胡冠群張明潔于生元

（1中國人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100853；2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071）

?特約綜述?

丘腦后核在偏頭痛中的作用*

胡冠群1,2張明潔1△于生元1△

（1中國人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100853；2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071）

偏頭痛是常見疾病，它嚴(yán)重影響病人的身心健康。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活有關(guān)，其中第二級神經(jīng)元三叉神經(jīng)脊束核和第三級丘腦神經(jīng)元致敏為主的中樞敏化常造成皮膚痛覺超敏，它的出現(xiàn)常提示病程較長，預(yù)后較差。畏光是偏頭痛中常見的伴隨癥狀，一些研究表明，丘腦后核(posterior nucleus of thalamus, Po)接受來自硬腦膜的傷害性刺激，與偏頭痛病程中產(chǎn)生的皮膚痛覺超敏密切相關(guān)。近年研究還發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突投射匯聚至丘腦后核區(qū)域的硬腦膜敏感神經(jīng)元，進(jìn)而影響光調(diào)節(jié)過程。本文將就丘腦后核在偏頭痛中的作用展開綜述，以期對偏頭痛的治療提供新思路。

偏頭痛；中樞敏化；丘腦后核；痛覺超敏

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，常表現(xiàn)為單側(cè)搏動性頭痛，可有畏光、畏聲、惡心、嘔吐等伴隨癥狀。根據(jù)2016年10月《柳葉刀》雜志發(fā)表的世界衛(wèi)生組織2015年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的主要研究結(jié)果，偏頭痛的傷殘損失健康生命年在所有疾病中位列第七[1]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，偏頭痛在我國的年患病率約為9.3%[2]。偏頭痛對病人及社會均造成了巨大的影響及負(fù)擔(dān)，其發(fā)病機(jī)制及治療為醫(yī)學(xué)亟待解決的問題。近年來國內(nèi)外關(guān)于偏頭痛與丘腦后核的研究較少，但為數(shù)不多的研究均表明Po在偏頭痛中樞敏化及畏光等伴隨癥狀中的重要作用。本文通過歸納梳理近年來關(guān)于偏頭痛中出現(xiàn)的痛覺超敏(allodynia)及其他伴隨癥狀與Po的研究，總結(jié)并討論其在偏頭痛中發(fā)揮的作用，以期對偏頭痛診斷治療提供新思路。

1.三叉神經(jīng)血管學(xué)說與皮膚痛覺超敏

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。在偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究歷史中，先后提出了血管源性學(xué)說，皮層擴(kuò)散性抑制(cerebral spreading depression, CSD)學(xué)說以及三叉神經(jīng)血管學(xué)說等。三叉神經(jīng)血管學(xué)說較好地解釋了現(xiàn)有的動物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察結(jié)果，為目前較為公認(rèn)的學(xué)說。目前部分學(xué)者認(rèn)為，偏頭痛先兆與CSD有關(guān)，而頭痛及其伴隨癥狀則與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活有關(guān)。分子機(jī)制方面研究表明，持續(xù)的慢性傷害性刺激引起神經(jīng)元釋放谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受體及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體，使得Ca2+內(nèi)流增加，AMPA、NMDA受體效應(yīng)增強(qiáng)，突觸后膜去極化，產(chǎn)生興奮性突觸后電位，由此形成并維持敏感化狀態(tài)[3]，臨床上可表現(xiàn)為痛覺過敏、痛覺超敏等。繼而形成正反饋并導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)功能異常，最終導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生。偏頭痛常用的動物模型，硬腦膜“炎癥湯”(in fl ammation soup, IS)模型則是從機(jī)制層面模擬了腦膜血管炎性因子的釋放。反復(fù)給予包括組胺、緩激肽、5-羥色胺和前列腺素E2等在內(nèi)的“炎癥湯”刺激硬腦膜，可造成三叉神經(jīng)二級神經(jīng)元和脊髓后角的敏化，最終達(dá)到頭面部致敏[4]。該模型可以觀察到每次給予IS后產(chǎn)生短時(shí)程的頭面部、肢體痛閾下降以及慢性給藥后產(chǎn)生長時(shí)程的頭面部痛閾下降，提示偏頭痛大鼠外周及中樞敏化的產(chǎn)生。

皮膚痛覺超敏(cutaneous allodynia, CA)指非疼痛刺激引起的疼痛[5]，是偏頭痛常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)作期及發(fā)作間期均可能出現(xiàn)[6]。相關(guān)臨床報(bào)道表明，偏頭痛發(fā)作期出現(xiàn)CA的病人病程顯著長于不出現(xiàn)CA的病人，有學(xué)者推斷中樞敏化為偏頭痛進(jìn)展的預(yù)測因子[7]。一例納入186位發(fā)作性偏頭痛的問卷調(diào)查[8]顯示，114位病人(61.3%)偏頭痛發(fā)作時(shí)伴有CA，在出現(xiàn)CA的病人中，偏頭痛病程更長，出現(xiàn)惡心和畏聲等伴隨癥狀也更普遍。女性病人中出現(xiàn)CA的比例高于男性，在女性病人中，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛和CA的發(fā)生與否及CA的嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)CA也往往意味著病程很難被曲普坦類藥物逆轉(zhuǎn)[4]。由此可見，CA是偏頭痛疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)，它的出現(xiàn)常提示預(yù)后較差。

2.丘腦的結(jié)構(gòu)與功能

丘腦是各種感覺傳入通路的重要中繼站，對感覺傳入進(jìn)行初步分析綜合。從結(jié)構(gòu)和功能上來說，丘腦主要分為丘腦前核群，內(nèi)側(cè)核群和外側(cè)核群。丘腦前核群與下丘腦和扣帶回聯(lián)系緊密，功能上與內(nèi)臟活動相關(guān)；內(nèi)側(cè)核群主要為背內(nèi)側(cè)核,是重要的內(nèi)臟與軀體活動的整合部位；外側(cè)核群中腹后內(nèi)側(cè)核(ventral posteromedial nucleus, VPM)和腹后外側(cè)核為感覺信息向感覺皮層傳導(dǎo)的中繼站，其功能可能與頭痛過程中出現(xiàn)頭面部或軀體感覺異常密切相關(guān)。丘腦后核(posterior thalamus, Po)是一種異源性結(jié)構(gòu)，是位于腹后外側(cè)核尾部的一個移行區(qū)，位于丘腦枕內(nèi)側(cè)和內(nèi)側(cè)膝狀體的背側(cè)。該核團(tuán)內(nèi)有較高密度的谷氨酸能神經(jīng)元[9]，核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元有活躍的自發(fā)電活動。同時(shí)神經(jīng)元感受野較廣，絕大多數(shù)神經(jīng)元對傷害性刺激敏感。特殊的是，Po神經(jīng)元投射不止局限于“疼痛矩陣”內(nèi)，它可通過多種途徑參與偏頭痛的病理生理過程[10]。

頭面部的淺感覺和痛溫覺傳導(dǎo)的第一級神經(jīng)元是三叉神經(jīng)節(jié)，第一級神經(jīng)元三叉神經(jīng)脊束核中繼后，部分交叉至對側(cè)并沿三叉丘系上行至丘腦，最后從丘腦發(fā)出投射至大腦皮層中央后回下部。Po區(qū)域主要接受來自脊髓丘腦束和三叉丘系的無害性和傷害性刺激，是重要的痛覺整合中樞。

3.丘腦后核在偏頭痛中的作用

根據(jù)三叉神經(jīng)血管學(xué)說，三叉神經(jīng)眼支(第一支)將來源于腦膜的傷害性刺激傳遞至三叉神經(jīng)脊束核尾部(Sp5C)，異常的分子環(huán)境使得Sp5C敏化，即中樞敏化，并進(jìn)一步上行至丘腦[11]。同時(shí)該過程伴有下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)的失衡（下行易化增強(qiáng)和/或下行抑制減弱）。

（1）丘腦敏化與皮膚痛覺超敏

2010年Burstein 等[11]提出，偏頭痛病人CA的產(chǎn)生是通過硬腦膜和外周皮膚感覺匯總至丘腦并進(jìn)一步整合處理，造成丘腦神經(jīng)元敏化而達(dá)到的。在動物實(shí)驗(yàn)中，首先將微電極置入Po和VPM區(qū)域記錄細(xì)胞放電情況，在硬腦膜、面部、爪子施予重復(fù)電刺激及無害性或傷害性刺激，尋找對于傷害性或無害性刺激敏感的神經(jīng)元。接著使用硬膜外注射“炎癥湯”誘發(fā)中樞敏化，發(fā)現(xiàn)爪子對于無害刺激及傷害性刺激均表現(xiàn)出長時(shí)程的興奮性增高。之前不引起神經(jīng)元放電的無害刺激在中樞敏化形成后也會造成神經(jīng)元放電，且放電可持續(xù)數(shù)個小時(shí)。敏感化的神經(jīng)元對于面部和外周刺激的反應(yīng)顯著變大。值得注意的是，硬腦膜IS致敏的VPM區(qū)域神經(jīng)元引起的痛覺超敏區(qū)域僅限于對側(cè)面部皮膚，而致敏的Po區(qū)域神經(jīng)元引起的痛覺超敏區(qū)域可達(dá)雙側(cè)面部和外周皮膚。1991年Yen等學(xué)者在與人體結(jié)構(gòu)更相似的貓中也有發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，即Po區(qū)域傷害性神經(jīng)元感受域可達(dá)雙側(cè)頭面部皮膚及外周皮膚。臨床實(shí)驗(yàn)[11]中，通過對產(chǎn)生外周痛覺超敏的病人進(jìn)行fMRI掃描，對比分析相應(yīng)的血液氧飽和水平檢測(blood oxygenation level-dependent, BOLD)信號，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴有外周CA的病人中，偏頭痛發(fā)作時(shí)輕刷和熱刺激手背的皮膚引起Po區(qū)域更強(qiáng)的BOLD信號，這表明偏頭痛發(fā)作時(shí)Po區(qū)域可被非傷害性刺激激活，提示Po區(qū)域在偏頭痛痛覺超敏的形成及進(jìn)展中具有重要作用。最近一項(xiàng)功能核磁共振研究[12]表明，對大鼠IS模型給予機(jī)械性刺激可見明顯的Po區(qū)域激活。綜合這些信息我們可以推斷，偏頭痛引起的全身范圍的痛覺超敏由Po區(qū)域神經(jīng)元介導(dǎo)。

Sp5C敏化后，第一級神經(jīng)元在該處換元，一部分纖維將傷害性信號傳入至腦干神經(jīng)核團(tuán)（腹外側(cè)核團(tuán)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、上泌涎核、臂旁核、楔狀核、孤束核等）、下丘腦核團(tuán)（前核、后核、背內(nèi)側(cè)核、視上核、視前核等）和基底節(jié)（尾狀核、蒼白球等），激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生惡心、嘔吐等癥狀[13]。另一部分纖維上行傳導(dǎo)至丘腦Po等區(qū)域造成硬腦膜敏感性神經(jīng)元敏化，繼而可引發(fā)四肢及軀體其他部位的CA。神經(jīng)元在丘腦中繼換元后傳導(dǎo)至感覺皮層、島葉、扣帶回等區(qū)域，一方面感知頭痛，另一方面產(chǎn)生如畏光、畏聲等其他偏頭痛相關(guān)癥狀[5,14]。

（2）丘腦后核與偏頭痛的其他感覺異常

畏光指對光的敏感性增高，是偏頭痛中常見的伴隨癥狀，其具體機(jī)制尚不明確。偏頭痛中出現(xiàn)的畏光一般認(rèn)為與非成像視網(wǎng)膜通路相關(guān)，有力的證據(jù)是失明的偏頭痛病人在視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞光感受器嚴(yán)重退化的情況下還可出現(xiàn)光感。2011年Alice等[15]首次提出在視覺信息加工過程中，Po與尾狀核存在神經(jīng)元之間的雙向聯(lián)系。近年來有研究表明Po區(qū)域在偏頭痛畏光等伴隨癥狀中起到重要作用。2010年Noseda[16]發(fā)現(xiàn)大鼠Po區(qū)域的硬腦膜敏感性神經(jīng)元接受來自視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)的單突觸傳遞，強(qiáng)光可引起該區(qū)域的硬腦膜敏感性神經(jīng)元活動增強(qiáng)。通過神經(jīng)解剖、電生理、免疫組織化學(xué)等手段方法，發(fā)現(xiàn)硬腦膜敏感丘腦神經(jīng)元細(xì)胞主要分布于Po區(qū)域，接受來自視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的單突觸傳入。硬腦膜敏感丘腦神經(jīng)元的活動可被光增強(qiáng)，繼而投射至多個皮層區(qū)域包括初級和次級感覺皮層、運(yùn)動皮層、扣帶回、頂葉等。由此可以得出結(jié)論，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突投射匯聚至Po區(qū)域的硬腦膜敏感神經(jīng)元從而影響光調(diào)節(jié)過程。2011年Moulton等研究表明，在人體中同樣存在上述動物實(shí)驗(yàn)中所述的視網(wǎng)膜到Po區(qū)域的神經(jīng)連接，進(jìn)一步表明偏頭痛病人畏光與Po密切相關(guān)。

關(guān)于偏頭痛病程中的其他功能異常，2011年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[17]丘腦Po、丘腦外側(cè)核(lateral posterior,LP)及丘腦背外側(cè)核中的高級神經(jīng)元主要投射在第一和第二軀體感覺皮層的三叉神經(jīng)支配區(qū)和非三叉神經(jīng)支配區(qū)，同時(shí)也投射至頂葉聯(lián)合皮層、壓后皮層、聽覺皮層、視覺皮層、運(yùn)動皮層及內(nèi)嗅皮質(zhì)。廣泛的皮層連接參與偏頭痛病程中情感、運(yùn)動、聽覺、視覺等調(diào)節(jié)，這為偏頭痛病程中共同的神經(jīng)功能失調(diào)提出了一種可能的解釋。2013年KAGAN等[18]發(fā)現(xiàn)，Po及LP中神經(jīng)元可能與偏頭痛中多種伴隨癥狀有關(guān)。使用神經(jīng)解剖學(xué)和電生理方法，發(fā)現(xiàn)Po/LP將來自硬腦膜的傷害性刺激和來自視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)的光信號整合。使用逆行示蹤劑熒光金對大鼠Po/LP區(qū)域?qū)嵤╇x散注射，發(fā)現(xiàn)Broca斜角帶區(qū)域(diagonal band of Broca, DBB)，多巴胺能細(xì)胞組A11/A13，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核團(tuán)(ventromedial hypothalamus, VMH)及腹結(jié)節(jié)乳頭核(ventral tuberomammillary, VTM)的神經(jīng)元細(xì)胞被逆行標(biāo)記，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其中的一些神經(jīng)元分別包含乙酰膽堿，多巴胺，縮膽囊素和組胺。在這些區(qū)域中，DBB及VTM與睡眠及覺醒緊密相關(guān)，同時(shí)VTM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一的組胺供體。多巴胺通過改變Po/LP區(qū)域硬腦膜或光敏神經(jīng)元的興奮性從而參與偏頭痛的發(fā)展，并與惡心、嘔吐有關(guān)，而VMH區(qū)域則通過感受血糖水平調(diào)節(jié)攝食行為。下丘腦A11細(xì)胞組向脊髓后角的投射可抑制多巴胺能神經(jīng)元的活動，多巴胺可通過D1或D2受體激活硬腦膜三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的痛覺感受器[19]。研究者發(fā)現(xiàn)，Po/LP對來自光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)元的光信號與硬腦膜疼痛性刺激進(jìn)行整合。由此可推斷，異常睡眠、飲食及情感波動引發(fā)的偏頭痛與上述前腦及下丘腦到丘腦Po/LP的投射有密切關(guān)聯(lián)。Wang等[20,21]使用靜息態(tài)功能核磁共振分別檢測伴有CA的偏頭痛病人Po區(qū)域功能的改變，發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人中Po與皮層及皮層下區(qū)域（如前額葉、邊緣葉、頂枕部和顳頂部）的連接異常，表現(xiàn)為多維度的疼痛處理功能障礙，包括感覺辨別、認(rèn)知、情感等?？梢酝茢?，Po與皮層及皮層下腦區(qū)雙向連接功能異常引起疼痛易化/抑制功能失平衡，很可能與偏頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)。

4.小結(jié)

偏頭痛作為神經(jīng)科常見疾病，三叉神經(jīng)血管學(xué)說部分解釋了現(xiàn)有的臨床和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，成為學(xué)界主流的學(xué)說。本文通過闡述三叉神經(jīng)血管學(xué)說主要理論，討論中樞敏化和痛覺超敏的傳導(dǎo)通路和機(jī)制。中樞敏化作為偏頭痛常見的表現(xiàn)，Sp5C接受來自三叉神經(jīng)節(jié)的信息傳入，進(jìn)一步引起Po敏化介導(dǎo)全身痛覺超敏。偏頭痛相關(guān)的傷害性信息可通過Po區(qū)域轉(zhuǎn)達(dá)至視覺皮層，進(jìn)而參與偏頭痛畏光過程。除此之外，Po還與偏頭痛中出現(xiàn)的其他神經(jīng)功能異常等伴隨癥狀相關(guān)。然而偏頭痛的病程相當(dāng)復(fù)雜，并非單一腦區(qū)功能異常所致。有學(xué)者認(rèn)為，中樞敏化與下行易化增強(qiáng)和下行抑制減弱關(guān)系同樣密切。同時(shí)近年來關(guān)于Po區(qū)域的研究較少，由此得到的結(jié)論較有限。本文僅通過簡要探討丘腦Po在偏頭痛中的的作用，以期引起各位讀者的思考和關(guān)注。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.002

國家自然科學(xué)基金（81671077，81600952）

△通訊作者 張明潔 mjzhangnk@163.com；于生元 yusy1963@126.com