莊 媛 ，武 婷

·綜 述·

體外循環(huán)心內直視手術中纖維蛋白原對血液保護的作用

莊 媛 ，武 婷

纖維蛋白原；體外循環(huán)；血液保護

術后出血是體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下復雜心血管外科手術，特別是紫紺型先天性心臟病術后最常見的并發(fā)癥，大量同種異體血制品輸入常導致ICU滯留時間延長，死亡率和經濟費用顯著增加[1-2]。CPB是一種非生理過程，造成血液有形成分破壞和凝血功能異常，近些年研究發(fā)現長時間CPB致使血漿纖維蛋白原(flbrinogen，FIB)含量和活力均受到損害，圍術期滲血增加，常需大量異體輸血，因此，對血液進行保護十分必要。CPB下的心血管手術中引起血液損傷的因素很多，機制復雜，而目前能使用的血液保護方法及措施均有其不足。有研究顯示CPB結束后及時使用FIB可以有效減少同種異體血液的應用[3]。

1 CPB后出血原因

CPB本身因其完全是非生理情況下進行的，可引起機體復雜的病理生理改變，對凝血功能的影響尤其顯著。CPB時大量預充液進入患者體內引起紅細胞、血小板和凝血因子的稀釋，轉機過程可造成血液有效成份的破壞。此外，血液直接與心肺機的非生理人工表面接觸引起血小板功能障礙，激活纖溶系統，FIB、纖溶酶原及凝血因子減少和補體激活。這些對機體凝血功能的影響和CPB時間成正相關。

1.1血小板功能異常 CPB期間即使充分肝素化, 凝血和纖溶系統仍被激活，纖溶酶和凝血酶可激活血小板,損傷血小板膜糖蛋白(Ⅰb和Ⅱb /Ⅲa)，血小板表面糖蛋白重新分布導致血小板功能進行性喪失。

1.2纖溶系統 CPB中纖溶系統的激活以原發(fā)纖溶為主，纖溶激活后纖溶酶誘導血小板膜表面糖蛋白重新分布并損害其功能；纖維蛋白(原)降解產物,抑制血小板的功能和血液凝固。

2 血液保護

血液保護指有目的地保存患者自身血液，減少自身血液的丟失，避免血液受到損害和污染，合理地節(jié)約患者自身血液，減少同種異體血使用所采取的一切措施[4]。針對于復雜心臟手術的血液保護是要做到盡可能減少手術創(chuàng)面的滲出，適時合理應用止血制品，應用成分輸血。

在多數情況下，心臟手術特別是大動脈(升主動脈、主動脈弓、降主動脈、腹主動脈等)置換手術,紫紺型先天性心臟病矯治術等必須依賴CPB下完成，在CPB中血液稀釋、低溫及異物接觸使得FIB消耗、某些凝血因子損失，加之細胞因子和炎性介質上調。凝血功能紊亂與不良預后密切相關，長時間CPB造成圍術期的出血滲血增多，為糾正凝血功能，常常需要進行異體輸血[5-6]。然而，在某些情況下輸血相關并發(fā)癥對患者來說，同樣是致命的。在輸注新鮮冰凍血漿相關的并發(fā)癥中，最為嚴重的是輸血相關性肺損傷，對于那些肺功能不全的患者來講，這種并發(fā)癥尤為致命[7-8]。此外，異體輸血可引起感染、免疫損害等并發(fā)癥，而目前潔凈血液的來源仍未得到有效保證[9]，如何在保證患者安全的前提下減少異體血的應用越來越受到重視。在一項研究中發(fā)現，輸注5個單位或更多的血液與死亡風險增加8倍獨立相關，這一風險僅次于手術后腎衰和中風[10]。因此，必須減少血液制品的輸注，而且需要在保證恢復凝血功能的前提下，盡量減少同種異體血制品的使用[11]。

目前有很多方法來減少CPB對凝血功能的影響，減少圍術期出血。各種血液保護方法包括：①術前預存式自體血回收；②急性等容性血液稀釋自體血回輸、可在CPB前保存部分血液，在CPB結束后再回輸體內發(fā)揮其作用，待術中或術后使用；③肝素化CPB管道；④抗纖溶藥物的應用；⑤“血液麻醉”則是指有目的地使用藥物方法，在CPB期間控制和減少血液中某些特定體液因子及細胞成分不必要的激活，而待CPB后才恢復這些體液因子和細胞成分正常的功能活性。

3 FIB在CPB后的應用

簡單地說，FIB就是一種凝血因子。是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，是在凝血過程中由凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而生成的單體蛋白質。FIB為血漿凝血因子中含量最高的一種蛋白質，血漿中的正常參考范圍為2～4 g/L。血漿FIB水平為心腦血管病獨立的危險因素[12]。

FIB主要功能是使FIB轉為纖維蛋白，FIB先形成蛋白單體，由纖維蛋白單體聚合纖維蛋白。易于平行交錯聚集形成可溶性血纖蛋白多聚體，在凝血因子XⅢa作用下轉變?yōu)椴蝗苄匝w蛋白多聚體，形成血凝塊。纖維蛋白單體的形成是由凝血酶對FIB分子的有限水解作用來實現的。凝血酶生成后即與FIB的底物部位作用，首先裂解FIB分子中2條A鏈并釋放出一對纖維蛋白肽A(fibrinopeptide A，FPA)，生成纖維蛋白單體I；其后凝血酶再裂解纖維蛋白單體分子中2條B鏈釋放出一對纖維蛋白肽B(fibrinopeptide B，FPB)，生成纖維蛋白單體I；凝血酶對FIB的鏈無酶解作用。纖維蛋白單體生成后即開始聚合,可形成雙股的粗纖維，當粗纖維有足夠長度時即進行邊一邊非共價連接而形成粗的纖維蛋白纖維。纖維蛋白與凝血酶有高親和力，因此，纖維蛋白生成后即能吸附凝血酶，這樣不僅有助于局部血凝塊的形成，而且可以避免凝血酶向循環(huán)中擴散[13]。FIB除作為凝血因子I而直接參與凝血過程外，還具有其他多種功能，如與血小板膜糖蛋白結合而介導血小板聚集反應，FIB水平還影響血液黏度，眾多研究發(fā)現血漿FIB水平提高可有效降低微血管滲出血量[14-15]。CPB后根據血栓彈力儀器測定出患者體內FIB水平，根據公式Fibrinogen concentrate dose(g)=(target FIBTEM MCF-actual FIBTEM MCF)(mm)×[bodyweight (kg)]/70] × 0.5 g/mm計算出補充的FIB劑量[16]。

CPB所引起的急性等容血液稀釋對凝血功能有很大的影響，有研究顯示輸入同種異體血可使凝血酶原時間(prothrombin time，PT)，激活部分凝血酶時間明顯延長，經歷長時間CPB患者血漿FIB濃度明顯降低，但在術后第1天逐漸恢復，這可能由于機體促凝狀態(tài)使纖溶活動增強，產生大量的FIB[17-18]，提示血液流動性較差而且纖維蛋白溶解系統功能低下。PT延長多因凝血酶因子V、VII、X缺陷以及FIB含量明顯減少。發(fā)現FIB顯著下降的原因，一方面是稀釋性引起的，另一方面可能是由于羥乙基淀粉分子對纖維連結的束縛引起纖維蛋白的交叉鏈鎖減弱，而導致FIB的含量降低。因此在CPB結束魚精蛋白中和肝素后，保證血紅蛋白高于85 g/L時有效地補充FIB是十分必要的。

近些年越來越多的研究發(fā)現長時間CPB后血漿內的FIB水平下降，而且其參與的凝血塊的彈力度減低，致使微血管滲血增加，因此，在圍術期完善有效且有針對性的血液保護更顯重要。新鮮冰凍血漿里雖然含有大量的FIB，對于血紅蛋白高于85 g/L，且已經給予血小板治療后仍出血的患者，即便輸注大量的血漿反而使得凝血監(jiān)測的指標更差，這可能是由于有效成份濃度較低，相對體重容量偏大，參與凝血物質反而被稀釋，而未起到應有的作用[19-20]。醫(yī)師在常規(guī)補充紅細胞、血小板、新鮮冰凍血漿的同時往往忽視FIB濃縮劑的應用，盡管新鮮冰凍血漿中含有FIB，但往往被血液稀釋而很難提高血漿中FIB的濃度。

如何更有效的使用血制品是血液保護的關鍵。CPB后除了血小板治療外，血漿治療非常重要，而血漿治療中最有效的成分是FIB補充[21]。很多研究對CPB患者采取靶向治療：有目的性地補充FIB來替代血漿治療，觀察是否同樣能夠恢復凝血功能，并避免或盡量減少輸注同種異體血漿[22-23]。FIB制劑無免疫補體成分及炎性介質，且在有效濃度下容量負荷遠小于血漿。這不僅大大減低甚至規(guī)避了輸注大量血漿給患者帶來的副作用，同時特別是對嬰幼兒患者帶來了巨大好處，避免了大量的血液稀釋而帶來的患兒容量負荷的增加及血液中有效凝血物質的稀釋。

4 小結

心血管手術CPB中引起血液損傷的因素很多、機制復雜，而目前能使用的血液保護方法及措施均有其不足。為取得更好的血液保護效果及最大限度地減少異體血的使用，有必要進一步研究更理想的方法和措施。結果表明，復雜心血管手術中結束CPB后適時使用FIB能夠顯著減少出血總量、減少血小板及冷藏血輸血量，實現有效的血液保護。

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天津市衛(wèi)計委科技基金(15KG130)

300222 天津，天津市胸科醫(yī)院手術室(莊 媛)，灌注科(武 婷)

1.3凝血系統 CPB期間除了手術創(chuàng)傷激活外源性凝血系統,生成凝血酶外，內源性凝血系統激活更占主導地位,消耗凝血因子導致術后異常出血。

1.4低溫 研究表明低溫可激活纖溶系統,抑制凝血因子反應，并引起血小板膜糖蛋白功能異常， CPB中低溫可影響血小板聚集、引起纖維蛋白溶解，明顯增加異常出血的發(fā)生率。

1.5其他因素 肝素不足,使凝血活躍,消耗凝血因子。肝素過量，可提高組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的活性,損害血小板功能。過量魚精蛋白也有抗凝作用,增加術后出血。

2017-06-30)

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