柴文新 臺 燕 劉伯一△ 方劍喬△

（1浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院針灸神經(jīng)生物學實驗室，杭州310053； 2 浙江中醫(yī)藥大學實驗室與設備管理處，杭州310053）

·綜 述·

趨化因子參與慢性痛的機制研究進展*

柴文新1臺 燕2劉伯一1△方劍喬1△

（1浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院針灸神經(jīng)生物學實驗室，杭州310053；2浙江中醫(yī)藥大學實驗室與設備管理處，杭州310053）

趨化因子是一類具有細胞募集功能的小分子蛋白,在機體發(fā)生炎癥、損傷及病原體入侵時,可以募集免疫細胞，促使機體產(chǎn)生免疫應答。近年來已有越來越多的證據(jù)表明趨化因子及其受體在參與慢性痛方面發(fā)揮了重要作用。本文將針對趨化因子及其受體參與慢性痛（包括炎癥痛、神經(jīng)病理痛、癌痛等）產(chǎn)生機制方面的最新研究進展進行綜述，以期為慢性痛機制的研究提供嶄新思路。

趨化因子；趨化因子受體；慢性痛；炎性痛；神經(jīng)病理性疼痛；癌痛

疼痛是一種與組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒體驗。疼痛本身可作為機體受到傷害時的一種警告，引發(fā)機體做出一系列防御性保護反應。然而當疼痛逐漸發(fā)展成為慢性痛后，則給病人帶來難以忍受的折磨，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。據(jù)資料統(tǒng)計，在全球，持續(xù)時程超3個月以上的慢性痛病人比例約為30%。而在我國，慢性痛病人的比例也超過 30% 以上[1]。

慢性痛的發(fā)生機制一直以來都是國內(nèi)外疼痛領域的研究熱點。大量研究表明，炎癥部位釋放的一些炎癥介質(zhì)，包括P物質(zhì)，緩激肽，5-HT，脂質(zhì)代謝物和某些細胞因子、趨化因子等均參與了慢性痛的發(fā)生和發(fā)展過程。其中趨化因子是一類具有細胞募集功能的小分子蛋白，其相對分子質(zhì)量約為8～14 kDa。當機體發(fā)生炎癥、損傷及病原體入侵時，其表達含量增高，并向受損部位募集免疫細胞，使機體產(chǎn)生免疫應答[2]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的趨化因子約有50余種，這些趨化因子往往具有一些相似的結(jié)構(gòu)。根據(jù)參與其分子構(gòu)成的半胱氨酸數(shù)目及結(jié)構(gòu)，可分為CC、CXC 、C 、CX3C 四種類型。趨化因子受體則是含有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體有近20種，分為CR、CCR、CXCR和CX3CR四種類型[3]。趨化因子不僅參與免疫調(diào)節(jié)，而且還可調(diào)節(jié)多種細胞的功能，例如次級淋巴器官的形成、早期發(fā)育、傷口愈合、血管生成和穩(wěn)定，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、粘附分子表達的調(diào)節(jié)等。除了存在于外周，趨化因子也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，趨化因子常表達于星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元。大部分趨化因子屬于誘導型表達，必須在炎癥或病理狀態(tài)的刺激下產(chǎn)生。

眾所周知，痛覺敏化在慢性痛的產(chǎn)生和維持過程中扮演著至關(guān)重要的角色。痛覺敏化包括外周敏化和中樞敏化[4]。大量研究表明趨化因子可通過外周和中樞敏化的雙重機制參與慢性痛。例如，某些趨化因子可以直接激活或敏化外周感覺神經(jīng)元，直接參與慢性炎癥痛。而某些趨化因子具有向炎癥部位募集巨噬細胞的強效功能，繼而誘發(fā)炎癥部位出現(xiàn)巨噬細胞浸潤，引發(fā)IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放，從而參與慢性痛[5,6]。此外，趨化因子及其受體在中樞負責痛覺傳導的通路中也有明顯表達。在神經(jīng)病理性疼痛中，活化的膠質(zhì)細胞所釋放的趨化因子增多，趨化因子通過增強神經(jīng)元興奮性或擴大膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應從而參與和調(diào)節(jié)中樞敏化作用[7～9]。由此可見, 趨化因子在慢性痛的發(fā)生過程中起到了重要作用。目前臨床針對慢性痛的治療手段主要采用非甾體抗炎藥物和阿片類藥物，然而長期服用這些藥物往往導致療效下降，并可能引發(fā)嚴重毒副作用[10,11]。所以明確趨化因子參與慢性痛的詳細機制可為鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)提供嶄新思路和靶點。近年來，針對趨化因子參與慢性痛機制的研究有了進一步的深入。并且人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些趨化因子參與慢性痛的嶄新機制。因此，本文梳理出了一些在慢性痛過程中參與重要作用的趨化因子，并對其參與慢性痛機制的近期研究進展進行概述。

1. CCL2

趨化因子CCL2又被稱為單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)，其受體為CCR2和CCR4。CCL2是介導炎癥反應的一種重要趨化因子，主要介導單核細胞，記憶T細胞和樹突細胞募集到損傷部位并發(fā)揮作用[12]。在外周，CCR2主要表達于巨噬細胞或單核細胞。CCL2及其受體在脊髓背角及背根感覺神經(jīng)元中均有明顯表達[13]。其中CCL2可通過作用于CCR2或CCR4，激活外周傷害性感覺神經(jīng)元，引發(fā)熱和機械痛過敏[14]。CCL2還能夠通過激活蛋白激酶C (PKC)和核因子kB (NF-kB)途徑，提高背根感覺神經(jīng)元中Nav1.8通道的磷酸化及表達水平[15]。此外，CCL2也能夠作用于中樞脊髓痛覺傳導通路。在角叉菜膠和完全弗氏佐劑（CFA）誘發(fā)的小鼠急性和慢性炎癥痛模型中，鞘內(nèi)注射CCL2中和抗體或CCR2阻斷劑可顯著減輕模型動物的痛覺過敏程度[16]。此外，正常小鼠鞘內(nèi)注射CCL2可使其產(chǎn)生痛覺過敏反應[16]。有學者研究發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥痛大鼠中，抑制 CCR2 活性能夠降低大鼠DRG p38MAPK的磷酸化水平，從而減輕大鼠的炎性疼痛[17]。另外，CCL2引發(fā)的熱痛過敏和脊髓神經(jīng)元的興奮性可被TRPV1通道阻斷劑所阻斷，提示CCL2很有可能作用于脊髓部位的TRPV1通道[18]。

除了作用于外周和中樞的感覺神經(jīng)系統(tǒng)，CCL2還作用于巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞等，促使這些細胞釋放致痛炎癥因子，從而間接參與慢性痛。Steenwinckel等發(fā)現(xiàn)在小鼠坐骨神經(jīng)注射CCL2后可誘導局部出現(xiàn)巨噬細胞浸潤，并誘發(fā)持續(xù)疼痛[19]。而注射CCL2中和抗體后疼痛癥狀減輕，并伴隨巨噬細胞浸潤數(shù)量的減少。這些結(jié)果提示在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，CCL2誘發(fā)的疼痛可能與巨噬細胞浸潤有關(guān)。脊髓損傷和脊神經(jīng)損傷都能夠引起星形膠質(zhì)細胞中CCL2的表達上調(diào)[20,21]。此外，脊神經(jīng)損傷還可導致深背角神經(jīng)元中CCR2的表達上調(diào)[21]。Zhang等[22]在小鼠脊髓注入CCL2中和抗體，可有效抑制由神經(jīng)損傷引起的機械異常痛和脊髓小膠質(zhì)細胞增生。此外，有學者在小鼠脊髓內(nèi)注射CCL2可使同側(cè)脊髓背角小膠質(zhì)細胞廣泛激活并誘發(fā)疼痛[23]。由此可見CCL2和CCR2可通過介導巨噬細胞、星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元的相互作用參與疼痛的調(diào)節(jié)。因此，CCL2可通過外周和中樞敏化機制參與神經(jīng)病理性疼痛和慢性炎癥痛的發(fā)生和發(fā)展過程。

2. CCL3

CCL3又被稱為巨噬細胞炎性蛋白(macrophage in fl ammatory protein 1α MIP-1α)，具有較強募集巨噬細胞的功能，作用于趨化因子受體CCR1和CCR5。CCL3在炎癥反應和免疫應答中發(fā)揮重要作用[5,24]。有證據(jù)顯示CCL3及其受體可通過外周和中樞敏化機制，參與炎癥痛和神經(jīng)病理性痛[25]。CCR1和CCR5在外周感覺神經(jīng)元中均有表達[26]。CCL3可作用于受體CCR1，敏化外周感覺神經(jīng)元上的TRPV1通道，從而引發(fā)熱痛覺過敏癥狀[27]。有研究顯示，經(jīng)過角叉菜膠注射后，大鼠炎癥部位及其外周感覺神經(jīng)元中CCL3的表達出現(xiàn)顯著升高[28～30]。此外，神經(jīng)病理性疼痛可引發(fā)脊髓及外周感覺神經(jīng)元CCL3、CCR1、CCR5表達水平顯著增高，阻斷CCL3/CCR5通路可緩解神經(jīng)病理性疼痛癥狀[31～33]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)在慢性縮窄性損傷（CCI）誘導的大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓組織中CCL3的表達出現(xiàn)上調(diào)，且CCL3的表達上調(diào)與星形膠質(zhì)細胞活化密切相關(guān)[34]。鞘內(nèi)注射CCL3中和抗體可減輕CCI誘導的脊髓炎癥反應，并減少炎癥因子TNF-α和IL-1β釋放，敲除受體CCR5能夠減輕由CCI誘導的大鼠神經(jīng)病理性疼痛[34]。此外還有研究表明CCL3在慢性炎癥痛小鼠模型的炎癥組織中顯著升高，并伴發(fā)中性粒細胞和巨噬細胞浸潤。使用CCR1拮抗劑或CCL3中和抗體后可以顯著緩解CFA所致的大鼠慢性炎癥痛[35]。上述研究結(jié)果說明，CCL3可通過外周與中樞機制廣泛參與慢性痛。

3. CCL5

CCL5又被稱為RANTES（活化正常細胞表達和分泌的調(diào)節(jié)因子)，主要表達于T細胞，特定腫瘤細胞和巨噬細胞。CCL5可與其受體CCR1、CCR3、CCR4、CCR5和G蛋白偶聯(lián)受體75相結(jié)合并發(fā)揮作用。CCL5參與了機體的免疫調(diào)節(jié)和炎性反應。在慢性痛條件下，CCL5在中樞和外周背根感覺神經(jīng)元中的表達均有增加。Malon等研究表明脊神經(jīng)損傷的大鼠脊髓中CCL5表達升高，鞘內(nèi)注射CCL5中和抗體可減輕大鼠機械痛敏[36]。而鞘內(nèi)注射降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抑制劑同樣可以抑制大鼠的機械痛敏，并能夠減少CCL5表達。這一結(jié)果說明CCL5和CGRP可以通過相互作用參與神經(jīng)痛的產(chǎn)生[36]?；蚯贸鼵CL5后，神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的機械痛敏出現(xiàn)顯著改善，并且損傷神經(jīng)元部位的巨噬細胞浸潤數(shù)量和炎性細胞因子，如IL-1β，TNF-α，IL-6等的表達也明顯降低，而一些抗炎因子，如IL-4和IL-10的表達則出現(xiàn)顯著上升[37]。CCL5還參與了骨癌痛的發(fā)生機制。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠骨癌痛模型發(fā)展的不同階段，CCL5以及CCR5的表達在脊髓背角出現(xiàn)時間依賴性的升高變化，而且鞘內(nèi)注射CCL5中和抗體可顯著減輕骨癌痛大鼠的機械痛敏化現(xiàn)象[38,39]。

4. CXCL5

CXCL5屬于CXC類趨化因子家族。CXCL5可由多種細胞產(chǎn)生，對中性粒細胞具有較強的趨化作用。CXCL5具有調(diào)節(jié)炎癥反應以及對腫瘤細胞的趨化等作用。在一項針對由紫外線B (UVB)造成的機械痛敏化機制的研究中，Dawes等探討了在人和大鼠經(jīng)UVB照射后的炎癥皮膚部位中所有出現(xiàn)顯著升高的趨化因子和炎癥因子表達的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CXCL5在人和大鼠炎癥皮膚中的表達升高最為顯著[28]。而且經(jīng)足底注射CXCL5后可引發(fā)大鼠機械痛閾值呈現(xiàn)劑量依賴性的下降。CXCL5還能誘導皮膚組織中出現(xiàn)中性粒細胞和巨噬細胞浸潤。局部注射CXCL5中和抗體能夠有效緩解UVB照射所引發(fā)的大鼠機械痛敏化現(xiàn)象，并且中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤也出現(xiàn)減弱[28]。這一結(jié)果首次揭示了CXCL5參與慢性炎癥痛的機制。此外，近期的一項研究還發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(CCI)大鼠的脊髓神經(jīng)元中CXCL5及其受體CXCR2的表達出現(xiàn)顯著增高，并且CXCL5/CXCR2通路可調(diào)控糖原合成酶激酶-3 (GSK-3β)磷酸化程度，進而誘發(fā)大鼠的神經(jīng)病理性疼痛[40]。

5. CXCL10

CXCL10屬于CXC類趨化因子家族，又被稱為干擾素γ誘導蛋白10 (IP-10)，其受體為CXCR3。CXCL10與受體CXCR3結(jié)合后能夠?qū)細胞發(fā)揮趨化作用[41]。CXCL10是活化T細胞，單核細胞，巨噬細胞，樹突細胞和小膠質(zhì)細胞的重要化學引誘物。有研究發(fā)現(xiàn)在CFA誘導的大鼠慢性炎性痛模型中，CXCL10的mRNA和蛋白表達水平都出現(xiàn)顯著增高，并且絕大多數(shù)局部浸潤的巨噬細胞也出現(xiàn)了CXCR3表達[42]。Bu等研究表明CXCL10在脊髓中的表達顯著上升是引發(fā)大鼠骨癌痛的原因之一[43]。鞘內(nèi)注射CXCL10中和抗體可顯著降低骨癌痛大鼠的痛敏化[43]。還有研究發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CXCL10絕大部分表達于星形膠質(zhì)細胞,而其受體CXCR3主要表達于中樞神經(jīng)元，少數(shù)則表達于小膠質(zhì)細胞[44]。近期一項研究發(fā)現(xiàn)在脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)的神經(jīng)病理性疼痛小鼠脊髓神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中CXCL10表達增加。此外SNL小鼠脊髓神經(jīng)元中CXCR3的mRNA和蛋白表達升高?；蚯贸鼵XCR3后，SNL誘導的小鼠痛覺過敏顯著降低。鞘內(nèi)注射CXCL10可誘導小鼠出現(xiàn)CXCR3依賴的疼痛超敏反應[45]。因此CXCL10很有可能通過神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞間的信號對話(cross talk)，參與慢性痛的發(fā)生機制。

6. CXCL13

CXCL13屬于CXC趨化因子家族。由于其可有效趨化B淋巴細胞，因此之前又被稱為B淋巴細胞趨化因子1 (B cell-attracting chemokine 1)[46]。CXCL13雖然很早就被發(fā)現(xiàn)，但是其參與慢性痛的作用和機制直到最近才被人們認識。在這項研究中，人們發(fā)現(xiàn)在SNL神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓神經(jīng)元中，趨化因子CXCL13的表達在所有檢測的趨化因子中上調(diào)的程度最為顯著（高達47倍）[47]。并且，作為CXCL13唯一受體的CXCR5，其在SNL大鼠脊髓星形膠質(zhì)細胞中的表達也出現(xiàn)顯著上調(diào)。進一步的研究證實CXCL13可通過作用于星形膠質(zhì)細胞表達的CXCR5使其活化，從而介導神經(jīng)病理性疼痛。此外，在敲除CXCR5的SNL大鼠中，大鼠的疼痛反應出現(xiàn)顯著下降，而星形膠質(zhì)細胞的激活程度也出現(xiàn)明顯減弱[47]。因此上述結(jié)果充分說明CXCL13可通過作用于星形膠質(zhì)細胞表達的CXCR5，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞的激活，從而在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。此外，近期另外一項研究又表明在CFA慢性炎癥痛大鼠的背根神經(jīng)元中，CXCL13和CXCR5的表達均出現(xiàn)明顯增高。而且CXCL13可通過作用于背根神經(jīng)元所表達的CXCR5，增加電壓門控鈉離子通道Nav1.8的電流密度，從而增強背根神經(jīng)元的興奮性。進一步的藥理學研究證實，CXCL13對Nav1.8鈉通道的調(diào)控作用是通過p38MAPK來實現(xiàn)的[48]。因此這一結(jié)果提示CXCL13/CXCR5通路可通過增強p38MAPK激酶活性，上調(diào)背根神經(jīng)元Nav1.8電流密度，增加外周感覺神經(jīng)元的興奮性，從而參與慢性炎癥痛。

7. 其它趨化因子及其受體

除了上面所述的趨化因子之外，還有一些趨化因子及其受體在慢性痛的發(fā)生機制中起到了重要作用。

CXCL12被稱為基質(zhì)細胞源性因子-1 (stromal cell-derived factor 1, SDF-1)，屬于趨化因子的CXC亞家族。CXCL12的受體為CXCR4，主要表達于交感神經(jīng)元[49]。此外，CXCL12和CXCR4在周圍感覺神經(jīng)系統(tǒng)中背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中均有表達，并在調(diào)節(jié)各種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及突觸可塑性方面起到關(guān)鍵作用[50]。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎的小鼠模型中，鞘內(nèi)注射CXCR4的抑制劑可劑量依賴性地緩解機械異常性疼痛[51]。另外，Wen等研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12- CXCR4通路可敏化神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞進而維持骨癌痛[52]。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓組織中，CXCL12主要表達于星形膠質(zhì)細胞，而CXCR4在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中均有表達[52]。在坐骨神經(jīng)痛和慢性缺血痛的小鼠模型中，脊髓組織CXCL12在神經(jīng)痛早期的表達呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞依賴性的增加。鞘內(nèi)注射CXCL12后可通過作用于小膠質(zhì)細胞表達的CXCR4，誘發(fā)TNF-α，IL-1β以及IL-6等炎癥因子表達增高，從而誘導機械異常性疼痛的產(chǎn)生[53]。因此這項研究表明星形膠質(zhì)細胞CXCL12和小膠質(zhì)細胞CXCR4之間的交互作用參與了神經(jīng)性疼痛超敏反應的發(fā)病機制。

此外，趨化因子CX3CL1、CCL7以及CXCL1同樣也參與了慢性痛的產(chǎn)生機制。在SNL大鼠模型中，CX3CL1的受體CX3CR1在脊髓小膠質(zhì)細胞中表達上調(diào)，且蛋白激酶p38磷酸化與CX3CR1的上調(diào)密切相關(guān)[54]。坐骨神經(jīng)結(jié)扎能夠?qū)е录顾栊切文z質(zhì)細胞中的CCL7表達增多，CCL7和受體CCR2結(jié)合后，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛[55]。此外，CXCL1-CXCR2通路在慢性痛中的參與作用也有較多研究，近期一項研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射CXCL1可引發(fā)大鼠出現(xiàn)痛覺敏化現(xiàn)象和脊髓神經(jīng)元的激活，并且CXCL1中和抗體能夠減輕SNL誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛，而使用其受體CXCR2的抑制劑則可以有效拮抗CXCL1所引發(fā)的熱痛過敏，并且減輕SNL誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛[56]。另外，CXCL1及其受體CXCR2可能通過DRG神經(jīng)元中的自分泌/旁分泌方式調(diào)節(jié)和維持慢性炎癥性疼痛[57]。

8. 結(jié)語

慢性痛的產(chǎn)生和維持是多方面因素共同作用的結(jié)果，其參與機制復雜，也是臨床治療面臨的難點之一。目前越來越多的研究證據(jù)表明，趨化因子可通過直接調(diào)節(jié)外周和中樞感覺神經(jīng)元興奮性以及介導神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用等方式在慢性痛的產(chǎn)生和維持過程中發(fā)揮重要作用。因此詳細闡明趨化因子參與慢性痛的作用機制，將有助于進一步了解慢性痛的發(fā)生和維持機制，也很有可能為臨床治療慢性痛提供嶄新的思路和靶點。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.009

國家自然科學基金（81603676），浙江省“杰出青年基金”（LR17H270001），浙江省中山醫(yī)院“新星人才”（2016XXRC02）資助項目

△通訊作者 劉伯一：boyi.liu@foxmail.com；方劍喬：fangjianqiao7532@163.com