異常竇性心動(dòng)過速、體位綜合征、竇房結(jié)折返性心動(dòng)過速。目前，對(duì)于竇性快速性心律失?；颊?，主要應(yīng)用β受體阻滯劑和鈣拮抗劑治療，因存在不同程度的副作用及禁忌證而受限制，獨(dú)立減慢竇性心率的伊伐布雷定可能在這方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

研究表明，伊伐布雷定可顯著降低快速性房性心律失?；颊叩男穆?，其可能對(duì)治療自律性增強(qiáng)的室上性快速心律失常患者是有用的[21]。先天性交界性異位心動(dòng)過速的治療通常是很有挑戰(zhàn)性的，結(jié)合2種或2種以上抗心律失常藥物療效仍然不佳，通過伊伐布雷定輔助治療，患者心率可得到安全有效控制[22]。此外，伊伐布雷定通過降低心率和抑制兒茶酚胺釋放，可減少圍手術(shù)期心房牽張及術(shù)后心律失常[23]。

5 伊伐布雷定與心臟移植

永久性竇性心動(dòng)過速的心臟移植患者使用伊伐布雷定，可改善心肺功能，且安全有效。通過回顧性分析伊伐布雷定對(duì)永久性竇性心動(dòng)過速的心臟移植患者心肺功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其心率明顯下降，靜息血壓沒有受到影響，左心室（左室）舒張末期后壁厚度、左室質(zhì)量和左室質(zhì)量指數(shù)明顯下降[24]。而對(duì)心臟移植永久性竇性心動(dòng)過速，有β受體阻滯劑禁忌證或不能耐受患者，應(yīng)用伊伐布雷定治療，通過48個(gè)月隨訪研究，靜息心率明顯降低，從（106.8±9.2）次/min的基線下降到（82.1±11.8）次/min，對(duì)血壓沒有影響，延長的校正QT間期（QTc間期）從（469.4±29.5）ms下降到（444.3±33.1）ms。因此，對(duì)心臟移植患者，伊伐布雷定亦是一種安全、可行的治療選擇[25]。

6 伊伐布雷定與血壓

目前研究認(rèn)為，伊伐布雷定可改善高血壓患者的心臟收縮和舒張功能，對(duì)患者中心動(dòng)脈血壓影響尚無定論，而對(duì)肱動(dòng)脈血壓無明顯影響。Dillinger等[26]的研究表明，使用伊伐布雷定可以顯著延長患者舒張期灌注時(shí)間和心肌灌注指數(shù)，不會(huì)增加中心動(dòng)脈血壓。另一研究則表明，穩(wěn)定型冠心病患者使用伊伐布雷定后，通過左心導(dǎo)管測(cè)量，與對(duì)照組相比，可一定程度增加中心動(dòng)脈壓，從（129±22）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）提高到（140±26）mm Hg（P=0.02），這可能與心率減慢后心輸出量增加有關(guān)[27]。在實(shí)驗(yàn)豬慢性高血壓模型中，伊伐布雷定通過心率的降低，改善心臟等容收縮，使其在休息和應(yīng)激狀態(tài)下都適應(yīng)生理性心臟周期，最終有利于心室充盈[28,29]。依據(jù)SHIFT研究，使用伊伐布雷定后患者肱動(dòng)脈血壓無明顯下降，安全性良好。將慢性心衰患者按不同血壓分為收縮壓＜115 mm Hg組、115 mm Hg≤收縮壓＜130 mm Hg組和收縮壓≥130 mm Hg組，使用伊伐布雷定后心血管不良事件沒有明顯差別，安全性無明顯差異，表明不同血壓的患者使用伊伐布雷定后血壓未受影響，安全性良好[30]。

此外研究認(rèn)為，使用伊伐布雷定治療肺動(dòng)脈高壓，可改善降低肺動(dòng)脈壓力，改善患者癥狀，延緩病程發(fā)展[31,32]。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，心率與心血管疾病關(guān)系密切。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持伊伐布雷定對(duì)心血管疾病的療效，但仍有待于相關(guān)的臨床大數(shù)據(jù)研究資料證明。隨著進(jìn)一步深入探索，相信對(duì)伊伐布雷定臨床廣泛使用會(huì)有更多證據(jù)支持，為臨床醫(yī)生診治疾病提供更廣闊的選擇。

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Ivabradine； Cardiovascular disease； Heart failure； Coronary heart disease； Arrhythmia

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R54

A

1672-5301（2017）02-0108-05

2016-07-02）