辜剛建，秦 臻，羅 明，譚趙霞，周榮華

·綜 述·

體外膜肺氧合在急性爆發(fā)性心肌炎治療中的應用

辜剛建，秦 臻，羅 明，譚趙霞，周榮華

體外膜肺氧合；急性爆發(fā)性心肌炎

1 心肌炎和急性爆發(fā)性心肌炎

心肌炎是一種以炎性細胞浸潤心肌、非缺血性心肌壞死為特征的疾病，多累及女性。原因多為常見病毒，也可以是自身免疫或非特異性病因。臨床可表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、心律失常等?？啃膬?nèi)膜下心肌活檢確診[1]。

急性爆發(fā)性心肌炎占急性心肌炎的10%～38%[2-3]，起病急驟、病情發(fā)展迅猛、預后兇險。近期，歐洲心臟病協(xié)會定義急性爆發(fā)性心肌炎為迅速起病和嚴重的血流動力學障礙的心臟炎癥，臨床表現(xiàn)為嚴重的心肌收縮功能障礙，進而導致頑固性的心源性休克、心臟驟停或惡性心律失常。急性爆發(fā)性心肌炎可導致快速進行性的循環(huán)崩潰，多器官功能障礙，進而導致死亡[4]；在存活的患者中，一部分患者會遺留有嚴重的擴張型心肌病，最終需要心臟移植。如不及時有效地救治，病死率高。然而，急性爆發(fā)性心肌炎的病因多為病毒性，是一種自限性疾病，在渡過急性期之后，心臟功能往往能夠恢復，遠期預后相對良好[5]。

2 急性爆發(fā)性心肌炎的治療

目前，尚無確切的治療手段可以加快急性爆發(fā)性心肌炎的恢復。急性爆發(fā)性心肌炎的急性期治療多為支持性的治療方法，這些方法包括藥物治療、主動脈內(nèi)球囊反博(intra-aortic balloon pump, IABP)、心室輔助裝置、體外膜肺氧合(ectracorporeal membrane oxygenation， ECMO)等。急性爆發(fā)性心肌炎的藥物治療包括非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、靜脈用免疫球蛋白、血管活性藥物、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑等。當急性爆發(fā)性心肌炎伴有頑固性的心源性休克、心臟驟?；驉盒孕穆墒С?、對藥物或者IABP無效時，應當考慮ECMO或心室輔助裝置等機械輔助治療[5-6]。

3 ECMO

ECMO將血液從體內(nèi)引到體外，經(jīng)過膜肺氧合、加溫后再用血泵將血液灌注回體內(nèi)，以使心臟和(或)肺得到充分的休息，全身氧供和血流動力學處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，為心臟和(或)肺功能的恢復贏得寶貴時間。

ECMO分為VA-ECMO、VV-ECMO及其它形式。VA-ECMO從靜脈將未氧合血引出，在體外經(jīng)過氧合和二氧化碳排除，變溫后再將血泵入人體動脈系統(tǒng)內(nèi)。VA-ECMO旁路了心肺系統(tǒng)，即使是在心肺同時衰竭時也能夠為末端組織提供充分的氧供。VV-ECMO從靜脈將未氧合血引出，在體外經(jīng)過氧合和二氧化碳排除，變溫后再用血泵泵回人體靜脈系統(tǒng)內(nèi)，適合于治療嚴重的低氧血癥而本身心臟功能未明顯受損的患者。

4 ECMO 與心室輔助裝置比較

急性爆發(fā)性心肌炎表現(xiàn)為嚴重的心肌收縮功能障礙，進而可能導致頑固性的心源性休克，心臟驟停或惡性心律失常，適合安裝機械輔助裝置，包括VA-ECMO或心室輔助裝置[6]。

在成人患者中，如何選擇VA-ECMO或者心室輔助裝置呢？一項觀察性研究表明，在急性爆發(fā)性心肌炎患者中， ECMO與左心輔助裝置等效[7]。然而，ECMO有以下優(yōu)勢。首先，在急性爆發(fā)性心肌炎并發(fā)惡性心律失常時，右室不能有效泵血，左室輔助裝置很可能不能夠提供足夠心輸出量，而ECMO是雙心室輔助，不會受到惡性心律失常的影響；其次， ECMO比心室輔助裝置更易獲得，且安裝程序方便快捷；再次，ECMO可反復安裝，可床旁安裝，可在心肺復蘇的同時安裝，所以適用于更多的臨床實際情況[5]；并且，左室輔助裝置需要行心臟切口，可能存在心律失常、心功能下降等遠期并發(fā)癥，而ECMO不存在心臟切口相關并發(fā)癥的問題；最后，有文獻報道的其他的循環(huán)輔助裝置療效并不優(yōu)于ECMO甚至比ECMO更差[7-8]。

在小兒患者中，ECMO和左心輔助裝置都越來越多地被使用。在小兒患者中目前使用得最多的心室輔助裝置是Berlin Heart Excor，據(jù)報道，出院存活率可達90%。然而，必須意識到：第一，和成人患者相似，左心輔助裝置需要進行心室切開，可能引起心律失常和心功能障礙；第二，左心輔助裝置的使用目前仍集中在很少的醫(yī)學中心，這使得應用結(jié)果缺乏廣泛性；第三，使用左心輔助裝置的例數(shù)與ECMO相比仍然很少，這使得撤機率和出院存活率等指標可能存在很大偏差；第四，左心輔助裝置相關的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥相對較高，有學者報道，在17例使用Berlin Heart Excor的兒童患者中，腦血管事件的發(fā)生率為40%，而使用ECMO時的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為13%[9]。所以，考慮到以上因素，與左心輔助裝置相比，在小兒患者中使用ECMO，某些嚴重并發(fā)癥更少，預測性更可靠。

5 安裝ECMO的指征

對于心臟患者，安裝ECMO的指征目前爭議很大。對于急性爆發(fā)性心肌炎患者，目前各個研究采用的標準也不盡相同，關于ECMO安裝的最好時機尚無共識。然而，優(yōu)化保守治療后新出現(xiàn)低心排出量綜合征或者低心排出量綜合征癥狀或體征持續(xù)存在，應該考慮安裝ECMO。并且應該警惕惡心、嘔吐、腹痛、乳酸酸中毒加重、肝酶升高、急性腎功能衰竭等有可能是低心排出量綜合征的表現(xiàn)。心臟彩超可以提供非侵入性心臟功能評估，主動脈速度時間積分小于8～18 cm/s時就應該警覺患者是否需要循環(huán)支持。在成人患者中，一項薈萃分析[5]總結(jié)了目前樣本數(shù)較大的幾個研究采用的安置VA-ECMO的指征：①在使用兩種及以上的正性肌力藥物，伴或不伴IABP的情況下，收縮壓小于80 mm Hg，具有灌注不足的體征；②在使用正性肌力藥物的情況下，收縮壓小于80 mm Hg，少尿，或者心肺復蘇后的患者；③在較大的正性肌力藥物使用的情況下，仍有頑固性的休克，射血分數(shù)降低，心臟指數(shù)降低；④休克，對正性肌力藥物和IABP無效，或者有惡性心律失常。在小兒患者中，一項回顧性分析使用了如下指征：①在正性肌力藥物量大于40 μg/(kg·min)時，兒童血壓小于60 mm Hg，嬰兒血壓小于50 mm Hg；②心臟驟停；③對保守治療無效的心肺衰竭；④包括室速在內(nèi)的不能控制的心律失常[10]。

6 ECMO的并發(fā)癥

VA-ECMO的并發(fā)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、需要透析的腎功能衰竭、下肢缺血、膿毒癥、出血、溶血、插管部位出血和感染、多器官功能衰竭等。近期的一項多中心回顧性研究和體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)注冊研究均表明，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和急性腎功能衰竭是最常見的并發(fā)癥[11-12]。而一項針對小兒及兒童的多中心回顧性研究則表明，除了上述并發(fā)癥之外，需要治療的心律失常、癲癇、代謝性酸中毒(pH<7.2)、肺出血、DIC和高血糖均為小兒及兒童住院期間的常見并發(fā)癥[13]。

7 ECMO的成功撤機率和出院存活率

在成人患者中，據(jù)不同文獻報道，急性爆發(fā)性心肌炎患者心臟功能恢復后VA-ECMO的成功撤機率從66%到100%不等，出院存活率為從60%到100%不等[7-8]。與其他原因所致的心源性休克或心臟驟停的患者用ECMO相比，急性爆發(fā)性心肌炎伴有心源性休克或心臟驟停的患者使用ECMO效果更好[8]。心梗并發(fā)心源性休克或心臟驟停時使用ECMO，出院存活率為33%～59%，心臟手術后心源性休克時使用ECMO，出院存活率為25%～42%[5]。而近期的一項多中心回顧性研究表明，VA-ECMO用于急性爆發(fā)性心肌炎時，成功撤機率為81%，出院存活率為72%，這比ELSO注冊研究的結(jié)果更好[11]。然而，必須注意到ELSO注冊研究的時間是從1995年開始的，而這項研究之所以結(jié)果比ELSO注冊研究更好，有可能與該研究的時間集中在最近5年有關，近期的研究很有可能用到最新的ECMO技術和最高效的患者管理策略，而這些因素有可能最終影響到研究結(jié)果。

在小兒及兒童患者中，用ECMO來治療急性心肌炎的存活率為61%，而用ECMO來治療先天性心臟病修復或姑息術后心功能不全的患者的存活率為37%～42%[13]。所以，在有心臟病的小兒及兒童患者中，心肌炎患者可能是ECMO輔助治療的理想對象。有學者通過一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ECMO用于治療爆發(fā)性心肌炎時，在小兒患者中效果比在成人患者更好，作者認為，這可能是因為小兒患者體重更輕，ECMO更易于達到流量需求，心肌恢復更佳。

8 行ECMO輔助后的預后

考慮到有限的醫(yī)療資源的分配以及患者家屬很多時候需要根據(jù)患者預后而選擇治療方案的實際情況，預測患者本身心臟功能能否恢復以及患者近期和遠期效果就顯得尤為重要。

8.1成人 在成人患者，近期有多位學者進行了回顧性研究，分析后認為，高齡、在ECMO安裝之前有過心臟驟停和CPR、入院到ECMO開始的時間、ECMO輔助前4 h的流量、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、需要透析的腎功能衰竭、心律失常、高膽紅素血癥、下肢缺血、出血、多器官功能衰竭與預后不良有關[5-6，12，14-15]。之前有過心臟驟停、反復的心臟驟停、安裝ECMO之前較低的pH值、乳酸恢復至正常的時間很長或不能恢復正常、ECMO期間心臟功能不能恢復與較低的出院存活率相關。

有學者報道，膽紅素水平增高與患者的高死亡率有關。因此，有學者建議，在總膽紅素水平增加到30 mg/L之前，左心輔助裝置應該替代ECMO[16-17]。年齡調(diào)整的膽紅素水平和肌酐水平也被報道為患者器官功能是否可逆的預測因子[18]。

最近，一項多中心注冊研究對147例使用ECMO來治療急性心肌炎的患者進行分析后得出結(jié)論，ECMO插管之前有心臟驟停病史使死亡率增加兩成[12]。近期的一項薈萃分析表明，在使用ECMO的急性爆發(fā)性心肌炎伴有心源性休克或心臟驟停的患者中，超過2/3的患者可存活到出院。然而，在急性爆發(fā)性心肌炎并發(fā)心臟驟停后才使用ECMO的患者中，存活至出院的患者為46%，這表明心臟驟停后才使用ECMO與預后不良有關，這和其它關于ECMO的文獻報道一致[5]。然而，也有學者報道，ECMO安裝之前進行過心肺復蘇并不會影響存活率[15]。作者推測，如果患者得到積極的治療，心肌最初受到的損傷可能會伴隨著治療而最終恢復到正常水平，從而在統(tǒng)計學上并未呈現(xiàn)出陽性結(jié)果。

另有研究表明，ECMO轉(zhuǎn)機4小時后流量>2.5 L/min是死亡率增加的獨立危險因素。然而，轉(zhuǎn)機中的高流量有可能是在反映疾病本身更嚴重，心臟功能更差。

有學者研究發(fā)現(xiàn)，需要腎臟透析的腎臟功能衰竭會增加VA-ECMO治療后的死亡率[8]。不需要透析的患者，VA-ECMO使用后的存活率可達77%，而需要透析的患者，存活率只能達到45%。增加末梢器官的灌注，避免使用腎毒性藥物可能對腎功能保護有益，進而可能降低患者死亡率。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是增加死亡率的另一重要危險因素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可能源于心肺復蘇時間過長，也可能源于血栓栓塞。當左心功能嚴重受損時，左心內(nèi)的血液可能比左心功能正常時流動緩慢。盡管有持續(xù)的肝素輸入，運動緩慢的左心室仍有可能產(chǎn)生血栓并且脫落，進而導致腦栓塞。目前使用的機械輔助裝置可增加左室后負荷，阻礙主動脈瓣開放，進而增加左心血栓的形成。左房或左室引流既可以減輕左室膨脹進而減輕心肌缺血，也可能減少左室血栓形成進而減少腦梗塞的發(fā)生率。然而，值得注意的是，來自ELSO的研究并沒有反映出左心減壓的使用與出院存活率增加有關。但該研究中左心減壓使用的樣本數(shù)少，所以很難得出肯定的結(jié)論。

有學者報道，床旁超聲的指標與患者預后密切相關。射血分數(shù)保留、左室舒張末期容積較小及左房容積較小與較高的心臟恢復可能性相關[19]。

乳酸的基線水平和正?；瘯r間被認為可用來預測患者預后。近期的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，更輕程度的重要器官低灌注和更少的VA-ECMO安置到乳酸正?；臅r間兩個因素是決定撤機率和出院存活率的重要因素[11]。ELSO注冊研究也表明，ECMO安裝前的心肺復蘇和ECMO安裝后的最初幾小時需要高流量是預后不良的獨立危險因素[12]。另有學者也有相似發(fā)現(xiàn)，在心臟手術后安裝VA-ECMO的患者中，VA-ECMO安裝前的乳酸濃度和VA-ECMO安裝12 h后的乳酸清除率可用來預測患者預后。

心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)可反映心肌病變的程度。cTnI>12 μg/L預示較低的撤機率和較高的死亡率，肌鈣蛋白N(troponin N，TnN)血漿濃度下降與住院死亡率減少有關。除了肌鈣蛋白的濃度以外，有學者還發(fā)現(xiàn)，TnI達峰時間大于48 h與死亡率增加有關，換句話說，ECMO安裝之后的48 h TnI血漿濃度如果仍未下降，患者的死亡率將增加[15]。目前，用生物標志物來預測撤機率并未被所有的在急性爆發(fā)性心肌炎中使用的VA-ECMO試驗所證實，還需要更多的證據(jù)來支持這一觀點。

8.2小兒 在小于18歲的小兒和兒童患者中，來自于ELSO的數(shù)據(jù)表明，使用ECMO來治療急性心肌炎的患者中，出院存活率為61%，需要行心臟移植的患者為3%。在住院期間死亡的患者中，因為多器官功能衰竭而撤機的患者占到70%。增加住院死亡率的主要因素為女性、ECMO輔助期間發(fā)生心律失常、需要行腎臟透析的腎功能衰竭[13]。女性之所以是危險因素，可能是因為在女性中炎癥反應對原發(fā)疾病的反應與男性不同，這和常規(guī)的體外循環(huán)手術情況的統(tǒng)計結(jié)果類似。

需要治療的心律失?？墒顾劳雎试黾尤桑蚩赡苁?，與沒有心律失常的患者相比，有心律失常的患者可能本來的心肌損傷更加嚴重。至于預防性地使用抗心律失常藥物是否能改變這些患者的預后，這些患者是否應該被納入早期心臟移植的范圍還需要進一步的研究。

需要透析的腎功能衰竭與死亡率增加密切相關，可能是因為在安裝ECMO之前和ECMO轉(zhuǎn)機過程中，外周器官低灌注可能導致腎功能衰竭。ECMO轉(zhuǎn)機過程中維持足夠的外周器官灌注、減少腎毒性藥物的使用可有效地保護腎功能，改善患者預后。

另外，在ECMO輔助治療后，與存活組相比，死亡組的并發(fā)癥，包括需要治療的心律失常、癲癇、代謝性酸中毒(pH<7.2)、肺出血、DIC和高血糖發(fā)生率較高。除此之外，作者對器官功能恢復并撤機，但在出院之前死亡的患者進行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECMO轉(zhuǎn)機時間、性別、腎功能衰竭、需要透析、肺出血和腸道病毒感染這些因素在存活組和死亡組之間有差異，進一步的邏輯回歸模型表明，ECMO期間需要透析是死亡的獨立預測因子。

除了來自ELSO的研究之外，關于小兒患者ECMO輔助急性爆發(fā)性心肌炎的預后的研究并不多見。一項來自韓國的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，急性爆發(fā)性心肌炎的預后與以下因素有關：①癥狀發(fā)作到入院的時間間隔；②入院到ECMO安置的時間間隔大于24 h；③入院后首次心電圖檢查發(fā)現(xiàn)有完全性房室傳導阻滯；④入院后心臟彩超發(fā)現(xiàn)左室縮短分數(shù)降低；⑤首次腦鈉肽(BNP)水平；⑥血尿氮(BUN)峰值；⑦ECMO相關的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。作者推測入院后首次心電圖檢查發(fā)現(xiàn)有完全性房室傳導阻滯的患者生存率之所以更高，可能是因為早期發(fā)現(xiàn)有完全房室傳導阻滯導致早期懷疑急性爆發(fā)性心肌炎，患者進而得到了早期診斷和早期治療。

9 預測

考慮到之前所提到的各種被公認和尚未被公認的危險因素對急性爆發(fā)性心肌炎撤機率和出院存活率的影響，目前迫切的任務是要找到一種有效的預測方法來預測患者的預后，包括撤機率、出院存活率和各種具體的并發(fā)癥等。近期，歐洲心臟病學雜志發(fā)表文章，通過研究從2003年1月到2013年12月在ELSO注冊、用VA-ECMO治療頑固性心源性休克的3 846例患者，發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭、安置ECMO之前較長時間的機械通氣、有器官功能衰竭、有心臟驟停、有先天性心臟病、較低的收縮壓、較低的血液碳酸氫根是死亡的危險因子，而患者更年輕、更低體重、急性心肌炎、心臟移植、頑固性的心律失?；蚴翌?、較高的舒張壓、較低的氣道峰壓是保護性因素。該研究首次基于大樣本人群發(fā)現(xiàn)了有效的預測模型來預測死亡率，并得到了很好的外部試驗的證實[20]。然而，該研究并沒有納入所有的現(xiàn)在已經(jīng)被證實的危險因素，關于安裝VA-ECMO時的某些細節(jié)并未全部獲得，并且該實驗僅研究了安裝了VA-ECMO的患者，而尚未在沒有安裝VA-ECMO的患者中收集數(shù)據(jù)以作對比。最重要的是，該試驗的研究對象是頑固性心源性休克患者，并非專門針對急性爆發(fā)性心肌炎患者。所以，仍然需要前瞻性、大樣本、多中心、良好設計的研究來預測使用VA-ECMO治療急性爆發(fā)性心肌炎患者的預后，包括撤機率，出院存活率和各種并發(fā)癥的發(fā)生率等。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.17

610041 成都 四川大學華西臨床醫(yī)學院/華西醫(yī)院麻醉科

周榮華， E-mail：hxzrh@foxmail.com

2017-02-06)

2017-09-09)