·國際譯文·

PD-L1通過PD-1受體抑制傷害性感受神經(jīng)元活動并減輕急慢性疼痛

疼痛作為機體受到傷害的一種警告，可引起一系列防御性反應(yīng)，為生命提供必不可少的保護作用。臨床資料表明，早期的癌癥（比如黑色素瘤），尤其在發(fā)生轉(zhuǎn)移之前，通常在不發(fā)出任何疼痛報警的情況下生長。是什么機制讓早期的癌癥掩蓋疼痛信號呢？目前癌癥免疫療法的研究提示，癌細胞通過生成PD-L1（程序性細胞死亡配體-1）作用于T細胞上的PD-1受體，抑制免疫系統(tǒng)，加速癌細胞免疫逃逸。免疫系統(tǒng)和傳遞痛覺的神經(jīng)系統(tǒng)存在交互作用。PD-L1-PD-1通路是否參與急性痛和慢性痛的調(diào)控？是否參與早期癌癥對疼痛信號的掩蓋？這也是本文要闡明的關(guān)鍵問題。結(jié)果：（1）PD-L1在正常小鼠的皮膚、坐骨神經(jīng)、DRG、脊髓和腦均有表達。PD-L1降低正常小鼠DRG神經(jīng)元的興奮性，增加機械痛閾值，并且抑制福爾馬林誘導(dǎo)的急性炎癥痛。sPD-1（具有中和PD-L1的作用），增加正常小鼠DRG神經(jīng)元的興奮性，并引起觸誘發(fā)痛。（2）PD-1受體在正常大鼠的DRG和坐骨神經(jīng)均有表達。PD-1抗體（RMP1-14）可以阻斷PD-1的作用，并引起小鼠的觸誘發(fā)痛。抗癌免疫治療藥物（Nivolumab，一種PD-1受體的單克隆抗體）增加正常小鼠DRG神經(jīng)元的興奮性，并引起小鼠觸誘發(fā)痛。更有趣地是，在人體的DRG中，也表達有功能的PD-1受體。（3）PD-1基因敲除的小鼠pd1-/-，DRG神經(jīng)元興奮性增加，小鼠出現(xiàn)明顯的機械痛敏和熱痛敏現(xiàn)象。PD-L1引起的DRG神經(jīng)元興奮性降低以及鎮(zhèn)痛作用，RMP1-14引起的觸誘發(fā)痛現(xiàn)象， 在pd1-/-小鼠均消失。PD-L1通過什么機制調(diào)節(jié)DRG神經(jīng)元的興奮性呢？（4）研究者結(jié)合電生理學(xué)和分子生物學(xué)的方法證明，PD-L1-PD-1通路激活SHP-1，進而抑制鈉通道的功能，增強鉀通道的功能，降低DRG神經(jīng)元的興奮性。以上結(jié)果提示，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，PD-L1是一種內(nèi)源性痛覺抑制劑，它通過作用于PD-1受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。DRG神經(jīng)元的中樞端投射到脊髓，形成傷害性傳遞的第一級突觸。PD-L1-PD-1是否參與脊髓背角的突觸傳遞，進而調(diào)節(jié)慢性痛呢？（5）脊髓片的實驗結(jié)果表明，PD-L1降低脊髓背角IIO層神經(jīng)元sEPSCs的頻率和幅度。PD-L1的這種作用被sPD-1和Nivolumab阻斷。單獨給予sPD-1或Nivolumab增加IIO層神經(jīng)元sEPSCs的頻率。在骨癌痛模型中，鞘內(nèi)給予PD-L1抑制WDR神經(jīng)元的放電，并且緩解觸誘發(fā)痛。以上結(jié)果提示，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要是脊髓），PD-L1作為內(nèi)源性痛覺抑制劑，通過PD-1受體緩解急性痛和慢性痛。PD-L1-PD-1通路是否參與早期癌癥對疼痛信號的掩蓋？（6）在小鼠足底注射黑色素瘤細胞4 周后，盡管足部的體積增加3倍，但并沒有出現(xiàn)觸誘發(fā)痛和熱痛敏行為。血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達明顯增加。足底注射sPD-1抑制PD-L1的作用，或者坐骨神經(jīng)旁給予siRNA抑制PD-1的表達，均可引起原本不痛的黑色素瘤小鼠，出現(xiàn)明顯的觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛。此結(jié)果提示，在皮膚黑色素瘤模型中，外周DRG神經(jīng)元中增加的PD-L1足以掩蓋疼痛信號。（7）靜脈、鞘內(nèi)或者皮下給予抗癌免疫治療藥物（Nivolumab）后，原本不痛的黑色素瘤小鼠，均可出現(xiàn)明顯的觸誘發(fā)痛。阻斷PD-L1-PD-1通路下游的SHP-1，還可以引起自發(fā)痛。以上結(jié)果提示，PDL1通過PD-1受體和SHP-1參與早期癌癥對疼痛信號的掩蓋。免疫系統(tǒng)和傷害感受系統(tǒng)是宿主防御的重要組成部分，腫瘤通過PD-L1抑制這兩大系統(tǒng)，從而利于腫瘤的入侵和生長。以PD-L1和PD-1作為靶點的新興免疫療法已經(jīng)在癌癥治療方面取得了重大進展。本研究的意義在于：（1）檢測黑色素瘤及其他惡性腫瘤病人在免疫治療前后對疼痛的敏感性，在癌癥個性化治療過程中具有重要意義。（2）PD-L1作為內(nèi)源性的疼痛抑制劑，為新型鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)提供了方向。

（Chen,et al.Nat Neurosci, 2017, 20(7): 917 ～ 926. 付蘇 譯 劉風(fēng)雨 校）