薛洋，鐘鏑，李國(guó)忠

卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異，這種差異可能與不同性別間的生理結(jié)構(gòu)、生活方式以及對(duì)同一危險(xiǎn)因素體現(xiàn)的卒中易感性不同有關(guān)[1]。目前，缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要依賴基于危險(xiǎn)因素的評(píng)分系統(tǒng)。常用的心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分包括CHADS2（Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75，Diabetes，Stroke）評(píng)分和CHA2DS2-VASc（Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75，Diabetes，Stroke，Vascular disease，Age 65～74，Sex category）評(píng)分、艾森卒中風(fēng)險(xiǎn)（Essen Stroke Risk score，ESRS）評(píng)分以及ABCD2（Age，Blood pressure，Clinical features，Duration，Diabetes）評(píng)分。這些評(píng)分中，只有CHA2DS2-VASc評(píng)分納入女性性別作為獨(dú)立評(píng)分項(xiàng)，其余評(píng)分均未納入性別因素，可能造成評(píng)分的預(yù)測(cè)效度出現(xiàn)性別差異。因此，本文就缺血性卒中危險(xiǎn)因素及上述4種卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中的性別差異的相關(guān)研究進(jìn)展情況予以綜述，以期了解不同性別對(duì)各危險(xiǎn)因素的卒中易感性差異，以及各評(píng)分預(yù)測(cè)效度的性別偏倚。

1 生理因素與卒中的性別差異

1.1 性激素 研究顯示，女性絕經(jīng)前卒中發(fā)病率低于男性，而絕經(jīng)后的發(fā)病率與男性無(wú)明顯差異[2]，這與生理劑量的雌二醇對(duì)年輕成年女性的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[3]。腦缺血后雌激素通過(guò)以下途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：①激活雌激素反應(yīng)調(diào)節(jié)元件，從而增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、選擇性阿爾茨海默病指示因子1（selective Alzheimer's disease indicator-1，seladin-1）等與細(xì)胞增殖分化[4]及神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)[5]的基因轉(zhuǎn)錄。②G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）通過(guò)第二信使調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[7]。③星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)谷氨酸再攝取，減輕興奮性中毒[8]。孕激素也可能對(duì)大腦線粒體有神經(jīng)保護(hù)特性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞1 h的小鼠單次給予孕激素8 mg/kg，對(duì)雌雄小鼠煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）呼吸鏈、雌鼠黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)AD）呼吸鏈的功能損傷有修復(fù)作用[9]。

同樣，男性體內(nèi)的雄激素水平隨年齡增長(zhǎng)而降低，研究認(rèn)為，雄激素耗竭可能是老年男性卒中的危險(xiǎn)因素[10]。有研究顯示，男性缺血性卒中患者的雄激素水平較同齡健康男性低[11]，睪酮替代治療可使腦缺血的發(fā)生時(shí)間延遲[12]，這些研究提示生理劑量的雄激素可能是男性卒中的保護(hù)因素。雄激素的神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)機(jī)制可能包括抑制神經(jīng)元凋亡[13]、降低神經(jīng)細(xì)胞的毒性損傷[14]及減少高度磷酸化的Tau蛋白[15]等。

1.2 性別相關(guān)微小核糖核酸 血漿微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA）是卒中的生物學(xué)標(biāo)志物[16-17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年雌鼠腦缺血后，血漿miR-15a、miR-19b、miR-32、miR-136和miR-199a-3p這5種miRNA顯著升高，而老年雄性腦缺血鼠不升高[16]，提示這些miRNA可能與雌性卒中的神經(jīng)損傷作用相關(guān)。另有研究提出，老年雌性大鼠腦缺血后的神經(jīng)損傷作用與miRNA-Let7f靶點(diǎn)——類胰島素生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）丟失有關(guān)；抑制miRNA-Let7f可減輕雌鼠的腦缺血損傷，保護(hù)其感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，但對(duì)雄性腦缺血鼠無(wú)此作用[18]。因此，有研究認(rèn)為miRNA-Let7f參與了雌性動(dòng)物腦缺血后的神經(jīng)損傷反應(yīng)[19]。

2 不同性別對(duì)各危險(xiǎn)因素的卒中易感性差異

2.1 高血壓病 不同性別的高血壓病患者，女性的卒中發(fā)病及復(fù)發(fā)易感性更高。一項(xiàng)歷時(shí)4年、包括22個(gè)國(guó)家的3000例卒中患者的病例對(duì)照研究顯示，自訴血壓超過(guò)160／90 mmHg的人群較低于此值的人群，女性的卒中危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為4.89[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）3.79～6.32]，男性HR為3.88（95%CI3.22～4.68），女性較男性更易發(fā)生卒中[20]。中國(guó)卒中登記研究數(shù)據(jù)顯示，與同性別的無(wú)高血壓病人群相比，伴有高血壓?。ㄑ獕海?40/90 mmHg）的女性卒中復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（relative ratio，RR）為1.24（95%CI0.71～2.17），高于男性（RR1.12，95%CI0.80～1.57）[21]。

2.2 糖尿病 不同性別的糖尿病患者，女性較男性更易發(fā)生卒中。美國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與同性別的無(wú)糖尿病人群相比，女性糖尿病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍，男性增加2.1倍[22]。Zhao等[23]對(duì)2005-2014年中國(guó)2360例伴有糖尿病的缺血性卒中患者的預(yù)后研究顯示，女性3個(gè)月、1年、3年的卒中復(fù)發(fā)率分別為10.3%、29.2%和54.4%，高于男性（10.2%、28.8%和54.4%），但差異無(wú)顯著性；各時(shí)間點(diǎn)病死率，女性（7.9%、12.2%和21.9%）均顯著高于男性（5.2%、8.2%和16.1%），表明糖尿病可對(duì)女性卒中患者造成更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 心房顫動(dòng) 有研究顯示，女性為心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。AF患者中，女性心源性卒中的比例高于男性（31.5%vs26.4%）[25]。英國(guó)一項(xiàng)2259例AF患者（女性占46%）卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究顯示，95%的女性處于中至高風(fēng)險(xiǎn)，此比例高于男性（90%）[26]。中國(guó)一項(xiàng)針對(duì)75歲以上卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)AF者相比，女性AF患者1年卒中復(fù)發(fā)的RR為2.32（95%CI1.31～4.12），高于男性的1.48（95%CI0.99～2.18）[21]。以上研究均表明，女性AF患者較男性體現(xiàn)出更高的卒中發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而Clalit衛(wèi)生服務(wù)數(shù)據(jù)顯示相反結(jié)論，在65～74歲、75～84歲的AF患者中，男性的2年卒中發(fā)病率均高于女性（1.64%vs1.38%，1.70%vs1.59%），即65歲以上男性AF患者體現(xiàn)出更高的卒中易感性[27]。

2.4 高脂血癥 英國(guó)一項(xiàng)歷時(shí)18年的針對(duì)2903例成人的隊(duì)列研究顯示，單純高甘油三酯血癥的女性，心腦血管病死亡率為1.75%，顯著高于正常血脂水平者（1.1%）；而在男性中上述比例分別為0.4%和0.93%，均低于女性[28]。哥本哈根一項(xiàng)對(duì)于13 951例人群的研究指出，與三酰甘油為1.00～1.99 mmol/L者相比，＞5 mmol/L者，男性卒中RR為2.3（95%CI1.2～4.3），女性RR為3.9（95%CI1.3～11.1）[29]。這些研究提示，患高甘油三酯血癥的女性，心腦血管疾病發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)較男性更高。

2.5 年齡 年齡與男性卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更大。弗雷明翰心臟研究（Framingham Heart Study）指出，＜85歲的各年齡段男性，卒中發(fā)病率均高于女性；85歲及以后女性發(fā)病率較男性高，但研究者認(rèn)為這可能與女性預(yù)期壽命長(zhǎng)有關(guān)[30]。Wang等[31]對(duì)2006-2012年中國(guó)卒中患者的流行病學(xué)研究顯示，相比于女性，＜65歲、65～74歲、≥75歲的男性卒中HR分別為1.5（95%CI1.1～2.1）、1.2（95%CI0.8～1.8）、1.4（95%CI1.0～2.0），提示相同年齡段的患者，男性更易發(fā)生卒中。

2.6 心肌梗死及心力衰竭 Hachet等[32]對(duì)2001-2010年8485例心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者的隨訪研究顯示，與男性相比，女性患者住院期間、出院1年內(nèi)卒中事件的比值比（odd ratio，OR）分別為1.86（95%CI1.30～2.67）和2.89（95%CI1.60～5.61），認(rèn)為女性性別為MI后卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)關(guān)于1 924 413例MI患者（男∶女=3∶2）的研究也顯示，39.9%女性出現(xiàn)缺血性卒中，女性較男性更易發(fā)生卒中，OR為1.32（95%CI1.29～1.35）[33]。Morris等[34]對(duì)110例心力衰竭（heart failure，HF）患者的1.3年隨訪研究顯示，女性相對(duì)男性患者的卒中OR為3.1（95%CI1.4～6.9）。Olivotto等[35]對(duì)969例肥厚型心肌病患者進(jìn)行6.2年的隨訪研究顯示，20例（2%）出現(xiàn)非致死性卒中，其中女性14例（4%），男性6例（1%）；與男性相比，女性更易出現(xiàn)HF及卒中死亡事件（HR1.5，95%CI1.11～2.00）。綜上所述，伴MI或HF的女性，其卒中易感性可能高于男性。

2.7 吸煙 男性中吸煙者的比例明顯高于女性，但女性吸煙者的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于男性。Peters等[36]對(duì)13項(xiàng)研究的大樣本薈萃分析顯示，與不吸煙者相比，女性吸煙者的卒中OR為1.17（95%CI1.12～1.22），男性為1.08（95%CI1.03～1.13）。2009-2011年中國(guó)810例卒中患者的預(yù)后研究也顯示，與不吸煙者相比，吸煙的女性患者的1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于男性[HR1.08（95%CI0.55～2.10）vs1.02（95%CI0.69～1.05）][21]。綜上所述，吸煙與女性卒中及卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性可能更大，女性吸煙者較男性存在更高的卒中易感性。

2.8 外周動(dòng)脈疾病 通常以踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）＜0.90為標(biāo)準(zhǔn)診斷外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）[37]。健康A(chǔ)BC（Health，Aging and Body Composition；Health ABC）研究[38]中2797例受試者的隨訪數(shù)據(jù)顯示，與ABI≥0.90者相比，ABI＜0.90的女性，卒中HR為2.58（95%CI1.35～4.92），顯著高于男性的1.17（95%CI0.56～2.47）。另一項(xiàng)對(duì)482例PAD患者的5年隨訪研究顯示，60歲以下人群中，女性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)為男性的5倍（HR4.9，95%CI1.8～13.6）[39]。以上研究提示，伴有PAD的女性，其卒中易感性高于男性。

3 卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)效度的性別差異

3.1 CHADS2評(píng)分 CHADS2評(píng)分用于非瓣膜性AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)分層，為包括5個(gè)危險(xiǎn)因素的6分量表[40]，其中年齡≥75歲、高血壓病、糖尿病、心力衰竭各1分，既往缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）為2分。目前，有關(guān)CHADS2評(píng)分性別差異的直接對(duì)比實(shí)驗(yàn)尚少見(jiàn)。研究認(rèn)為，女性為AF患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更易形成心源性栓塞[24]，但CHADS2評(píng)分未納入女性這一危險(xiǎn)因素，可能對(duì)女性AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)存在低估。Rietbrock等[41]將CHADS2評(píng)分加入女性性別、將年齡≥75歲亞項(xiàng)擴(kuò)大為≥40歲，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under ROC curve，AUC）較前增加（0.72vs0.68），即對(duì)卒中事件的預(yù)測(cè)效度提高，提示CHADS2評(píng)分本身可能會(huì)低估女性AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 CHA2DS2-VASc評(píng)分 CHA2DS2-VASc評(píng)分是基于CHADS2的改良，加入了性別、血管疾病（如MI、PAD）、年齡65～74歲這3項(xiàng)危險(xiǎn)因素，提高了對(duì)AF患者卒中事件的預(yù)測(cè)效度。但Chao等[42]研究顯示，男性無(wú)論有無(wú)AF，卒中發(fā)病率均為1.6%，而女性AF患者的卒中發(fā)病率明顯高于無(wú)AF者（4.4%vs0.7%）。后續(xù)對(duì)評(píng)分為1分的男性、2分的女性患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在男性中所占風(fēng)險(xiǎn)較高（HR：男2.060vs女1.984），MI、PAD與女性卒中關(guān)系更顯著（HR：男1.681vs女2.152）[43]。Huang等[44]對(duì)CHA2DS2-VASc為1分者的研究也顯示，高血壓病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)最大，其次為65～74歲及女性人群。綜上所述，CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)可能存在性別偏倚，各亞項(xiàng)如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、血管疾病、高血壓病在男女中所代表的卒中風(fēng)險(xiǎn)也不同。

3.3 ESRS ESRS為包含8個(gè)危險(xiǎn)因素的9分量表，用于評(píng)價(jià)非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及血管事件風(fēng)險(xiǎn)[42]。其中，年齡65～75歲、高血壓病、糖尿病、MI病史、其他心臟疾?。ǔ釳I、AF）、缺血性卒中/TIA病史、PAD病史、吸煙史各占1分，年齡＞75歲占2分。目前，有關(guān)ESRS在不同性別間預(yù)測(cè)效度差異的研究少見(jiàn)。但根據(jù)文獻(xiàn)，ESRS各項(xiàng)中除年齡為男性的卒中易感因素外[29，31]，其余各項(xiàng)均在女性者體現(xiàn)了更高的卒中易感性[20-23，32-39]，故我們推測(cè)，ESRS評(píng)分相同的患者，女性的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能高于男性，ESRS可能會(huì)低估男性的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。日本學(xué)者將ESRS加入男性性別、腰圍＞90 cm、卒中病因?qū)W分型（小動(dòng)脈閉塞型除外）3項(xiàng)危險(xiǎn)因素，對(duì)3588例患者進(jìn)行改良后的ESRS評(píng)分，結(jié)果顯示改良ESRS預(yù)測(cè)男性患者卒中復(fù)發(fā)的AUC為0.639，高于女性患者的0.596及總體水平的0.632；預(yù)測(cè)心血管事件的AUC為0.641，同樣高于女性的0.623及總體人群的0.060[45]，提示性別同樣可能影響ESRS的預(yù)測(cè)效度，ESRS可能對(duì)男性患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在低估。

3.4 ABCD2評(píng)分 ABCD2評(píng)分是針對(duì)TIA患者的短期卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)制定，包括3個(gè)卒中危險(xiǎn)因素（年齡＞60歲、血壓≥140/90 mmHg、糖尿?。⑴R床表現(xiàn)及癥狀持續(xù)時(shí)間[46]。所涉及的危險(xiǎn)因素在男女間體現(xiàn)的卒中易感性不同[20-23，30-31]，因此我們推測(cè)，ABCD2評(píng)分對(duì)卒中事件的預(yù)測(cè)效度也可能存在性別偏倚，但目前尚少見(jiàn)相關(guān)研究。Vilanova等[47]研究認(rèn)為，男性為MI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR2.72，95%CI1.02～7.30），ABCD2評(píng)分可能低估了男性TIA患者的MI風(fēng)險(xiǎn)，建議改進(jìn)量表并將男性性別納入。

綜上所述，不同性別人群對(duì)同一卒中危險(xiǎn)因素，體現(xiàn)出不同的卒中易感性。目前常用的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，多為基于危險(xiǎn)因素制定，但大多未納入性別因素，可能導(dǎo)致評(píng)分的預(yù)測(cè)效度存在性別偏倚。CHADS2評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分可能存在對(duì)女性患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的低估，ESRS及ABCD2評(píng)分可能低估男性患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。臨床上根據(jù)這些評(píng)分判定風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)治療時(shí)，應(yīng)考慮不同性別間的差異，以選擇更有效的個(gè)體化方案。性別作為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)被更多評(píng)分的制定者采用，以提高評(píng)分工具對(duì)不良事件的預(yù)測(cè)效度。

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