張秀芳

（內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010010）

冠狀動脈微血管功能障礙治療的研究進展

張秀芳

（內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010010）

目前臨床無阻塞性冠狀動脈病變的心絞痛患者并不少見，冠脈血管功能性病變尤其是冠脈微血管功能障礙（CMD）在此類病例中占有很大比例。冠脈造影中通過侵入性手段檢測冠脈微循環(huán)功能是目前CMD診斷的金標準。由于越來越多的研究證實CMD患者（尤其是女性患者）發(fā)生心血管事件風險顯著增加，并預后不良，因此對于CMD患者的治療非常重要，此文對近年來CMD治療新進展進行綜述。

冠狀動脈微血管功能障礙；治療進展

在冠脈造影中發(fā)現沒有冠心病（coronary artery disease，CAD）的胸痛患者至少占到了10～30%[1]，被認為冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD），亦稱微血管心絞痛，這首次被Cannon等人被提出來[2]。CMD通常被定義為小動脈的血管擴張受損，導致從舒張到收縮時血流不足。CMD患者預后不良，在無CAD胸痛患者隨訪1個月后其死亡或心肌梗死風險為2%，這些患者是有多種不同病理生理過程引起的[3-4]，其中突出的是冠狀動脈微血管內皮功能障礙[5]。

傳統的侵入性血管造影不能直視微循環(huán)，但其侵入性測量冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）以及正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）或心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）分析心肌灌注儲備（myocardial perfusion reserve，MPR）能夠直接準確地評估冠狀動脈微血管功能，CMD患者普遍見于女性并預后較差[6]。

目前治療CMD患者的藥物包括血管內皮功能障礙的治療，心絞痛和心肌缺血治療以及包括催眠和脊髓電刺激等其他治療[7-8]。

1 治療血管內皮功能障礙等藥物

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統

血管緊張素II抑制劑可能改善內皮功能，但持續(xù)治療可能發(fā)生“醛固酮逃逸”。但Bavry等人研究表明在血管緊張素II抑制劑治療CMD患者加入醛固酮受體阻滯劑并不能改善冠狀動脈內皮或微血管功能及癥狀[9]。Iino K等人對27名患者進行研究，在坎地沙坦治療后心血管事件存活率明顯高于安慰劑組，差異有統計學意義有（P＜0.05），可以表明血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）改善外周血管內皮功能障礙，可以預防心血管事件，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統對于微血管疾病有一定療效[10]。

1.2 他汀類藥物

Eshtehardi等人，他們用80 mg的阿托伐他汀治療20個CMD患者，持續(xù)6個月時間，研究表明可以改善CFR（P=0.23）和HMR（P=0.12）值，大劑量阿托伐他汀除了可以改變斑塊表型及成分也可以適當的改善冠狀微血管功能，他汀類藥物可能提高CMD的抗炎和抗動脈粥樣硬化作用[11]，Cocco等人認為，他汀類藥物對治療X綜合征起到積極作用[12]。

1.3 阿司匹林

阿司匹林是臨床上廣泛用于抗血小板治療和心血管疾病二級預防的基礎藥物，可以抑制炎癥和血小板聚集。馬曉磊等人研究表明低濃度阿司匹林（1～100 μmol/L）對心肌微血管內皮細胞（CMECs）的存活無明顯影響，但卻能促進CMECs遷移、成管能力，而高濃度的阿司匹林（1000～5000 μmol/L） 顯著抑制CMECs增殖、下調AKT磷酸化水平、細胞凋亡增多，低劑量的阿司匹林可能會增加內皮細胞功能，用于治療CMD患者13。然而，Camarqo EG等人認為服用大劑量的阿司匹林（150～300 mg／d）有效預防心血管疾病的糖尿病微血管并發(fā)癥[14]。

2 治療心絞痛及心肌缺血類藥物

2.1 β-受體阻滯劑

Barbato等人對43例患者給予非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾（30 μg/kg，n = 20）和選擇性β1-受體阻滯劑美托洛爾（40 μg/kg，n = 23）前后測血管阻力指數（IMR），研究表明β-受體阻滯劑并不能改善IMR15；心得安除了逆轉心臟結構，還可以改善心臟微血管的功能，β受體阻滯劑比其他抗缺血性藥物改善心絞痛癥狀更有效16-17。

2.2 鈣通道阻滯劑

眾所周知，鈣通道拮抗劑可有效的緩解冠狀動脈痙攣，并且減少微血管張力，從而有可能提高CMD患者的CFR或MPR值。對16例患者進行病例對照研究，評價地爾硫卓對冠狀動脈血流的影響。靜脈注射地爾硫卓五分鐘后，微血管心絞痛患者的冠狀動脈血流量從178～170ml/min，無顯著下降，該研究認為地爾硫卓不能糾正受損冠狀動脈血流儲備[18]。

2.3 硝酸鹽

硝酸鹽使平滑肌舒張，因此對血管可產生舒張作用。一些研究探討硝酸鹽作用在CMD患者并沒有發(fā)現任何好處。Russo等人，表明在用硝酸異山梨酯后壓力測試參數無明顯變化[19]。目前并不推薦微血管病變繼續(xù)應用硝酸鹽類藥物緩解癥狀。

2.4 雷諾嗪

CMD發(fā)展中的主要機制是小冠狀動脈內皮功能障礙明顯導致冠狀動脈血流儲備的減少，雷諾嗪是一種新抗心絞痛藥物，機制是選擇性抑制晚鈉電流導致舒張期有效的冠狀動脈充盈，從而改善左心室舒張充盈，可以改善CMD患者胸痛癥狀20。

3 其他治療

睡眠與睡眠障礙與心血管疾病有關，并且微血管功能是早期心血管疾病預兆。在259名參與者進行分析，與有充足睡眠時間的女性相比，睡眠時間不足（＜7 h），微血管功能顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），與那些良好的睡眠質量以及足夠的持續(xù)時間的男性患者相比，睡眠質量不佳及時間短的患者微血管功能顯著降低（P＞0.05）。這項研究表明睡眠和微血管功能之間有關聯[21]。

脊髓刺激和增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation ，EECP）已用于研究無冠心病胸痛患者。脊髓刺激認為是調節(jié)疼痛相關的神經信號，并通過交感神經的影響增加心肌血流量。EECP增加心臟的舒張期血流，從而增加冠脈微血管血流，Luo等人發(fā)現在接受EECP病人心絞痛癥狀都有改善[22]。

CMD的患者應嚴格控制其心血管危險因素，并且聯合應用他汀類藥物、ACE抑制劑、抗心絞痛藥物等，癥狀可以顯著改善。Rho激酶抑制劑和內皮素受體拮抗劑等藥物，在未來可能被證明是有用的23。

CMD在女性胸痛患者中發(fā)病率高，癥狀缺乏特異性，并對其機制尚未明確，CMD不僅給患者帶來巨大的經濟損失，更增加了不良心臟事件的風險，尚沒有大規(guī)模的隨機對照臨床試驗指導治療策略的選擇，因此對于未來開展對于傳統抗栓抗缺血治療、非傳統藥物治療后臨床轉歸的研究是十分有意義的。

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本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-6681.2017.08.23.02