張晗, 商冠寧

綜述與講座

軟骨肉瘤的臨床診療現(xiàn)狀

張晗, 商冠寧

軟骨肉瘤是發(fā)生在軟骨細(xì)胞的繼骨肉瘤之后第二高發(fā)骨惡性腫瘤，好發(fā)于中青年。因發(fā)生部位及組織學(xué)分型不同，軟骨肉瘤的惡性程度差異較大。惡性程度較高的軟骨肉瘤極易復(fù)發(fā)。對于長骨低級中心型軟骨肉瘤可行病灶內(nèi)刮除并給予輔助治療，而發(fā)生于骨盆及脊柱的軟骨肉瘤，多選擇廣泛性切除，以降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。目前軟骨肉瘤的治療研究仍在不斷完善，作者對軟骨肉瘤的臨床診療現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，為臨床提供參考依據(jù)。

軟骨肉瘤； 流行病學(xué)； 臨床病理學(xué)； 治療應(yīng)用； 外科手術(shù)

軟骨肉瘤(chondrosarcoma，CHS)是發(fā)生于軟骨細(xì)胞或成軟骨結(jié)締組織的原始間充質(zhì)細(xì)胞或軟骨基質(zhì)胚胎殘跡的骨惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞只形成軟骨樣組織?？捎稍坏牧夹阅[瘤，如內(nèi)生性軟骨瘤或滑膜軟骨瘤惡變而來。它是繼骨肉瘤之后第二高發(fā)的骨惡性腫瘤，中青年多見。不同部位、組織學(xué)分型的軟骨肉瘤惡性程度不一，診療方法也不一樣。

1 流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

軟骨肉瘤發(fā)病率約占骨惡性腫瘤的20%，男性發(fā)病多于女性，40歲以后發(fā)病率逐漸增高，發(fā)病年齡在30～60歲，兒童較少見。分為原發(fā)性和繼發(fā)性軟骨肉瘤。2013年骨腫瘤新分類中，根據(jù)軟骨肉瘤的惡性程度及細(xì)胞分化程度分為Ⅰ～Ⅲ級[1]；按部位分為中央型和周圍型；按病理組織學(xué)特點(diǎn)分為普通軟骨肉瘤、透明細(xì)胞軟骨肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞軟骨肉瘤、去分化型軟骨肉瘤和骨膜型軟骨肉瘤，其中將骨膜型歸入普通軟骨肉瘤的亞型。有學(xué)者認(rèn)為，黏液樣軟骨肉瘤系軟骨來源的惡性腫瘤，但缺乏令人信服的軟骨分化證據(jù)，世界衛(wèi)生組織(WHO)(2013)骨與軟組織腫瘤分類中將其歸入了分化不確定型腫瘤。Rozeman等[2]報(bào)道，軟骨肉瘤中普通型占85%、去分化型占10%、間質(zhì)型占2%、透明細(xì)胞型占1%。美國SEER數(shù)據(jù)庫中，Giuffida等[3]分析了1973年至2003年共2 890例軟骨肉瘤，5年生存率最高的是透明細(xì)胞型軟骨肉瘤(100%)，其次為普通軟骨肉瘤(70%)，去分化型軟骨肉瘤最差。 原發(fā)性軟骨肉瘤一般發(fā)病緩慢，最常見的癥狀是局部間歇性疼痛，呈逐漸加重的趨勢，夜間疼痛加劇提示惡性程度較高；而后出現(xiàn)逐漸增大的腫塊，可有壓痛，腫塊周圍可觸及皮溫升高，最多見于長管狀骨，其中股骨尤甚，約占全部患者的四分之一。繼發(fā)性軟骨肉瘤由良性軟骨性腫瘤惡變而來，多發(fā)生于骨盆，其次為肩胛骨及股骨，以出現(xiàn)腫塊為首要表現(xiàn)，病程進(jìn)展緩慢，疼痛多不明顯，周圍皮膚多無紅熱現(xiàn)象。軟骨肉瘤如刺激、壓迫神經(jīng)則可引起相應(yīng)支配區(qū)的放射性疼痛、麻木，若臨近關(guān)節(jié)處，可引起關(guān)節(jié)腫脹、活動受限等。與其他類型軟骨肉瘤稍有不同的是，間質(zhì)型軟骨肉瘤最常見的發(fā)病部位在上、下頜骨[4]。發(fā)生于長管狀骨的軟骨肉瘤多位于干骺端，長管狀骨的近端多于遠(yuǎn)端，原發(fā)于骨干者并不多見。脊柱的軟骨肉瘤較少見,在各個節(jié)段均可發(fā)生，其中以胸椎最為多見。發(fā)生于骨盆和脊柱周圍的軟骨肉瘤比起源于肢體的惡性程度往往更高。有文獻(xiàn)報(bào)道，病變在骨盆、股骨近端、肩胛骨和肱骨近端的生物學(xué)行為可能比在四肢遠(yuǎn)端發(fā)生的腫瘤更激進(jìn)[5]。

2 組織病理學(xué)分級與影像學(xué)特點(diǎn)

2.1 組織病理學(xué)分級

骨內(nèi)病變破壞正常骨組織，呈結(jié)節(jié)狀軟骨樣結(jié)構(gòu)，可見髓腔內(nèi)腫物，其間伴不規(guī)則鈣化及骨化，腫瘤浸潤或突破皮質(zhì)，形成軟組織腫塊，由此可與內(nèi)生性軟骨瘤鑒別。腫塊邊緣不清、無硬化或部分邊緣清晰伴有硬化。周圍型軟骨肉瘤外觀是結(jié)節(jié)樣腫瘤，軟骨帽的厚度常>2 cm，而成人良性骨軟骨瘤軟骨帽厚度常<1 cm[6]。切面結(jié)節(jié)狀、灰白色、有光澤，質(zhì)軟似軟骨，常有鈣化點(diǎn)。軟組織腫物切面表現(xiàn)與骨內(nèi)病變相近。

軟骨肉瘤的鏡下形態(tài)多樣，腫瘤呈分葉狀，由腫瘤性軟骨及軟骨基質(zhì)構(gòu)成，無骨樣結(jié)構(gòu)，軟骨細(xì)胞多聚集在小葉邊緣，中央稀疏，基質(zhì)有部分鈣化，瘤細(xì)胞核肥大，呈三角形、圓形、卵圓形，粗顆粒狀，深染，核仁明顯，可見大量雙核及多核的巨大腫瘤細(xì)胞，周圍可形成陷窩。

2013年,WHO骨腫瘤分類中，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分化程度，將腫瘤細(xì)胞分為3級:Ⅰ級表示腫瘤細(xì)胞分化程度高，惡性程度低，侵襲性小；Ⅲ級表示分化程度低，侵襲性強(qiáng);Ⅱ級程度居中[7]。Ⅰ級形似正常良性軟骨性病變(如內(nèi)生軟骨瘤)，由分葉狀軟骨構(gòu)成，小葉間由纖維血管束分隔，細(xì)胞較稀疏，可見浸潤性生長，浸潤骨內(nèi)膜。Ⅱ級細(xì)胞數(shù)量較Ⅰ級增多，腫瘤細(xì)胞較大，核增大，可見雙核細(xì)胞，核異形性明顯，部分區(qū)域黏液樣變，黏液區(qū)細(xì)胞稀少，但仍可見軟骨小葉結(jié)構(gòu)。Ⅲ級細(xì)胞數(shù)量豐富，核異形性明顯，沒有明確的軟骨小葉結(jié)構(gòu)，僅見軟骨基質(zhì)，可廣泛黏液變，多見腫瘤組織侵入軟組織。其中，去分化軟骨肉瘤是在普通軟骨肉瘤或內(nèi)生軟骨瘤的基礎(chǔ)上發(fā)生了去分化改變，形成非軟骨性的更高級惡性肉瘤。

繼發(fā)性軟骨肉瘤是從原有的內(nèi)生軟骨瘤、骨軟骨瘤等良性成軟骨性腫瘤衍生而來。成軟骨性腫瘤之間的惡性進(jìn)級情況并不少見。湯小東等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在軟骨肉瘤的治療過程中，會出現(xiàn)惡性程度由低級向高級轉(zhuǎn)化，部分會發(fā)展為去分化型軟骨肉瘤，并將此定義為軟骨肉瘤“惡性進(jìn)級和去分化演變”。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn)

2.2.1 X線檢查 ①中央型軟骨肉瘤：好發(fā)于長管狀骨及骨盆，表現(xiàn)為干骺端內(nèi)不規(guī)則的溶骨性破壞。其內(nèi)可見點(diǎn)狀、環(huán)狀、片塊狀鈣化，高分化的軟骨肉瘤侵襲性小，可呈骨髓腔的輕度膨脹，骨膜反應(yīng)少見。腫瘤突破骨皮質(zhì)可出現(xiàn)放射樣骨針或Codman三角等癥狀。骨旁可見未鈣化的軟組織腫塊。某些病例早期階段與內(nèi)生性軟骨瘤較難鑒別，需進(jìn)一步行病理學(xué)檢查。②周圍型軟骨肉瘤：存在于骨與軟骨的表面，多為軟骨瘤惡變，早期表現(xiàn)為軟骨帽增大，軟骨帽下局部形成軟組織腫塊和不規(guī)則形狀鈣化。

2.2.2 CT檢查 同樣表現(xiàn)為溶骨性的骨質(zhì)破壞，周圍的骨皮質(zhì)有不同程度的增厚、破壞和中斷，邊緣的分葉狀改變較為典型，軟組織腫塊和骨質(zhì)破壞區(qū)內(nèi)均可見不同數(shù)量及不同形態(tài)的鈣化，若病變內(nèi)含液體成分較多(黏液和軟骨基質(zhì))，則在CT上顯示密度較低。病變內(nèi)和軟組織腫塊內(nèi)的腫瘤性鈣化成分是確診的依據(jù)，增強(qiáng)以后腫瘤邊緣和腫瘤內(nèi)有間葉狀的輕度強(qiáng)化。

2.2.3 MRI檢查 普通髓腔型：MRI T1WI為低信號或等低混雜信號，T2WI呈顯著不均勻高信號[9]；其中軟骨小葉信號常高于脂肪[10]。透明細(xì)胞型 ：表現(xiàn)以溶骨性破壞為主，邊緣可清楚或模糊，有硬化緣；MRI T1WI呈低信號，T2WI呈不均勻的高信號。間葉型：MRI 表現(xiàn)為T1WI等低信號，T2WI中等強(qiáng)度高信號。去分化型：T2WI表現(xiàn)為分界較清楚的分葉狀高信號與不規(guī)則低信號軟組織腫塊，高信號區(qū)在增強(qiáng)后呈周圍及間隔強(qiáng)化，相對低信號區(qū)呈明顯均勻強(qiáng)化[11]。

3 軟骨肉瘤的治療

軟骨肉瘤的治療主要以外科手術(shù)為主。既往認(rèn)為，軟骨肉瘤對于放療及化療不敏感，故不作為單獨(dú)的治療手段；近年來關(guān)于放療、化療及分子靶向治療的研究報(bào)道有所增加。

3.1 外科治療

早期手術(shù)是軟骨肉瘤公認(rèn)最有效的治療方式。對于長骨低級軟骨肉瘤尤其是中心型病灶可行病灶內(nèi)刮除，并輔以苯酚、乙醇、高速磨鉆和骨水泥等治療。Verdegaal等[12]回顧分析了85例發(fā)生于長骨的低級軟骨肉瘤，患者均采用病灶內(nèi)刮除并輔助乙醇、苯酚和骨移植治療，術(shù)后6年平均復(fù)發(fā)率<6%。Mermerkaya等[13]回顧分析了21例中心型長骨低級軟骨肉瘤，患者均采用病灶內(nèi)刮除術(shù)，并給予高速磨鉆、骨水泥灌注等輔助治療，術(shù)后患者肢體功能完好，MSTS平均得分為95%(84%～100%)，復(fù)發(fā)率為0。Hickey等[14]對78例行病灶內(nèi)刮除的患者及112例廣泛切除的患者進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示兩種術(shù)式術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移無顯著差異。故在治療組織學(xué)惡性程度較低的肢體病變時(shí)，可做病灶內(nèi)刮除術(shù)并輔助治療。保肢手術(shù)相對于廣泛切除術(shù)或截肢術(shù)保證患者術(shù)后肢體功能；合適的部位也可做人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)；若腫瘤惡性程度較高,如間質(zhì)性軟骨肉瘤[15]或瘤體廣泛侵犯周圍組織并與周圍神經(jīng)血管關(guān)系密切，可做截肢或關(guān)節(jié)離斷術(shù)。

骨盆軟骨肉瘤體積較大，常侵及部分骨盆。Streitbürger等[16]探討了80例Ⅰ級軟骨肉瘤切除方法，位于骨盆的Ⅰ級軟骨肉瘤采用病灶內(nèi)刮除，復(fù)發(fā)率達(dá)到100%。湯小東等[8]分析91例普通軟骨肉瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級軟骨肉瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)會惡化為Ⅲ級軟骨肉瘤，部分向未分化型軟骨肉瘤轉(zhuǎn)變。湯小東等建議,為了提高患者生存率， 無論軟骨肉瘤病理級別高低,首次切除方式選擇廣泛性切除，可顯著降低局部復(fù)發(fā)率。近年來部分骨盆切除術(shù)、骨盆環(huán)重建術(shù)及人工半骨盆置換術(shù)可較好地保護(hù)術(shù)后患者肢體功能。由于骨盆組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，重建難度較高，重建術(shù)后并發(fā)癥較多；而人工半骨盆置換術(shù)，早期髖關(guān)節(jié)功能較好，晚期易出現(xiàn)假體松動[17]。Chan等[18]報(bào)道了6例骨盆軟骨肉瘤患者行骨盆腫瘤切除，標(biāo)本行體外照射后作為自體移植物植入，全髖關(guān)節(jié)置換作為植入物的一部分，術(shù)后患者均無復(fù)發(fā)，術(shù)后并發(fā)癥較少。

由于脊柱特殊的解剖結(jié)構(gòu)，廣泛切除位于脊柱的瘤體有相當(dāng)難度，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Boriani等[19]回顧分析了22例脊柱軟骨肉瘤，其中行病灶內(nèi)刮除的復(fù)發(fā)率100%， 死亡率80%，而14例行根治性切除的患者僅有3例復(fù)發(fā)，死亡1例。Yin等[20]在98例脊柱軟骨肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，整塊切除術(shù)可以顯著降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的平均生存期。由此可見較徹底手術(shù)切除是目前主要的治療方法。

3.2 其他治療

一般認(rèn)為,軟骨肉瘤對于放療不敏感。Xu等[15]在研究107例間質(zhì)型軟骨肉瘤后建議，對于切緣陽性或無法行廣泛根治性切除的病例，行放射治療可作為補(bǔ)救治療措施，降低患者復(fù)發(fā)率。Indelicato等[21]對軟骨肉瘤行質(zhì)子治療，結(jié)果表明，高劑量質(zhì)子治療有助于提高軟骨肉瘤患者的生存率。但是，現(xiàn)國內(nèi)外針對軟骨肉瘤放療療效的報(bào)道較少，仍未形成共識。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為化療對軟骨肉瘤無效。如Staals等[22]對24例手術(shù)和化療聯(lián)合治療的去分化軟骨肉瘤患者實(shí)行個體化方案，與單純手術(shù)治療患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但 Morioka等[23]在曲貝替定治療黏液樣軟骨肉瘤和間質(zhì)軟骨肉瘤的研究結(jié)果顯示，曲貝替定對于這兩種軟骨肉瘤有一定的療效。同樣的，目前國內(nèi)外對于軟骨肉瘤的化療研究較少，沒有統(tǒng)一成熟的化療方案。

靶向治療是當(dāng)前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，包括miRNA-497靶向調(diào)控CDC25A，負(fù)面調(diào)控軟骨肉瘤細(xì)胞的生長和運(yùn)動[24]。miR-181A能抑制腫瘤的血管生成、生長和轉(zhuǎn)移[25]。脂聯(lián)素能提高VEGF-A在人體軟骨細(xì)胞中的表達(dá)，誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞(EPC)的遷移和血管形成,因此，脂聯(lián)素成為靶向治療的潛在靶點(diǎn)[26]。目前軟骨肉瘤的靶向治療仍然處于基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)階段。

4 結(jié)語

軟骨肉瘤作為第二高發(fā)的骨惡性腫瘤，臨床特點(diǎn)復(fù)雜多變，外科手術(shù)仍然是其主要的治療手段，對于不同臨床特點(diǎn)的軟骨肉瘤，基本已形成病灶內(nèi)刮除→瘤段切除→腫瘤假體置換→腫瘤擴(kuò)大切除→截肢這樣的手術(shù)方式。放療和化療的有效性仍缺乏足夠的臨床證據(jù)證明；靶向治療作為腫瘤治療的新方向，可能為軟骨肉瘤患者的個體化精準(zhǔn)治療帶來了希望。

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遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金項(xiàng)目(No.2015082812)

110042 遼寧 沈陽， 遼寧省腫瘤醫(yī)院(大連醫(yī)科大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院) 骨軟組織腫瘤外科

商冠寧，Email：shgn1975@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.04.018

1674-4136(2017)04-0268-04

2017-03-28][本文編輯：欽嫣]