左文麗，楊景柯，尹青松，梅振陽，鄧 梅，魏旭東，朱興虎

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450008)

急性白血病患兒大劑量甲氨蝶呤后合并過敏誘發(fā)重度骨髓抑制臨床觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

左文麗，楊景柯，尹青松，梅振陽，鄧 梅，魏旭東，朱興虎

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450008)

目的 探討急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)后合并非MTX性過敏，導(dǎo)致重度骨髓抑制等并發(fā)癥的臨床特點、發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)處理措施。方法 總結(jié)我院4例2011年至2014年參照2006年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案)診療的ALL患兒，維持治療期間應(yīng)用HDMTX后合并非MTX過敏出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥病例的臨床特點，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果 4例ALL患兒既往均多次應(yīng)用HDMTX，化療均順利。此次應(yīng)用HDMTX 72 h后血常規(guī)、肝功能、腎功能、血藥濃度均正常，但過敏后均發(fā)生MTX血藥濃度輕度增高、重度骨髓抑制、黏膜炎、感染或胃腸道出血，經(jīng)對癥支持后療效良好。結(jié)論 過敏因素增加MTX血藥濃度，導(dǎo)致其體內(nèi)代謝明顯延遲，加重黏膜炎及延長骨髓抑制期，從而出現(xiàn)較嚴(yán)重的感染及出血并發(fā)癥，但臨床轉(zhuǎn)歸良好，不同于MTX過敏所致的持續(xù)高M(jìn)TX血癥患者。對兒童ALL應(yīng)用HDMTX后應(yīng)密切觀察病情變化，定期監(jiān)測血藥濃度，及時加強(qiáng)對癥支持治療。

急性淋巴細(xì)胞白血病；甲氨蝶呤；非甲氨蝶呤性過敏；骨髓抑制；黏膜炎

白血病是造血系統(tǒng)惡性增殖性疾病，是兒童期最常見的一種惡性腫瘤[1-2]，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)約占兒童白血病的75%～80%[3]，隨著化療方案的不斷完善，5 a無事件生存率達(dá)80%以上[4-7]。但在治療及緩解期易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)或睪丸等的髓外白血病，導(dǎo)致治療失敗。因此髓外白血病防治成為治療成功的關(guān)鍵。

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)具有血腦屏障和血睪屏障穿透力強(qiáng)的特點，是防治髓外白血病的重要藥物之一。但MTX的選擇性差，不僅對腫瘤細(xì)胞具有明顯殺傷功效，對于增殖旺盛的正常細(xì)胞也具有毒性作用[8]。大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HDMTX)臨床上常見不良反應(yīng)為黏膜炎、骨髓抑制、肝功能損害等[9]，過敏、腹瀉等并發(fā)癥可能增加這種不良反應(yīng)。本文回顧了2011年至2014年我院血液科4例應(yīng)用HDMTX期間合并其他原因所致過敏的病例，這4例患兒均有嚴(yán)重的黏膜損傷、感染、骨髓抑制等并發(fā)癥，積極合理治療后轉(zhuǎn)歸良好。通過分析這些病例臨床資料的特點及相關(guān)文獻(xiàn)，推斷影響其發(fā)生的可能因素，以提高對HDMTX代謝相關(guān)因素、不良反應(yīng)的認(rèn)識和處理。

1 資料與方法

1.1 病例來源 4例患兒均為我院血液科住院的經(jīng)病理確診的ALL患兒，低危組1例，中高危組3例，均處于維持治療期，年齡4～13歲，平均年齡9歲。

1.2 診療方法 診斷及治療參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組2006年兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議(第三次修訂草案)。MTX低危組3.0 g·m-2，中、高危組5.0 g·m-2。HDMTX治療的前后3 d口服碳酸氫鈉片，當(dāng)天靜脈予質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%碳酸氫鈉5 mL·kg-1的堿化處理，使尿液的pH值≥7.0，應(yīng)用當(dāng)天及后3 d給予3000 mL·m-2·d-1的水化治療?？偭康?/6劑量作為突擊量，在0.5 h內(nèi)快速滴入，余量于23.5 h用輸液泵維持均勻滴入。突擊量MTX滴入后0.5～2 h內(nèi)進(jìn)行三聯(lián)鞘內(nèi)注射1次，MTX給藥36 h開始給予甲酰四氫葉酸鈣(CF)解救滴注，總劑量為MTX總量的3%。每6 h靜脈注射1次，共8次，所有患者均測定72 h MTX血藥濃度，當(dāng)≤0.1 μmol·L-1時停止解救。治療過程中預(yù)防性保護(hù)肝臟、心臟功能。若患者72 h MTX血藥濃度>0.1 μmol·L-1，則被診斷為MTX延遲排泄，需進(jìn)一步充分解救。在MTX治療前1天、MTX治療開始的第4天，分別檢測患者的血常規(guī)和肝、腎功能。

2 結(jié)果

病例1：患兒，男，4歲，因“B-ALL規(guī)范治療18個月，高熱2 d”于2011年3月入院。患兒屬低危組，持續(xù)完全緩解中。于3月10日予MTX 1.8 g行庇護(hù)所預(yù)防，化療前后實驗室檢查基本正常，化療順利，出院休養(yǎng)。3月17日，患兒咽痛伴低熱，當(dāng)?shù)伢w檢提示扁桃體Ⅱ度腫大，無化膿，給予頭孢克洛抗感染治療，口服抗生素后第2天患兒出現(xiàn)顏面部及四肢紅色斑丘疹，伴瘙癢，考慮頭孢過敏，給予停藥，并口服氯雷他定及維生素C抗過敏治療，同時換用口服青霉素抗感染，3月20日后過敏好轉(zhuǎn)，但患兒出現(xiàn)高熱，合并口腔大面積潰爛，遂入我院。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞1.2×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.5×109·L-1，血紅蛋白92 g·L-1，血小板91×109·L-1，MTX血藥濃度0.15 μmol·L-1。入院后給予CF解救、抗感染、升白細(xì)胞、抗過敏等營養(yǎng)支持治療。3月22日復(fù)查MTX血藥濃度無減低，白細(xì)胞0.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.10×109·L-1，血紅蛋白84 g·L-1，血小板11×109·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均為150 u·L-1左右，患兒出現(xiàn)體溫增高伴寒戰(zhàn)，合并惡心、嘔吐、暗褐色稀水樣便，血培養(yǎng)結(jié)果回示為產(chǎn)ESBL大腸埃希氏，給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素、氟康唑聯(lián)合抗感染治療，同時予丙種球蛋白提高抵抗力，繼續(xù)保肝、升白細(xì)胞、成分輸血等對癥支持治療，患兒發(fā)熱控制，但仍間斷黑便，多次復(fù)查MTX血藥濃度均>0.1 μmol·L-1，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)21 d，MTX血藥濃度在化療后第23天<0.1 μmol·L-1，繼續(xù)營養(yǎng)支持等對癥治療，患者骨髓抑制持續(xù)到MTX后第28天，好轉(zhuǎn)出院。

病例2：患兒，男，9歲，因“B-ALL規(guī)范治療9個月，全身瘙癢伴瘀斑1 d” 于2012年11月入院?；純褐形＝M，疾病持續(xù)完全緩解中。11月8日予5.5 g MTX治療，化療前后實驗室檢查正常，化療順利，出院休養(yǎng)。11月16日食用大蝦后出現(xiàn)四肢及軀干大面積紅色斑丘疹，伴瘙癢，抓撓部位出現(xiàn)大片瘀斑，急入我院，查MTX血藥濃度0.12 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶156 u·L-1，腎功能正常，白細(xì)胞 0.92×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.45×109·L-1，血紅蛋白 89 g·L-1，血小板16×109·L-1。入院后抗過敏治療，同時CF解救、升白細(xì)胞、輸血小板等營養(yǎng)支持治療，11月19日過敏現(xiàn)象好轉(zhuǎn)，但患兒出現(xiàn)口腔及肛周潰爛，發(fā)熱、咳嗽、咳白色黏液痰，伴腹瀉、黑便。復(fù)查MTX血藥濃度為0.13 μmol·L-1，白細(xì)胞 0.67×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.23×109·L-1，血紅蛋白89 g·L-1，血小板30×109·L-1，胸部CT提示多發(fā)斑片影，邊界模糊不清，痰培養(yǎng)示白色念珠菌感染。給予大扶康抗真菌治療，繼續(xù)升白細(xì)胞等對癥治療，1周后患者發(fā)熱、咳嗽、黑便等癥狀消失，但口腔潰瘍持續(xù)10 d余，持續(xù)粒細(xì)胞缺乏16 d。12月2日復(fù)查MTX血藥濃度<0.1 μmol·L-1，白細(xì)胞 2.8×109·L-1，中性粒細(xì)胞1.6×109·L-1，血紅蛋白95 g·L-1，血小板78×109·L-1，出院休養(yǎng)。

病例3:患兒，男，13歲，因“T-ALL規(guī)范治療5個月，行HDMTX序慣治療” 于2013年9月入院，屬高危組，疾病為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。于9月8日予MTX 6.5 g 化療。9月12日復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶418 u·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶397 u·L-1。遂加用復(fù)方甘草單銨保肝治療，13日患兒出現(xiàn)雙下肢大片紅色皮疹伴瘙癢，考慮藥物過敏，停用復(fù)方甘草單銨，抗過敏治療，換用還原性谷胱甘肽繼續(xù)保肝。9月16日過敏好轉(zhuǎn)，但患兒出現(xiàn)口腔潰瘍、胃部燒灼感，隨后出現(xiàn)腹痛、腹瀉、黑便等消化道癥狀，合并高熱。復(fù)查MTX血藥濃度0.11 μmol·L-1，白細(xì)胞為0.8×109·L-1,血紅蛋白82 g·L-1，血小板23×109·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶522 u·L-1。加用CF解救、口腔局部護(hù)理、抗感染、止血、成分輸血，并繼續(xù)保肝、抗過敏、升白細(xì)胞等對癥支持治療，5 d后消化道癥狀消失，口腔潰瘍好轉(zhuǎn)。但粒細(xì)胞缺乏持續(xù)13 d。9月28日復(fù)查MTX血藥濃度<0.1 μmol·L-1，白細(xì)胞1.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞1.1×109·L-1，血紅蛋白 83 g·L-1，血小板54×109·L-1，出院休養(yǎng)。

病例4：患兒，女，11歲，因“B-ALL規(guī)范治療2 a，腹瀉伴軀干部瘙癢1 d”于2014年6月入院。屬高危組，疾病持續(xù)完全緩解中。于6月12日予MTX 6.0 g，化療前血常規(guī)及肝、腎功能均正常，化療順利，出院休養(yǎng)。6月17日患兒因腹瀉口服“磺胺”類藥物，次日出現(xiàn)軀干部皮疹伴瘙癢，在家治療2 d效差遂入我院。入院復(fù)查MTX血藥濃度0.16 μmol·L-1，白細(xì)胞 1.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.49×109·L-1，血紅蛋白 91 g·L-1，血小板56×109·L-1。谷丙轉(zhuǎn)氨酶98 IU·L-1，腎功能正常。給予抗過敏治療，同時CF解救、升白細(xì)胞、補(bǔ)充水分及電解質(zhì)等營養(yǎng)支持治療，過敏好轉(zhuǎn)，6月22日患兒出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血、嘔血、黑便等多發(fā)出血傾向及高熱，復(fù)查白細(xì)胞0.23×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.01×109·L-1，血紅蛋白78 g·L-1，血小板13×109·L-1，給予抗感染、止血、輸注血漿、冷沉淀、輸血小板等對癥支持治療，出血傾向好轉(zhuǎn)，但仍有間斷發(fā)熱、黑便。入院后多次復(fù)查MTX血藥濃度均>0.1 μmol·L-1，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)15 d。6月30日白細(xì)胞升至1.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.45×109·L-1，血小板36×109·L-1，患兒發(fā)熱、黑便及嘔血停止。7月3日復(fù)查MTX血藥濃度<0.1 μmol·L-1，血常規(guī)回升，患兒出院休養(yǎng)。

3 討論

隨著化療方案的不斷完善，ALL患兒的生存率得到了明顯的提高，近年來兒童ALL的研究重點轉(zhuǎn)向減少化療藥物的不良反應(yīng)進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。MTX作為一種抗代謝藥，通過抑制細(xì)胞內(nèi)的葉酸還原酶活性，使四氫葉酸產(chǎn)生受阻，抑制DNA合成及細(xì)胞增殖，并在一定程度上影響蛋白質(zhì)及RNA的合成，從而達(dá)到殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的作用。MTX的療效與其血藥濃度水平和有效濃度持續(xù)時間正相關(guān)[10]，有效的血藥濃度才能對庇護(hù)所中的白血病細(xì)胞起到強(qiáng)大的殺傷作用，可有效預(yù)防髓外白血病的發(fā)生，提高長期無病生存率。但MTX的選擇性差，過高的給藥劑量并不能提高療效，反而因為血液毒性及肝、腎毒性的增加對預(yù)后產(chǎn)生不利的影響，嚴(yán)重者可致死[11]。

CF作為MTX的解救藥物，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的能力低于正常細(xì)胞，HDMTX有效殺傷腫瘤細(xì)胞后，適時應(yīng)用CF(我院從MTX應(yīng)用36 h開始)使正常細(xì)胞得到解救，而白血病細(xì)胞得不到充分解救，以減輕MTX的不良反應(yīng)。另外，CF在降低MTX不良反應(yīng)的同時，亦可增加機(jī)體對HDMTX的耐受性，從而增加了復(fù)發(fā)率[12]。因此，CF解救原則應(yīng)遵循最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞而解救正常細(xì)胞，即不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也不會影響療效，從而降低長期生存率。有腫瘤協(xié)作組傾向于將CF的解救劑量減少，總解救劑量應(yīng)少于MTX用量的10%，最理想為MTX的2%～3%，并測定72 h MTX濃度，≤0.1 μmol·L-1的停止解救。若患者72 h的MTX血藥濃度>0.1 μmol·L-1，則被診斷為MTX延遲排泄，需進(jìn)一步充分解救[13]。我院CF解救用量為MTX用量的3%左右，并根據(jù)MTX的濃度調(diào)整解救劑量。

本組4例患者的共同特點是：1)患者均處于疾病的緩解期，既往均多次應(yīng)用過HDMTX，無MTX過敏史，應(yīng)用過程中合并的輕微肝損傷及輕度骨髓抑制，但無明顯并發(fā)癥，均能順利完成該藥物化療；2)此次MTX應(yīng)用后72 h MTX血藥濃度<0.1 μmol·L-1，在解救結(jié)束后均因合并其他原因(抗生素、食物等)所致過敏再次返院，返院后多次復(fù)查患者血清MTX濃度>0.1 μmol·L-1，但均<0.2 μmol·L-1，持續(xù)時間長，過敏控制后出現(xiàn)明顯延長的骨髓抑制期、嚴(yán)重的口腔黏膜炎、黑便等MTX不良反應(yīng)及繼發(fā)的感染、出血等臨床表現(xiàn)。MTX后合并骨髓抑制較常見，但本文4例患者出現(xiàn)重度骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏時間明顯延長至半月余，其中病例1粒細(xì)胞缺乏期延長至21 d，并繼發(fā)了消化道出血及菌血癥；病例2粒細(xì)胞缺乏長達(dá)16 d，合并重癥肺部感染及消化道出血；病例3粒細(xì)胞缺乏持續(xù)13 d，出現(xiàn)消化道出血及重癥感染；病例4粒細(xì)胞缺乏持續(xù)15 d，出現(xiàn)多發(fā)出血傾向及重癥消化道感染，在MTX應(yīng)用中少見報道；3)4例患者M(jìn)TX雖持續(xù)濃度偏高，但血藥濃度均<0.2 μmol·L-1，CF解救后均能恢復(fù)至正常水平，經(jīng)升白細(xì)胞、根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)及感染部位合理選擇抗生素抗感染、成分輸血、營養(yǎng)支持等對癥支持治療后，并發(fā)癥得到有效控制，臨床效果較好，無一例死亡。本組4例患者因過敏因素為非MTX性，其臨床特點、治療方法及轉(zhuǎn)歸均不同于既往報道的MTX過敏所致血藥濃度明顯高于中毒劑量的患者[8,14]，在國內(nèi)外尚未見報道。分析出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)的可能原因如下：1)過敏因素誘發(fā)MTX代謝延遲。研究發(fā)現(xiàn)多種因素如年齡、腎功能、抗生素、過敏、質(zhì)子泵抑制劑等生理及病理原因均可誘發(fā)MTX代謝延遲，本組病例均為過敏所致代謝延遲[15-17]；2)消化道黏膜受損。4例患兒均發(fā)生黏膜炎，黏膜炎進(jìn)一步導(dǎo)致患兒進(jìn)食進(jìn)水減少合并輕度脫水，血液濃縮導(dǎo)致MTX血藥濃度輕度增高；3)MTX濃度增高加重骨髓抑制，患兒抵抗力降低，易合并腹瀉、發(fā)熱等感染，從而進(jìn)一步影響患兒的水電解質(zhì)平衡代謝導(dǎo)致機(jī)體調(diào)控負(fù)平衡狀態(tài)。上述因素聯(lián)合作用導(dǎo)致MTX濃度長時間輕度增高。因為MTX濃度增加不明顯，雖持續(xù)時間延長，但經(jīng)過積極合理治療后患兒均能脫離危險進(jìn)行后續(xù)治療。葉輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，不但MTX血藥濃度和細(xì)胞毒性相關(guān)，藥物暴露的持續(xù)時間與藥物的濃度同樣重要，一旦藥物濃度超出細(xì)胞毒作用的閾值則藥物暴露的持續(xù)時間是主要因素。這與本文報道的病例相吻合。有研究顯示，HD-MTX排泄延遲在3.0～5.0 g·m-2的劑量范圍內(nèi)，與用藥劑量無關(guān)，而與患兒的個體差異及基因變異相關(guān)[19-20]。

總之，由于MTX體內(nèi)的代謝受到多種因素影響，因此，HDMTX應(yīng)用存在較大的潛在風(fēng)險，兒童ALL應(yīng)用HDMTX應(yīng)根據(jù)疾病危險度、細(xì)胞免疫表型以及MTX血藥濃度來采用個體化治療，一旦出現(xiàn)過敏等原因?qū)е麓x延遲，出現(xiàn)骨髓抑制、發(fā)熱、黏膜炎等并發(fā)癥時，應(yīng)及時復(fù)查并密切監(jiān)測MTX濃度、血常規(guī)、肝功能、腎功能的變化，并停用硫鳥嘌呤等聯(lián)合化療藥物以防止進(jìn)一步加重骨髓抑制，并增強(qiáng)升白細(xì)胞、成分輸血等對癥支持治療，根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)及感染部位合理選擇抗生素爭取度過臨床危險期，提高長期生存率。

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A Clinical Analysis and Literature Reviewed About Non-methotrexate Related Allergies Aggravate Serious Bone Marrow Suppression After High Dose Methotrexate in 4 Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia

ZUO Wenli,YANG Jingke,YIN Qingsong,MEI Zhenyang,DENG Mei,WEI Xudong,ZHU Xinghu

(DepartmentofHematology,ZhengzhouUniversityAffiliatedCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the clinical features,pathological mechanisms and treatment of high dose methotrexate (HDMTX) related serious complications in 4 patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL),which happened after allergies induced by other factors.Methods Four patients with ALL treated with MTX in our hospital were summarized who occurred serious complications after allergies induced by other factors,and the related literatures were reviewed.Results All of 4 patients experienced HDMTX treatment smoothly many times before,this time they showed a normal MTX concentration at 72 hours,and all of them occurred allergy induced by other factor,and happened serious complications such as bone marrow suppression,peptic ulcer and mucositis,but the efficacy was good at the end.Conclusion Many factors are involved in the metabolism of MTX,allergies induced by other factors can extend the metabolism time of MTX,which results serious bone marrow suppression and mucositis,but had a good therapy efficacy.So we should closely observe the change of disease,monitoring the levels of serum MTX,and strengthen symptomatic and supportive treatment in the MTX treatment.

acute lymphoblastic leukemia; methotrexate; non-methotrexate related allergies; bone marrow suppression; mucositis

國家自然基金資助項目 (編號: 81000921)

左文麗 (1973-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性疾病的治療工作。E-mail:15838113551@163.com

朱興虎(1965-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性疾病基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail: zhuxinghu0077@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.01.008

R733.71；R730.53

A

1673-5412(2017)01-0029-05

2016-11-22)